1、.,1,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用,.,2,糖皮質(zhì)激素的來源、構(gòu)效及藥代動力學(xué) 糖皮質(zhì)激素的生理及藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素常見的副作用 糖皮質(zhì)激素減藥中的問題,.,3,內(nèi)源性皮質(zhì)醇的來源,4,.,雄激素,皮質(zhì)醇,腎上腺皮質(zhì)分泌的激素,醛固酮,.,5,類固醇激素的合成,.,6,內(nèi)源性 可的松 Cortisone 氫化可的松Hydrocortisone,外源性 潑尼松 Prednisone 潑尼松龍 Prednisolone 甲潑尼龍 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,常用的糖皮質(zhì)激素類藥物,.,7,內(nèi)源性

2、糖皮質(zhì)激素：A環(huán)C4-5有雙鍵，C3上有酮基，C環(huán)C11有羥基或酮基,可的松C11位羥化,糖皮質(zhì)激素活性,8,.,藥代動力學(xué) 吸收差異 生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效用量小于可的松， 代謝差異：肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松，氫化可的松適用于肝功能障礙患者 急性或嚴重應(yīng)激狀態(tài)下： 使用無需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用 藥效學(xué) 與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性適用于生理性替代治療。 用于藥理作用抗炎治療時，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用,氫化可的松 vs 可的松,.,9,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異,C6

3、甲基化（甲強龍）： 親脂性,快速到達作用靶位 組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、抗炎活性增加5倍,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)： 糖皮質(zhì)激素作用*4 鹽皮質(zhì)激素作用*0.8 作用時間延長,C11位羥基化： 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化 羥化后可直接起效,C9位氟化： 抗炎活性*10 同時水鈉潴留作用顯著增強,16a或B位甲基化： 抗炎活性*20-30 水鈉潴留作用幾無影響 作用時間明顯延長,.,10,常用糖皮質(zhì)激素類藥物比較,11,.,中效激素 用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱 甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜

4、脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，肝功能不全患者適用于潑尼松龍，不宜使用潑尼松 長效激素 生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合,中長效皮質(zhì)激素作用特點,.,12,糖皮質(zhì)激素的來源、構(gòu)效及藥代動力學(xué) 糖皮質(zhì)激素的生理及藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素常見的副作用 糖皮質(zhì)激素減藥中的問題,13,.,糖皮質(zhì)激素的生理及藥理作用,糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量 不同而異 生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影 響物質(zhì)代謝過程 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素則還有抗炎、 抗免疫

5、等藥理作用,14,.,糖皮質(zhì)激素的生理作用,（1）糖代謝： 糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一 刺激肝臟葡萄糖異生 抑制多種外周組織的葡萄糖利用 刺激肝糖原合成 增加肝糖原、肌糖原含量 減慢葡萄糖分解氧化過程 減少機體組織對葡萄糖的利用 糖皮質(zhì)激素過多時，使血糖升高，出現(xiàn)類固醇性糖尿病 糖皮質(zhì)激素缺乏時則發(fā)生低血糖,15,.,糖皮質(zhì)激素的生理作用,（2）蛋白質(zhì)代謝 糖皮質(zhì)激素促進外周組織蛋白分解， 抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負氮平衡 長期過量的糖皮質(zhì)激素可引起嚴重 的肌肉萎縮、傷口不愈合、骨質(zhì)疏松、影響兒童生長發(fā)育,16,.,糖皮質(zhì)激素的生理作用,（3）脂肪代謝 糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和

6、生長激素 等的脂肪分解作用來促進脂肪分解、增加游離脂 肪酸并進入血中產(chǎn)生作用； 因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進脂 肪合成，使身體內(nèi)總的脂肪量增多。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布， 形成滿月臉和向心性肥胖。,17,.,糖皮質(zhì)激素的生理作用,（4）水和電解質(zhì)代謝 皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用 增加腎小球率過濾和腎血流、抑制ADH的釋放并拮抗ADH的作用，促進“自由水”排出 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致低血鉀堿中毒及浮腫,18,.,糖皮質(zhì)激素的生理作用,（5）對鈣平衡的作用 通過抑制維

7、生素D3的轉(zhuǎn)化，減少小腸對鈣的吸收 抑制腎小管對鈣的重吸收，尿鈣排泄增加 大劑量的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、尿路結(jié)石 對血液系統(tǒng)惡性腫瘤、維生素D中毒、結(jié)節(jié)病所致高鈣血癥有效 甲旁亢所致高鈣血癥效果不佳，因PTH拮抗糖皮質(zhì)激素作用,19,.,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,（1）抗炎作用： 糖皮質(zhì)激素在藥理劑量時能抑制感染性和非感染性炎癥，能對抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等所引起的炎癥。 但糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合。,20,.,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,（2）免疫抑制作用 藥理劑量的糖皮質(zhì)激素對免疫過程的 許多環(huán)節(jié)均有抑制作用，如抑制巨噬細

8、 胞對抗原的吞噬和處理；破壞淋巴細胞 使血中淋巴細胞迅速減少； 小劑量主要抑制細胞免疫；大劑量則能抑制由B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞的過程，使自身免疫性抗體生成減少，干擾體液免疫。,21,.,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,（3）抗休克： 超大劑量的糖皮質(zhì)激素類可擴張痙攣的周圍血管和加強心臟收縮力； 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)； 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力等作用而廣泛應(yīng)用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。,22,.,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,（4）對其他系統(tǒng)的作用 骨骼系統(tǒng) 促蛋白分解、影響骨基質(zhì)形成，促進鈣、磷排泄，影響骨礦化，促進骨溶解，阻礙骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 心血管系統(tǒng) 引起高血

9、壓、血管脆性增加，皮膚瘀斑 血液與造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加； 大劑量使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間 促使中性白細胞數(shù)增多，減少淋巴細胞及嗜酸細胞,23,.,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠 偶可誘發(fā)精神失常，還可導(dǎo)致良性顱內(nèi)壓升高 大劑量可使兒童產(chǎn)生驚厥 消化系統(tǒng) 增加食欲，促進消化 促進胃酸和胃蛋白酶分泌 減弱胃粘膜保護能力，延緩小糜爛的愈合 大劑量可誘發(fā)或加重消化系統(tǒng)潰瘍的發(fā)生,.,24,糖皮質(zhì)激素的來源、構(gòu)效及藥代動力學(xué) 糖皮質(zhì)激素的生理及藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素常見的副作用

10、 糖皮質(zhì)激素減藥中的問題,25,.,慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退（原發(fā)、繼發(fā)） CAH 腎上腺危象 垂體性昏迷 甲狀腺危象 浸潤性突眼 亞甲炎 痛風(fēng) 高鈣血癥 水中毒（SIADH）,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用：內(nèi)分泌系統(tǒng),26,.,注意禁忌癥 適當(dāng)?shù)慕o藥方法 合適的種類 恰當(dāng)?shù)膭┝?適時逐漸減量,糖皮質(zhì)激素的用藥原則,27,.,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法（一）：生理替代,長期替代：氫化可的松12.5-37.5mg/d或潑尼松5mg/d 應(yīng)激時替代：腎上腺危象時氫可100-200mgQ8h靜點，危象控制后d2減量為2/3，d3減量為1/2，1周左右減為維持量 抑制替代： 兒童及青春期首選氫可10-20mg/（m2

11、.d），白天用總量的2/3，睡前1/3 成年患者可選用中效或長效：潑尼松5-7.5mg/d，地塞米松0.25-0.5mg/1-2d,28,.,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法（二）：藥理應(yīng)用,1、大劑量沖擊療法 用于搶救重危病人，如嚴重中毒性感染及各種休克。氫可300-500mg或甲強龍20mg/kg.d，沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥。療程多小于5天。 2、短程療法 用于結(jié)核性胸膜炎、剝脫性皮炎等中毒癥狀或過敏嚴重者，潑尼松40-60mg/d口服或氫可200-300mg/d靜點，1周左右減量，療程1月左右,29,.,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法（三）：藥理應(yīng)用,3、長程療法 用于結(jié)締組織病、腎病綜合

12、征、頑固性支氣管哮喘等，治療量：潑尼松30-40mg/d，病情控制后每2周減量5mg，治療期1-1.5月，維持期半年或以上 4、隔日療法 根據(jù)皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律，在長期療法中將兩日的總量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對皮質(zhì)功能的抑制較小。以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好,.,30,8,12,16,20,24,4,8,血漿氫可濃度,睡眠,血中氫化可的松分泌晝夜節(jié)律,時間,正常人平靜時腎上腺一晝夜分泌氫可20-30mg，應(yīng)激時可達300mg,.,31,用藥原則及注意事項 1、嚴格掌握適應(yīng)征 2、盡量避免長期大量應(yīng)用 長期用藥者，應(yīng)給予補鉀、鈣、維生素D、抗酸藥及停藥前1周應(yīng)用

13、ACTH 3、用于嚴重感染時，必須合用足量而有效的抗菌藥物,.,32,4、注意給藥方法 應(yīng)根據(jù)病情、藥物的作用和不良反應(yīng)的特點確定制劑、劑量、用法及療程。注意按時辰規(guī)律用藥。停藥時要逐漸減量停藥，不可驟停 5、注意特殊人群用藥：妊娠期、哺乳期、兒童、老人 6、禁忌證 嚴重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍，新近胃腸手術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、高血壓、藥物不能控制的感染禁用,.,33,糖皮質(zhì)激素的來源、構(gòu)效及藥代動力學(xué) 糖皮質(zhì)激素的生理及藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素常見的副作用 糖皮質(zhì)激素減藥中的問題,34,.,GCS是一把雙刃劍,A Balance Act between the Gai

14、n and the Loss,.,35,糖皮質(zhì)激素 副作用,青光眼,骨質(zhì)疏松,誘發(fā)或加重潰瘍病,還有 ,36,.,糖皮質(zhì)激素的臨床用途很多，副作用也很多，其效益與危險性并存，治療前必須進行權(quán)衡，除非真有指征，否則不應(yīng)使用,37,.,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,1. 醫(yī)源性庫欣綜合征 長期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素引起：高血壓、低血鉀、肌無力、高血糖、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、瘀斑等 定期檢測血糖、血壓、電解質(zhì)，控制飲食，適當(dāng)運動 2.誘發(fā)、加重或掩蓋感染 不主張在應(yīng)用皮質(zhì)激素治療過程中，用抗生素來預(yù)防感染，而應(yīng)在使用過程中密切觀察并警惕感染的發(fā)生 一旦出現(xiàn)感染，需盡快明確感染的性質(zhì)，

15、選擇敏感的藥物進行治療，盡可能撤減皮質(zhì)激素的用量,38,.,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,3. 誘發(fā)或加重消化道潰瘍 如潑尼松20mg/d 并超過3 個月時，此并發(fā)癥明顯增多 及時給予相應(yīng)的處理，如口服胃粘膜保護劑、抗酸劑等 4. 心血管系統(tǒng)癥狀 主要由水鈉潴留、水腫、高血壓、低鉀引起 定期檢測血鈉、血鉀，限制鈉鹽攝入，并補充鉀鹽 還可引起高脂血癥，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并誘發(fā)冠狀動脈疾病，出現(xiàn)心絞痛等，故應(yīng)限制高脂飲食，警惕冠心病的發(fā)生，并及時給予相應(yīng)的處理,39,.,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治）,5. 骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥 骨質(zhì)疏松、病理性骨折或假性風(fēng)濕?。杭∪狻⒐趋?、關(guān)節(jié)疼痛 應(yīng)給

16、予高蛋白飲食，補充鈣磷，應(yīng)用同化激素如苯丙酸諾龍、康力龍或丙酸睪丸素等進行預(yù)防 因使脂質(zhì)易沉積于骨營養(yǎng)血管的管壁上，造成管腔狹窄、供血不足或發(fā)生血管內(nèi)脂肪栓塞，可導(dǎo)致股骨頭無菌性壞死，故應(yīng)警惕其初期癥狀的發(fā)生，核磁共振可早期作出診斷，并給予及時處理,40,.,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,6. 精神神經(jīng)癥狀 興奮、多語、激動、失眠、甚至精神失常等 亦可引起癲癇發(fā)作和良性顱內(nèi)壓增高 偶見硬膜外脂肪沉積引起脊柱壓迫病變 故除盡量減少激素用量外，可服鎮(zhèn)靜劑，癲痛發(fā)作時宜用抗癲癇藥物，如苯妥英鈉等予以治療 7. 延遲傷口愈合 8. 兒童生長發(fā)育受抑制 骨骺、軟骨的增殖受抑制 成骨細胞和新骨形成受抑制

17、,.,41,9. 對胎兒的影響 1%的胎兒發(fā)生腭裂畸形 是弱的致畸藥 10. 吸入療法的副作用 常見為誘發(fā)口咽和食道的霉菌感染 偶可發(fā)生聲嘶 使用儲霧器（spacer） 囑患者每次吸入治療后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,42,.,不良反應(yīng) HPA軸抑制： 長效藥物可短期使用，兒童慎用 中效藥物可長期服用，應(yīng)關(guān)注水鈉潴留及其他不良反應(yīng) 水鈉潴留 病情輕重緩急 病情危重以及因昏迷、嘔吐不能口服的重癥病人，可選作用迅速且排泄較快的短效氫化可的松靜脈滴注。,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素,43,.,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素,肝功能狀態(tài) 可的

18、松和潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍，嚴重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。 甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。 氫化可的松為脂溶性，溶于 50乙醇中(100毫克20毫升)靜脈滴注使用時用生理鹽水或5葡萄糖注射液500毫升稀釋，只能靜脈滴注，肝病時不宜選用氫化可的松注射液 氫化可的松琥珀酸鈉酯為氫化可的松水溶性溶液劑，吸收快，能迅速進入體內(nèi)發(fā)揮作用，并可去除氫化可的松注射液含有的乙醇對肝臟的影響，因此，在肝病者宜選用氫化可的松琥珀酸鈉注射液。,44,.,吸入型糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),全身不良反應(yīng) 吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，局部用藥的全身不良反應(yīng)與全身用藥相比少而輕 8

19、0-90沉積在口腔內(nèi) 其中40-50進入消化道吸收入血，通過肝臟首過效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低。 10-20 吸入呼吸道，其中4呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血。 所以，按正確的使用方法，吸過后及時漱口，真正被吸收入血的藥量很小。 咽喉部刺激 咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉菌感染,45,.,糖皮質(zhì)激素類藥物老年患者用藥,警惕高血壓 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨質(zhì)疏松加重,46,.,糖皮質(zhì)激素類藥物兒童用藥,全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育,長期服用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險性增加 采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松

20、) 口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。 須密切觀察不良反應(yīng)。 對于有腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒的治療,激素用量應(yīng)根據(jù)體表面積而定，如果按體重計算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒。 局部用藥 吸入型糖皮質(zhì)激素 布地奈德批準用于兒童 正確使用吸入裝置，保證劑量準確 吸入后漱口并吐出,.,47,糖皮質(zhì)激素的來源、構(gòu)效及藥代動力學(xué) 糖皮質(zhì)激素的生理及藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素常見的副作用 糖皮質(zhì)激素減藥中的問題,48,.,糖皮質(zhì)激素減量或停藥需注意,1.停藥反應(yīng)： 長期中或大劑量使用糖皮質(zhì)激素時，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退樣癥狀，輕者表現(xiàn)為精神萎靡、乏

21、力、食欲減退、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，需及時搶救。,49,.,2.反跳現(xiàn)象： 在長期使用糖皮質(zhì)激素時，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，應(yīng)恢復(fù)糖皮質(zhì)激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。 3、腎上腺軸的抑制致腎上腺危象： 如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。,.,50,腎上腺軸被抑制與否的判斷,視為未被抑制的情況： 1、任何劑量的糖皮質(zhì)激素使用少于 3 周； 2、任意長的時間內(nèi)，每天接受小于10mg 的強的松或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素 治療，非睡前單一劑量用藥。 （注：睡前用藥會抑制次晨皮質(zhì)醇分泌高峰） 3、慢性隔日交替糖皮質(zhì)激素療法很少抑制下 丘腦-垂體-腎上腺軸的功能。,.,51,腎上腺軸被抑制與否的判斷,視為被抑制的情況： 1、任何人接受每日20mg以上的強 的