1、第 8 章,生命物質(zhì)與人體健康,（1）了解氨基酸、蛋白質(zhì)、酶的結(jié)構(gòu)和特性。,本章學(xué)習(xí)要求,（2）了解核糖核酸、脫氧核糖核酸的組成與結(jié)構(gòu)，DNA復(fù)制機(jī)制與基因表達(dá)；了解生命科學(xué)中的基因突變、DNA重組技術(shù)、基因工程、中心法則等近代新概念。,（3）了解一些對(duì)人類危害較大的疾病的防治方法及人們?cè)谥委煱┌Y、心血管病、愛滋病等中的一些新方法、新技術(shù)。,（4）了解生命元素的主要生理功能及其與人體健康的關(guān)系，平衡膳食的組成及毒品種類。,8.1 氨基酸、蛋白質(zhì)和酶,8.2 核酸和基因工程,8.3 疾病與治療,8.4 生命元素與人體健康,目 錄,8.1 氨基酸、蛋白質(zhì)和酶,氨基酸是蛋白質(zhì)水解的最終產(chǎn)物。,由蛋白

2、質(zhì)水解得到的氨基酸有20種。,蛋白質(zhì)水解得到的氨基酸都是屬于-氨基酸，可用 如下通式表示：,不同的氨基酸僅僅是R基團(tuán)部分有所不同。,8.1.1 氨基酸,序號(hào) 中文名稱 英文縮寫 結(jié)構(gòu)式,1 甘氨酸 Gly(G) 2 丙氨酸 Ala(A) 3 亮氨酸* Leu(L)4 異亮氨酸* Ile(I) 5 纈氨酸* Val(V)6 絲氨酸 Ser(S) 7 蘇氨酸* Ihr(T) 8 甲硫氨酸 (蛋氨酸)* Met(M) 9 半胱氨酸 Cys(C) 10 苯丙氨酸* Phe(F),20種天然氨基酸,序號(hào) 中文名稱 英文縮寫 結(jié)構(gòu)式,11 谷氨酰胺 Gln(Q ) 12 天冬酰胺 Asn(N) 13 酪氨

3、酸 Tyr(Y) 14 色氨酸* Trp(W) 15 天冬氨酸 Asp(D) 16 谷氨酸 Glu(E) 17 賴氨酸* Lys(K) 18 精氨酸* Arg(R) 19 組氨酸* His(H)20 脯氨酸 PrO(P),20種天然氨基酸（續(xù)）,表中帶*者為人體必需氨基酸，兒童有10種，成人則為前8種。,氨基酸特性： 無色晶體，熔點(diǎn)較高（一般200） 不溶于有機(jī)溶劑，易溶于水 具有兩性,思考：什么是必需氨基酸？,必需氨基酸人體所必需但自身不能制造的氨基酸，它們必須從食物中攝取。,思考：20種氨基酸都是人體必需氨基酸嗎？,必需氨基酸,除甘氨酸外，其余19種氨基酸的-碳原子都與4個(gè)不相同的基團(tuán)相連

4、。這種結(jié)構(gòu)的的化合物在空間有兩種不同的排布：,這兩種不同排布的化合物不能重疊，它們之間的關(guān)系就象實(shí)物和鏡像、左手和右手的關(guān)系：,構(gòu)型異構(gòu)與手性分子,這種由于基團(tuán)在空間的排列方式不同引起的異構(gòu)稱為構(gòu)型異構(gòu)。,這種實(shí)物和鏡像不能重疊的分子稱為手性分子或不對(duì)稱分子，兩者稱為一對(duì)對(duì)映體，其中一個(gè)為D-型，另一個(gè)為L(zhǎng)-型。,蛋白質(zhì)水解得到的氨基酸都是L-型氨基酸。,肽是氨基酸分子間通過肽鍵相連的一類化合物。,由二個(gè)氨基酸縮合而成的叫二肽，由三個(gè)氨基酸縮合而成的叫三肽，由較多的氨基酸縮合而成的叫多肽。,二肽,8.1.2 多肽,肽鍵,多肽鏈可簡(jiǎn)單表示如下：,氨基酸殘基,N端,C端,一種廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞中

5、的重要三肽，是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成。它的結(jié)構(gòu)式為：,命名 -谷氨酰半胱氨酰甘氨酸,簡(jiǎn)稱 谷胱甘肽,肽鍵的結(jié)構(gòu),蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)一類極為重要的功能大分子化合物。,從最簡(jiǎn)單的病毒、細(xì)菌等微生物到高等動(dòng)物，一切生命過程和繁衍活動(dòng)都與蛋白質(zhì)密切相關(guān)，可以說沒有蛋白質(zhì)就沒有生命。,蛋白質(zhì)種類繁多，結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，估計(jì)在人體內(nèi)有幾十萬種以上的蛋白質(zhì)。,8.1.3 蛋白質(zhì),為了表示其不同層次的結(jié)構(gòu)，常將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分為一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)和四級(jí)結(jié)構(gòu)。,但小分子蛋白質(zhì)與大分子多肽之間不存在絕對(duì)嚴(yán)格的分界線。現(xiàn)在還認(rèn)為多肽一般沒有嚴(yán)密并相對(duì)穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)，即其空間結(jié)構(gòu)比較易變，具有可塑性；而蛋白質(zhì)

6、分子具有相對(duì)嚴(yán)密，比較穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)，這也是蛋白質(zhì)發(fā)揮生物功能的基礎(chǔ)，因此一般將胰島素（牛胰島素相對(duì)分子質(zhì)量為5733）劃歸為蛋白質(zhì)。,蛋白質(zhì)與多肽均是氨基酸的多聚物，通常將相對(duì)分子質(zhì)量在10 000以上的稱為蛋白質(zhì)，10 000以下的稱為多肽。,蛋白質(zhì)分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)是指多肽鏈中氨基酸殘基的連接方式和排列順序。,不同的蛋白質(zhì)，一級(jí)結(jié)構(gòu)不同。,蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)是由基因上的遺傳密碼的排列順序決定的。一級(jí)結(jié)構(gòu)最為重要，它包含著決定蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的基本因素，也是蛋白質(zhì)生物功能的多樣性和種屬特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。,1. 蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu),A鏈含有11種共21個(gè)氨基酸殘基，N-端為甘氨酸，C-端為天冬酰胺，A

7、鏈本身的6位和11位上的二個(gè)半胱氨酸通過二硫鍵相連成環(huán)；,B鏈含16種共30個(gè)氨基酸殘基，其N-端為苯丙氨酸，C-端為丙氨酸。,牛胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖牛胰島素由二條肽鏈共51個(gè)氨基酸殘基組成,1965年我國(guó)科學(xué)工作者在世界上首次用人工方法合成具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素。,蛋白質(zhì)的人工合成不僅在哲學(xué)上、理論上有重大意義，而且為 合成比天然產(chǎn)物更有效的多肽抗生素、激素等藥物開辟了廣闊前景。,蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)又叫蛋白質(zhì)的構(gòu)象、高級(jí)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、三維結(jié)構(gòu)等，指的是蛋白質(zhì)分子中所有原子在三維空間中的排布。,維持蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的作用力有：氫鍵、鹽鍵、疏水鍵、范德華力和二硫鍵等。,蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)主

8、要包括蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)和四級(jí)結(jié)構(gòu)。,最早研究蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的上世紀(jì)最偉大的化學(xué)家L.Pauling，在20世紀(jì)30年代就開始應(yīng)用X-衍射方法來研究蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)。1951年首先提出了蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)模型：-螺旋和-折疊。,2.蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu),維持蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的各種作用力 a氫鍵； b鹽鍵； c疏水鍵；d二硫健,蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)是指多肽鏈的主鏈骨架中若干肽段在空間的伸展方式。,維系主鏈構(gòu)象穩(wěn)定的最主要因素是主鏈的羰基和亞氨基之間所形成的氫鍵：,蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)最重要的是-螺旋和-折疊，還有-轉(zhuǎn)角和無規(guī)卷曲等。,（1）蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu),在-螺旋結(jié)構(gòu)中，多肽鏈中各肽鍵平面通過-碳原子的

9、旋轉(zhuǎn)，圍繞中心軸形成一種緊密螺旋盤曲構(gòu)象。絕大多數(shù)蛋白質(zhì)分子中所存在的-螺旋幾乎都是右手螺旋。,-螺旋結(jié)構(gòu),-螺旋其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下：,肽鏈呈螺旋上升，每相隔3.6個(gè)氨基酸殘基上升1圈，每個(gè)氨基酸殘基沿軸旋轉(zhuǎn)100，沿軸向升高0.15nm，故螺距約為0.54nm；,螺旋間靠氫鍵維系，氫鍵是由同一條主鏈上一個(gè)氨基酸殘基中的C=O氧與后面第四個(gè)氨基酸殘基中的N-H氫形成，方向與螺旋軸大致平行，由于每個(gè)肽鍵中的C=O和N-H都參與形成鏈內(nèi)氫鍵、故保持了-螺旋的最大穩(wěn)定性。,-螺旋的四種表示方法,-折疊一般有兩條以上的肽鏈或一條肽鏈內(nèi)的若干肽段共同參與形成，它們平行排列，并在兩條肽鏈或一條肽鏈內(nèi)的兩個(gè)肽段

10、之間以氫鍵維系而成。,-折疊結(jié)構(gòu),纖維狀蛋白質(zhì)一般只有一類二級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)象單元，而球狀蛋白質(zhì)可能在同一分子內(nèi)有幾類二級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)象單元。,蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)（主要指球狀蛋白）分子在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上依靠非共價(jià)鍵力進(jìn)一步卷曲、折疊而構(gòu)成的一種不規(guī)則的、特定的、更復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。,-轉(zhuǎn)角,-折迭,-螺旋,無規(guī)卷曲,(2) 蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu),抹香鯨肌紅蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu),存在于哺乳動(dòng)物（鯨、海狗和海豚）肌肉中的肌紅蛋白是一種較小的球狀蛋白，它是由一條含153個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈。主鏈中75繞曲成8段比較直的-螺旋。,1971年我國(guó)科學(xué)工作者全部完成了0.25nm分辨率的豬胰島素晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定工作。19

11、74年又完成了分辨率為0.18nm的胰島素晶體結(jié)構(gòu)的分析工作。,我國(guó)測(cè)定繪制的豬胰島素空間結(jié)構(gòu)示意圖,豬胰島素結(jié)構(gòu),蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)中的每一個(gè)具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈稱為亞基（或亞單位）。一般亞基多為偶數(shù)，較小的蛋白質(zhì)亞基數(shù)一般為210個(gè)，多的可達(dá)上千個(gè)。,血紅蛋白有兩條-鏈、兩條-鏈，-鏈含141個(gè)氨基酸殘基，-鏈含146個(gè)氨基酸殘基（共4個(gè)亞基、近于一個(gè)直徑為5.5nm的球體）。,很多蛋白質(zhì)是以三級(jí)結(jié)構(gòu)的球狀蛋白質(zhì)的聚集體形式存在的。這種由球狀蛋白質(zhì)通過非共價(jià)鍵彼此結(jié)合在一起的聚集體稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。,溶菌酶、肌紅蛋白等無四級(jí)結(jié)構(gòu)。,(3) 蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu),血紅蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu),酶是活細(xì)胞

12、產(chǎn)生的一類具有催化功能的生物分子，所以又稱為生物催化劑。絕大多數(shù)的酶都是蛋白質(zhì)。,酶的輔助因子按其與酶蛋白結(jié)合的緊密程度與作用特點(diǎn)不同又可分為輔酶或輔基。,非蛋白質(zhì)部分 (輔助因子),8.1.4 酶和酶工程,（2）高度選擇性 酶一般只能選擇性地催化一種或一類相同類型的化學(xué)反應(yīng)。酶催化的反應(yīng)幾乎不產(chǎn)生副反應(yīng)。,（1）高效性 酶是自然界中催化活性最高的一類催化劑。酶的催化效率通常比非催化反應(yīng)高1081022倍，比一般催化劑高1071013倍。,（3）反應(yīng)條件溫和 酶促反應(yīng)一般在pH58的水溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍為2040。在非水溶劑中，有些酶可在100 以上反應(yīng)。,1. 酶的催化作用特點(diǎn),其中E

13、-S復(fù)合物的形成是決定反應(yīng)速率的關(guān)鍵步驟。,在酶催化的反應(yīng)中，第一步是酶與底物形成酶-底物中間復(fù)合物。當(dāng)?shù)孜锓肿釉诿缸饔孟掳l(fā)生化學(xué)變化后，中間復(fù)合物再分解成產(chǎn)物和酶。,2. 酶催化反應(yīng)的機(jī)理,(1) “鎖與鑰匙”學(xué)說剛性模式,(2) “誘導(dǎo)契合”學(xué)說柔性模式,3.酶與底物結(jié)合的模式,酶工程是指酶制劑在工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。,主要內(nèi)容 酶的制備、酶和細(xì)胞的固定化、酶反應(yīng)器的設(shè)計(jì)和放大、反應(yīng)條件的設(shè)計(jì)和優(yōu)化等。,主要任務(wù) 通過預(yù)先設(shè)計(jì)，經(jīng)過人工控制，獲得大量所需酶，并保持酶的穩(wěn)定性，發(fā)揮最大的催化功能。,酶催化反應(yīng)的基本步驟：,酶制劑,產(chǎn)品,催化反應(yīng),生物反應(yīng)器,固定酶,目前已從生物體提取并純

14、化了3000種以上酶，工業(yè)化生產(chǎn)已有100多種，如胰蛋白酶（消化藥）、溶菌酶、天冬酰胺酶（抑腫瘤）等。,4. 酶工程,RNA主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，線粒體含量最多，RNA參與體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。,核酸是一類具有非常重要生物功能和生理活性的大分子化合物，存在于所有的生物體內(nèi)，它儲(chǔ)存著生物體內(nèi)的遺傳信息，與生物的遺傳、繁衍、變異等各過程有著密切的聯(lián)系。,DNA主要存在于細(xì)胞核內(nèi)的染色體中，是生物遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)。,8.2 核酸和基因工程,核酸,嘌呤堿,嘧啶堿,脫氧核糖,核糖,有機(jī)堿,戊糖,核苷酸,水解,核苷,磷酸,水解,8.2.1 核酸的組成,含 氮 有 機(jī) 堿,D-2-脫氧核糖,D-核糖,腺嘌呤(A)

15、鳥嘌呤(G),胞嘧啶(C) 尿嘧啶(U),胞嘧啶(C) 胸腺嘧啶(T),腺嘌呤(A) 鳥嘌呤(G),DNA,RNA,戊醛糖,DNA和RNA的組成單元,核苷酸是核苷中戊糖的3 位或5 位羥基與磷酸脫水而形成的核苷磷酸酯，它是核酸的基本組成單位。,5-腺嘌呤核苷酸 3-胞嘧啶脫氧核苷酸,5-腺苷酸 3-脫氧胞苷酸5AMP 3dCMP,核苷酸,與蛋白質(zhì)一樣，核酸也有一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)。,8.2.2 核酸的結(jié)構(gòu),1.核酸的一級(jí)結(jié)構(gòu),核酸的一級(jí)結(jié)構(gòu)是指單核苷酸按一定的種類、數(shù)量和排列順序連接而成的長(zhǎng)鏈。,核酸片段結(jié)構(gòu),不論是RNA分子還是DNA分子，單核苷酸都是通過3，5磷酸二酯鍵互相連接的，

16、即由核糖或脫氧核糖C-5上的磷酸基以酯鍵與另一個(gè)核糖或脫氧核糖C-3相連，如此依次相連形成一條多核苷酸鏈。,DNA分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)是Watson和Crick等三人于1953年首先提出來的，它為從分子水平揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)及分子遺傳學(xué)奠定了基礎(chǔ)，被譽(yù)為20世紀(jì)的三大發(fā)現(xiàn)之一。為此，Watson和Crick等三人榮獲了1962年的諾貝爾獎(jiǎng)。,DNA分子是由二條方向相反的平行核苷酸鏈組成（一條鏈為3 5 ，另一條為5 3 走向），圍繞著一中心軸形成一個(gè)右手雙螺旋結(jié)構(gòu)，螺旋的直徑為2.0nm。,2. DNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),在雙螺旋結(jié)構(gòu)中，堿基是一個(gè)平面環(huán)狀分子，其平面與中心軸垂直。兩個(gè)相鄰

17、堿基對(duì)平面間的距離為0.34nm，其旋轉(zhuǎn)夾角為36。每10個(gè)堿基旋轉(zhuǎn)一圈，上升高度恰好是3.40nm。,兩條鏈上的堿基位于鏈的內(nèi)側(cè)，磷酸和脫氧核糖在雙螺旋的外側(cè)，彼此通過3,5-磷酸二酯鍵結(jié)合，形成DNA的骨架。,一條鏈上的嘌呤堿必須與另一條鏈上的嘧啶堿相配，腺嘌呤（A）通過形成兩條氫鍵與胸腺嘧啶（T）相配；鳥嘌呤（G）經(jīng)三條氫鍵與胞嘧啶（C）相配。,根據(jù)堿基互補(bǔ)規(guī)律，當(dāng)一條鏈的堿基順序已被確定，自然另一條鏈的堿基也被確定。堿基配對(duì)規(guī)律在蛋白質(zhì)的體內(nèi)合成，生物體的生長(zhǎng)和生物的遺傳等方面有十分重要的意義。它決定了DNA在控制遺傳信息方面的高度可靠性。,堿基互補(bǔ)規(guī)律,RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)不象DNA分子

18、那樣呈極有規(guī)律的雙螺旋狀態(tài)。 RNA是單鏈分子，分子中并不嚴(yán)格遵守堿基配對(duì)規(guī)律。,丙氨酸轉(zhuǎn)移RNA三葉草結(jié)構(gòu),思考： RNA的結(jié)構(gòu)與DNA相同嗎？,3. RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu),DNA在復(fù)制時(shí)，首先是組成雙螺旋的二條鏈先拆分成兩條單鏈，以DNA單鏈為模板，按照堿基互補(bǔ)原則合成出一條互補(bǔ)的新鏈，這樣新形成的兩個(gè)子代DNA分子就與原來DNA分子的堿基順序完全一樣。,在此過程中，每個(gè)子代雙鏈DNA分子中都有一條來自母代DNA，另一條則是新合成的。這種復(fù)制方式稱做半保留復(fù)制 。,由于堿基的嚴(yán)格互補(bǔ)原則，這種DNA半保留復(fù)制過程極為可靠，發(fā)生錯(cuò)誤的可能性僅為一萬億分之一，這就保證了生物種的穩(wěn)定性和延續(xù)性。,8

19、.2.3 DNA的復(fù)制與基因表達(dá),1. DNA的自復(fù)制,基因就是有遺傳效應(yīng)的DNA片段。,基因表達(dá)就是從DNA到蛋白質(zhì)的過程。,生物學(xué)中的“中心法則”：將DNA的遺傳信息轉(zhuǎn)錄生成信使RNA，進(jìn)而翻譯成蛋白質(zhì)。由此可以看出，DNA控制著蛋白質(zhì)的合成。,一段DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)解旋，以其中一條單鏈為模板進(jìn)行復(fù)制，合成出信使RNA。信使RNA中的核苷酸序列決定著蛋白質(zhì)中的氨基酸序列。,2.基因表達(dá),信使RNA上每3個(gè)核苷酸翻譯成蛋白質(zhì)鏈上的一個(gè)氨基酸，把這3個(gè)核苷酸稱為遺傳密碼，也稱三聯(lián)體密碼或密碼子。一共有64種遺傳密碼 。,遺傳密碼字典,基因結(jié)構(gòu)改變會(huì)引起生物體性狀的巨大變化，這樣的突變是由基因結(jié)構(gòu)

20、的改變引起的，所以叫“基因突變”。,鐮刀狀貧血病是由于血紅蛋白基因中的一個(gè)核苷酸T突變?yōu)锳(遺傳密碼由CTT變?yōu)镃AT)，造成蛋白質(zhì)中的一個(gè)谷氨酸被纈氨酸代替，從而引起脫氧血紅蛋白溶解度下降，在細(xì)胞內(nèi)成膠或聚合，使紅細(xì)胞變成鐮刀狀，并且喪失結(jié)合氧分子的能力。,鐮刀狀紅細(xì)胞,正常紅細(xì)胞,在兩個(gè)DNA分子之間，或一個(gè)DNA分子的兩個(gè)不同部位之間，按人們的設(shè)計(jì)方案，通過鏈斷裂和片段的交換重新形成了一個(gè)新的、改變了基因的組合和序列的DNA分子的過程稱為DNA重組或基因重組。,基因工程（基因重組）是將不同的基因在體外人工剪切組合，并和載體的DNA連接，然后轉(zhuǎn)入另一種微生物或細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行擴(kuò)增，并使轉(zhuǎn)入的基

21、因在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)。,8.2.4 重組DNA與基因工程, 2000年6月26日科學(xué)家成功繪制出人類基因組“工作框架圖”。,2001年2月12日，中、美、日、德、法、英6國(guó)科學(xué)家聯(lián)合宣布，他們又繪制出了更加準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜?；驕y(cè)序結(jié)果表明，人類基因組共有32億個(gè)堿基對(duì)，包含大約3萬到4萬個(gè)基因。這一重大成果標(biāo)志著生命科學(xué)又向縱深邁進(jìn)了一步。2003年4月15日宣布經(jīng)13年努力，共同繪制完成由31對(duì)堿基組成的人類基因序列圖。,人類基因組計(jì)劃是1990年前后開始實(shí)施的、旨在破解人類染色體約30億對(duì)堿基對(duì)遺傳信息的科研計(jì)劃，被譽(yù)為20世紀(jì)實(shí)施的三大宏偉計(jì)劃之一。, 2

22、003年12月13日我國(guó)科學(xué)家在世界上率先完成第一張水稻基因精細(xì)圖，共6萬多個(gè)基因。,人類基因組計(jì)劃,中國(guó)云南紅河哈尼梯田，成為2002年4月5日出版的美國(guó)科學(xué)雜志的封面。這份世界權(quán)威學(xué)術(shù)期刊，以封面文章形式和顯著篇幅登出中國(guó)科學(xué)家繪出水稻基因組工作框架圖的歷史性論文。它標(biāo)志著在基因組學(xué)這一生命科學(xué)前沿領(lǐng)域，中國(guó)已部分具備世界領(lǐng)先的實(shí)力。,楊煥明等來自北京華大基因研究中心和杭州、上海、長(zhǎng)沙和西安等地11家中國(guó)研究機(jī)構(gòu)近百名研究人員，在題為水稻基因組序列草圖的論文中宣布，他們采用全基因組鳥槍測(cè)序法，以中國(guó)和亞太地區(qū)主要水稻栽培亞種秈稻為對(duì)象，完成了對(duì)水稻基因組序列草圖的測(cè)定和初步分析。,水稻基因

23、組序列,科學(xué)家將根據(jù)人類基因圖譜，分析人體蛋白在化學(xué)和生物學(xué)上的正常和變異特性，特別是當(dāng)人體出現(xiàn)癌癥、抑郁癥等病變時(shí)，蛋白細(xì)胞的化學(xué)變化。將來，人類就可以通過調(diào)整基因指令修正人體蛋白的非正常變化。但這一工作的難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于完成基因圖譜研究的工作，需要生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)等多學(xué)科人才展開規(guī)?？涨暗耐献鳌?人類基因組計(jì)劃的最終目標(biāo)是弄清楚每種基因制造的蛋白質(zhì)及其作用。,從生理過程來看，基因向細(xì)胞發(fā)出指令，制造蛋白質(zhì)；蛋白質(zhì)再執(zhí)行維持人的生命活動(dòng)的功能，如產(chǎn)生熱量、分解廢物、對(duì)抗感染等。,在未來35年的時(shí)間內(nèi)，國(guó)際人類基因組計(jì)劃的研究?jī)?nèi)容將集中在以下幾個(gè)方面：,4.繼續(xù)研究由于基因組計(jì)

24、劃帶來的社會(huì)、倫理和法律等方面的內(nèi)容。,1.克隆和測(cè)定人類及模式生物（特別是小鼠）的全長(zhǎng)DNA序列；,2.開發(fā)基因識(shí)別的軟件；,3.開展第三代遺傳標(biāo)記研究；,中國(guó)科研人員在進(jìn)行基因組草圖“基本信息”測(cè)序,8.3 疾病與治療,癌癥是人類第二死因（心腦血管疾病為第一死因）。,癌癥是一種基因病,癌基因激活,抑癌基因失活,8.3.1 癌癥與基因治療,在受其他因素（如病毒感染、化學(xué)致癌物質(zhì)等）的誘發(fā)下，癌基因的一個(gè)或幾個(gè)核苷酸發(fā)生了改變，引起癌基因的突變或易位等，即被激活，這種被激活的癌基因生產(chǎn)出大量的異常蛋白而使正常細(xì)胞癌變。,抑癌基因亦稱抗癌基因或腫瘤抑制基因，它的正常功能是防止腫瘤的發(fā)生。一旦在某

25、個(gè)正常細(xì)胞中，抑癌基因失活或丟失而不能行使正常的功能時(shí)，這個(gè)細(xì)胞就可能發(fā)生癌變。,癌基因是人體內(nèi)固有的基因，在正常情況下它們具有十分重要的生理功能。,1癌基因和抑癌基因,致癌因素,物理因素 如紫外線、X射線，電離輻射等,生物因素 如病毒的感染,化學(xué)因素 如化學(xué)致癌物質(zhì),來自體外,來自體內(nèi),自由基 如脂肪氧化、高能紫外線或輻射均可在人體內(nèi)產(chǎn)生自由基。,根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特征可把化學(xué)致癌物分成以下幾大類：,(1) 多環(huán)芳烴；（2）亞硝胺；（3）黃曲霉素；（4）重金屬；（5）其它（芳香胺、偶氮染料、農(nóng)藥等）。,2致癌物質(zhì),黃曲霉素（AFS）是一類結(jié)構(gòu)類似的微生物毒素的混合物。其中以黃曲霉素B1(AFB

26、1)最常見、毒性最大。其結(jié)構(gòu)式如下：,黃曲霉素主要污染糧油及其制品，在發(fā)霉花生、玉米、谷類、豆類等中的含量最高。,與食物有關(guān)的、危害較大的化學(xué)致癌物質(zhì)有：黃曲霉素 、亞硝基化合物 、多環(huán)芳烴等。,亞硝胺是仲胺與亞硝酸反應(yīng)的產(chǎn)物：,仲胺,亞硝胺,亞硝胺也可在人體內(nèi)合成，在胃、口腔、肺及膀胱中最易合成，體內(nèi)亞硝基化問題已引起人們極大的重視。,蔬菜腐爛時(shí)，腌制的咸萊、咸肉和咸魚等食品以及發(fā)酵食品（如醬油、醋、啤酒等）中也可檢出亞硝胺的存在；環(huán)境中的NOX也可轉(zhuǎn)為亞硝酸鹽；吸煙者體內(nèi)亞硝胺含量較高。,維生素C能還原亞硝酸鹽，可以阻止亞硝胺的體內(nèi)合成。因此，建議少吃腌肉類食品，多吃新鮮蔬菜和水果。,日光

27、曝曬也可以分解亞硝胺。,多環(huán)芳烴（主要是4個(gè)或5個(gè)苯環(huán)的稠環(huán)芳烴）有致癌性。其中以1,2-苯并芘（苯并a芘)最為常見。其結(jié)構(gòu)式如下：,煤焦油、汽油、煤油、垃圾、香煙等的不完全燃燒都可能產(chǎn)生多環(huán)芳烴；蛋白質(zhì)、脂肪、膽固醇在煙熏、烘烤過程中都可能產(chǎn)生多環(huán)芳烴。因此要少吃煙熏食品，不吃“萬年油炸的食物”。,1,2-苯并芘,抗癌藥物,烷化劑如苯丁酸氮芥(chlorambucil),抗代謝藥如去氧氟尿苷(Doxifluridine),抗腫瘤抗生素如吡柔比星(Pirarubicin),抗腫瘤激素類如福美斯坦(Fomestane),抗腫瘤植物成分如紫杉醇(Paclitaxel),其他抗腫瘤藥如卡鉑(Carb

28、oplatin),*3抗癌藥物,基因治療是把外源基因?qū)氡旧砘蛴腥毕莼蛉笔У陌薪M織中，并使外源基因在靶組織細(xì)胞中正常表達(dá)?；蛑委熓侵委熯z傳病的理想方法。,基因治療腫瘤的方法,細(xì)胞因子基因治療。,“自殺”基因療法。,抗癌基因療法。,世界首個(gè)基因治療藥物“重組人p53腺病毒注射液”（今又生）于2003年10月16日批準(zhǔn)上市。,4人類基因治療,我國(guó)癌基因的研究走過了起步、跟蹤國(guó)外和自主創(chuàng)新3個(gè)階段。,從二十世紀(jì)90年代中期開始，隨著人類基因組研究的進(jìn)展，我國(guó)疾病基因研究項(xiàng)目及腫瘤相關(guān)基因的克隆和功能研究的全面啟動(dòng)，我們不僅能夠迅速地了解、跟蹤國(guó)際研究的前沿領(lǐng)域，而且能夠在許多試驗(yàn)室進(jìn)行有規(guī)模的疾

29、病基因鑒定和克隆，同時(shí)也將試驗(yàn)室研究工作逐步擴(kuò)展到臨床應(yīng)用研究。,隨著功能基因組、藥物基因組研究的深入發(fā)展，腫瘤基因研究也加快了步伐，從回顧性的實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)入大規(guī)模的臨床前瞻性研究。隨著大規(guī)模測(cè)序、疾病基因識(shí)別、細(xì)胞信號(hào)傳遞和生物芯片技術(shù)的發(fā)展，將進(jìn)一步明確癌基因在腫瘤發(fā)病中的作用，并將這些成果逐步用于腫瘤的預(yù)防、診斷和治療。,5. 我國(guó)在癌基因方面的研究,1.高血壓病,血壓是指血管內(nèi)血液對(duì)血管壁的側(cè)壓力，是血液循環(huán)最重要的功能指標(biāo)。,8.3.2 心血管疾病及其防治,心腦血管疾病是人類第一死因。其中高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化是兩種最嚴(yán)重的疾病。,正常血壓 120/80mmHg(16/10.6kPa)

30、,高血壓（我國(guó)采用世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)） 收縮壓140mmHg(18.6kPa) 舒張壓90mmHg(12.0kPa),高血壓并發(fā)癥：心肌肥厚和心力衰竭，組織和器官供血不足，產(chǎn)生腦卒中(中風(fēng))，動(dòng)脈粥樣硬化，腎硬化和腎功能不全及視網(wǎng)膜病變，甚至形成主動(dòng)脈瘤和破裂。,高血壓病因未清。據(jù)調(diào)查，肥胖、高鹽飲食、嗜酒、精神緊張等易誘發(fā)高血壓。,動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗塞、心臟驟集(猝死)、缺血性心肌病和無癥狀心肌缺血。,動(dòng)脈粥樣硬化是指動(dòng)脈某些部位的內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉積，同時(shí)有平滑肌細(xì)胞堆積和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展形成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊。斑塊部位的動(dòng)脈壁增厚、變硬，斑塊內(nèi)部組織壞死后

31、與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì)，同時(shí)管腔變狹窄甚至發(fā)生栓塞或閉塞，導(dǎo)致功能障礙。,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病是多病因性疾病，原因不清。經(jīng)調(diào)查高血壓，高膽固醇血癥，糖尿病、肥胖、吸煙等易患動(dòng)脈粥樣硬化。,2.動(dòng)脈粥樣硬化,(1)氯貝丁酯（安妥明、冠心平） 降血脂,(2)尼索地平 選擇性地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈,(3)硝酸異山梨酯（消心痛） 緩解、預(yù)防心絞痛,(4)普魯卡因胺 抗心律失常,(5)罌粟堿 血管擴(kuò)張,(6)利血平（血安平，蛇根堿） 兼有降血壓及安定作用,*3.心血管系統(tǒng)藥物,限制過量飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，減輕體重。,改善膳食結(jié)構(gòu)，減少鈉鹽攝人和膳食中的脂肪，限制飲酒、禁止吸煙，增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的飲食。,勞逸結(jié)合，

32、增強(qiáng)健康意識(shí)，提倡健康的生活方式，加強(qiáng)體能的鍛煉。,健康文明的生活方式：,合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒、心理平衡。,4.心血管病的預(yù)防與膳食,從1981年美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例艾滋病以來，這種被稱為“世紀(jì)瘟疫”的疾病在世界迅速傳播，并已成為全球性的災(zāi)難。,艾滋病，英文縮寫為AIDS(Acquired Immunodeficiency Syndrome) ，中文全稱為獲得性免疫缺陷綜合征。AIDS是由艾滋病病毒引起的傳染病，目前還沒有有效的治療方法。艾滋病病毒侵入機(jī)體后，破壞機(jī)體免疫力，使感染者變得虛弱，無法抵御各種微生物、寄生蟲感染和癌癥的侵襲，最終死于各種繼發(fā)性疾病。,艾滋病病毒是艾滋病的病原體，其中

33、文全稱為人類免疫缺陷病毒，英文縮寫為HIV。HIV侵入人體后，破壞免疫系統(tǒng)，使免疫細(xì)胞數(shù)量不斷下降，機(jī)體失去了對(duì)疾病的抵抗能力，開始反復(fù)出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)性感染。,8.3.3 艾滋病與生物技術(shù),一般說來，一個(gè)人在感染了HIV之后的1個(gè)月至3個(gè)月(有的可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月)，就可以測(cè)出是否已被感染。然后經(jīng)過6個(gè)月至十多年的潛伏期后發(fā)展成為AIDS，1至2年后死亡。,成人感染了艾滋病病毒后，通常要經(jīng)歷一個(gè)潛伏期，其長(zhǎng)短因人而異，短則數(shù)月，長(zhǎng)可達(dá)十多年。,兒童感染艾滋病病毒后多在數(shù)月內(nèi)就發(fā)展成為AIDS。,迄今為止的科學(xué)研究表明，絕大多數(shù)的HIV感染者先后都會(huì)發(fā)展成為AIDS。,受HIV感染的人在潛伏期內(nèi)，從外表

34、上無法和正常人相區(qū)別，但他們可通過血液和其它體液將病毒傳給他人，我們將這些人叫做HIV感染者。,艾滋病特點(diǎn)是早期癥狀非特異性，易被誤診。如早期淋巴結(jié)腫大和普通感染造成的一樣，感冒咽炎等都可以產(chǎn)生。此外它的發(fā)熱、腹瀉和皮疹也沒有特征性，難以和其它疾病鑒別。到晚期則出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，38以上高燒不退，出現(xiàn)紫斑、下肢出現(xiàn)針頭大小的血斑，手指呈白色。,艾滋病(AIDS)患者會(huì)出現(xiàn)各種迸發(fā)癥，如連片皮膚皰疹、腦膜炎、癌癥、肺結(jié)核、肝炎等，一個(gè)一百多斤的男性體重可以下降到七十多斤，眼睛深陷，毛發(fā)脫落，肌肉萎縮，呼吸困難，皮膚奇癢難耐，甚至出現(xiàn)癡呆癥，失去記憶，臨死前如同一個(gè)包著皮的骷髏。,艾滋病的主要癥狀,2

35、002年12月15日我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布：,2002年上半年比2001年上半年艾滋病感染者增長(zhǎng)了16.7%，估計(jì)總?cè)藬?shù)近100萬。其中,吸毒感染 占68%,血液感染 占9.7%,性接觸感染 占7.2%,母嬰感染 占0.2%,不詳途徑 占13.4%,艾滋病病毒是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒。這種病毒中含有逆轉(zhuǎn)錄酶，以RNA為模板，按照RNA分子中的核苷酸順序合成DNA。,逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病毒HIV-1開始復(fù)制時(shí)的所必需的物質(zhì)，抑制住逆轉(zhuǎn)錄酶，就可以阻止HIV-1的復(fù)制，完全控制病毒的感染。,艾滋病迄今尚無特效可以根治的療法。治療艾滋病的藥物有3類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。,目前最常

36、用的是AZT(Azidothimidine，疊氮胸苷)、DDI(雙脫氧肌苷)和DDC(雙脫氧胞苷)，可聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合療法，所以又叫雞尾酒療法(或HAART療法)。,2002年，我國(guó)國(guó)家醫(yī)藥監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了齊多夫定、去羥肌苷和司他夫定國(guó)產(chǎn)藥上市，這三種抗愛滋病病毒的藥物是國(guó)際認(rèn)可的雞尾酒療法中的重要藥品，使用藥開支大大降低。今后還有新的國(guó)產(chǎn)抗愛滋病病毒藥物被審批上市，使我國(guó)治療愛滋病的雞尾酒療法用藥逐漸實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。,艾滋病的傳播途徑：性接觸、血液傳播及母嬰傳播。,蚊叮蟲咬不會(huì)傳染艾滋??；咳嗽、打噴嚏也不傳播艾滋??；與艾滋病病人及艾滋病病毒感染者日常生活和工作接觸不會(huì)感染艾滋?。晃帐?、擁抱、共同進(jìn)

37、餐不會(huì)感染；艾滋病不會(huì)經(jīng)馬桶圈、電視機(jī)、餐飲具、臥具、游泳池或公共浴池等公共設(shè)施傳播。,研究表明，與其他流行病毒如肝炎、肺炎、虐疾等相比，HIV-1是一種極其脆弱的病毒，它在人體外的存活時(shí)間不會(huì)超過三、四個(gè)小時(shí)，熱水、肥皂、酒精、漂白劑都是HIV-1的克星，病毒也無法在體內(nèi)酸性的腸胃環(huán)境中生存 。,艾滋病的預(yù)防,人體中 的元素,常量元素,微量元素,占人體總重量低于0.01的元素,C、H、O、N、P、S、Cl、Na、Mg、K和Ca等11種，約占體重的9925。,Fe、I、Zn、Cu、Co、Cr、Mn、Mo、Se、Ni、Sn、Si、F和V等14種。,Rb、As、B、Ti、Al、Ba、Nb和Zr等8

38、種。,Bi、Sb、Be、Cd、Hg和Sb等6種。,8.4 生命元素與人體健康,占人體總重量高于0.01的元素,中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)2002年公布的全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查表明：,由于營(yíng)養(yǎng)過?；虿黄胶馑碌穆圆≡谠龆?，中國(guó)人維生素和礦物質(zhì)攝入不足和不均衡的現(xiàn)象普遍存在。,其中,最嚴(yán)重缺乏的營(yíng)養(yǎng)素有VA、VB2和Ca2+,普遍缺乏的有VB1、VB6和VC,此外，兒童缺Zn2+，婦女缺Fe2+，中老年缺VC更為嚴(yán)重。,1. 鈣,含量：占人體總重量的1.52.0，一般成年人體內(nèi)含鈣量約為1200g，其中99集中于骨鉻和牙齒，其余的1存在于軟組織、細(xì)胞外液和血液中。,生理功能：鈣離子對(duì)心臟的正常搏動(dòng)，血液的凝固，肌肉和神

39、經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，以及對(duì)細(xì)胞膜的滲透性等起作用。,8.4.1 常量元素的生理功能,缺乏癥：兒童骨質(zhì)生長(zhǎng)不良和骨化不全，囪門晚閉及佝僂?。怀扇嘶架浌遣　⒁装l(fā)生骨折并發(fā)生出血和癱病等疾病。,主要來源：奶及奶制品、蛋黃、豆類、花生、小蝦皮等。,日需要量：成年男女800mg； 孕婦l 500mg； 乳母2000mg； 男女少年1000l 200mg； 嬰幼兒400600mg。,缺乏癥：食欲不振，生長(zhǎng)不良，佝僂病。,含量：成人體內(nèi)約有磷600900 g，80存在于骨骼和牙齒中 。,生理功能：磷酸鈣，是構(gòu)成骨骼和牙齒的主要物質(zhì)；磷是細(xì)胞核蛋白、磷脂和某些輔酶的重要成分；磷酸鹽能組成體內(nèi)緩沖體系，維持體內(nèi)的酸堿

40、平衡；三磷酸腺苷(ATP) 為人體的生命活動(dòng)提供能量；磷參與葡萄糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝；磷是形成核酸的重要原料。,主要來源：蛋、肉類、乳制品、魚類、奶、蔬菜、谷物 。,2. 磷,缺乏癥：導(dǎo)致心肌壞死，冠狀動(dòng)脈病等，供應(yīng)心臟血液和氧氣的動(dòng)脈痙攣，出現(xiàn)抑郁、肌肉軟弱無力和眩暈等。,含量：成人體內(nèi)含有2030g鎂，70與鈣一起結(jié)合成為磷酸鹽和碳酸鹽，是骨骼和牙齒的重要成分之一，其余的25在軟組織中，5于體液中。,生理功能：維持心肌正常功能和結(jié)構(gòu)所必需的，與血壓、心肌的傳導(dǎo)性與節(jié)律、心肌舒縮等有關(guān)。,主要來源：蔬菜、小米、燕麥、大麥、豆類、小麥、肉類和動(dòng)物內(nèi)臟等。,日需要量：成年男子300400mg；

41、孕婦和乳母450mg； 10歲4歲兒童200250mg； 嬰幼兒50150mg。,3. 鎂,缺乏癥：缺鉀可對(duì)心肌、腎、腸及骨骼的產(chǎn)生損害。,含量：鈉、鉀、氯分別約占人體重量的0.15，0.35和0.15。在體內(nèi)以離子狀態(tài)存在于一切組織液之中，細(xì)胞內(nèi)以K+含量多，而細(xì)胞外液中則Na+含量多。,生理功能：Na+、K+和Cl-對(duì)于維持血漿和組織液的滲透平衡有重要的作用。,過量癥：攝入鈉過多，會(huì)對(duì)高血壓，心臟病，腎功能衰竭等患者造成危害。鉀過多則可引起四肢蒼白發(fā)涼、嗜睡、動(dòng)作遲笨、心跳減慢以致突然停止。,4.鈉、鉀和氯,主要來源：人體中的Na+和C1-主要來自食鹽。K+主要來自水果、蔬菜等植物性食物。

42、,日需要量：成年男女25g鉀； 青少年1.5 4.5g； 兒童0.5 3g； 嬰兒0.35 1.2g 。,中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)1997年建議食鹽6g / 天。,8.4.2 微量元素的生理功能,續(xù)表,續(xù)表,續(xù)表,續(xù)表,我國(guó)四大地方性疾病都與缺微量元素有關(guān)。,8.4.3 平衡膳食的組成,平衡膳食的組成,谷類、薯類和雜糧,動(dòng)物肉類和豆類,蔬菜類和水果類,油脂類,平衡膳食是合理營(yíng)養(yǎng)的唯一途徑，是促進(jìn)身體健康的物質(zhì)基礎(chǔ)。,世界衛(wèi)生組織(WHO)將當(dāng)成毒品分成8大類：?jiǎn)岱阮?、巴比妥類、酒精類、可卡因類、印度大麻類、苯丙胺類、柯?KHAT)類和致幻劑類。,毒品種類繁多，根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)有不同的分類方法。,聯(lián)合國(guó)麻醉

43、藥品委員會(huì)將毒品分為六大類：?jiǎn)岱刃退幬铮豢煽ㄒ?、可卡葉；大麻；安非它明等人工合成興奮劑；安眠鎮(zhèn)靜劑；精神藥物，即安定類藥物。,8.4.4 毒品與法治教育,目前，國(guó)內(nèi)外泛濫的主要是海洛因、冰毒和搖頭丸三種。,罌粟花,嗎啡,鴉片成品,大麻植物,大麻成品,8.4.5 毒品,可卡因,冰毒,麻黃草,搖頭丸,高純度的海洛因,常見毒品的化學(xué)結(jié)構(gòu)，功能及危害,續(xù)表,大腦病變,心臟病變,加速死亡,自殘,貽害后代,傾家蕩產(chǎn),吸毒的危害,國(guó)際上創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)投入十分巨大，一個(gè)創(chuàng)新藥物從基礎(chǔ)性研究、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物、臨床前藥理毒理評(píng)價(jià)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究、藥檢標(biāo)準(zhǔn)的制定，直到臨床試驗(yàn)(分為三期)，投入大，周期長(zhǎng)

44、。,選讀材料 創(chuàng)新藥物研究展望,據(jù)稱，在美國(guó)要花3.5億美元，平均時(shí)間12.8年，從6200多種化合物中可篩選出一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的新藥，這說明新藥研制的艱辛和投入之大，風(fēng)險(xiǎn)之高。,但一個(gè)創(chuàng)新藥物一旦成功投放市場(chǎng)，其社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益是極高的。,為了避免人力、物力的巨大浪費(fèi)，減少不可預(yù)見性和盲目性，人們正從多種角度，充分利用現(xiàn)代先進(jìn)的分離、分析和合成手段，結(jié)合理論分析，走向藥物設(shè)計(jì)之路，這將會(huì)大大加速新藥研究與開發(fā)。,由于分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)研究的深入，在生命現(xiàn)象、重大疾病病理機(jī)制研究方面已有不少重要發(fā)現(xiàn)，一些重大生命現(xiàn)象基本環(huán)節(jié)也有了闡明。這為尋找創(chuàng)新藥物提供許多新的藥物作用靶點(diǎn)（靶分子）。,1

45、. 必須建立在基礎(chǔ)研究的高起點(diǎn)、新思路的設(shè)計(jì)思想基礎(chǔ)上,（1）以與疾病有關(guān)的生命活動(dòng)過程中的某些靶分子作為設(shè)計(jì)新藥的根據(jù)。,受體是生物活性物質(zhì)產(chǎn)生生理作用首先作用的靶分子，是一種蛋白分子，可以接受、識(shí)別內(nèi)源性生物活性物質(zhì)(如神經(jīng)遞質(zhì)、激素等)及外源性活性物質(zhì)(藥物、毒物等)。針對(duì)特定生理意義的受體設(shè)計(jì)，有目的地設(shè)計(jì)選擇性高的化合物，往往可取得較好的成果。,如：與脂肪細(xì)胞形成有關(guān)的PPAR受體為靶分子找到的創(chuàng)新藥物，屬高選擇性激動(dòng)劑，可用于糖尿病治療。,如：與G蛋偶聯(lián)受體家族有關(guān)的創(chuàng)新藥物，如格蘭素威爾喀姆廠的沙美行羅(Salmetero1)為2受體的激動(dòng)劑，可用于哮喘治療；又如雷尼替丁(Ran

46、itidine)為H2受體拮抗劑，可治療胃酸分泌過多；磺馬曲坦(Sumatriptan)為5HT1D受體激動(dòng)劑，可治療偏頭痛等。,另一大類藥物作用靶分子為細(xì)胞核內(nèi)激素受體。,其他靶分子如酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等都是設(shè)計(jì)新藥的好目標(biāo)。,(2) 以疾病的病理機(jī)制作為設(shè)計(jì)新藥的根據(jù)。,美國(guó)?？寺芯拷M根據(jù)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與毛細(xì)血管供血有著重要關(guān)系的事實(shí)，發(fā)現(xiàn)了血管生長(zhǎng)的抑制劑Angiostatin和Endostatin。將人腫瘤細(xì)胞植入鼠體內(nèi)會(huì)引起癌瘤生長(zhǎng)，注射Angiostatin及Endostatin混合液可停止鼠癌瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。這一成果得到廣泛關(guān)注，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,如腫瘤藥物設(shè)計(jì)，過去往

47、往從如何殺傷癌細(xì)胞為主攻方向，這對(duì)新藥要求非常高，必須高選擇性地只殺傷癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無殺傷作用，但往往藥物對(duì)正常細(xì)胞也有殺傷力，毒性大，副作用大，作為藥物很不理想。,由于在體內(nèi)藥物作用的靶分子為蛋白質(zhì)等生物大分子，具有立體結(jié)構(gòu)。這些生物大分子的生物作用與其立體結(jié)構(gòu)有重要關(guān)系。因此，藥物與靶分子相互作用產(chǎn)生生物活性。要設(shè)計(jì)的新藥必須以靶分子的立體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。,目前已知立體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)還不足1萬個(gè)。以靶分子蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已在蓬勃發(fā)展，這是新藥設(shè)計(jì)很有前途的途徑，自上世紀(jì)90年代以來已取得一些成績(jī)。,抗艾滋病藥物MK-639是根據(jù)人體獲得性免疫缺陷病毒HIV-1蛋白酶的立體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的，已在美國(guó)臨床試驗(yàn)中；又如抗偏頭痛藥物311C90即根據(jù)5HT1D受體與化合物結(jié)構(gòu)活性相關(guān)數(shù)據(jù)及靜電要求來設(shè)計(jì)的，也已在臨床試驗(yàn)中；又如美國(guó)Eli Li