1、第四章膠囊劑和丸劑一、膠囊劑（一）膠囊劑的概念和特點膠囊劑 系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中的固體制劑。構成上述空心硬質膠囊殼或彈性軟質膠囊殼的材料（以下簡稱囊材）都是明膠、甘油、水以及其他的藥用材料，但各成分的比例不盡相同，制備方法也不同。膠囊劑具有如下一些特點：能掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性：因藥物裝在膠囊殼中與外界隔離，避開了水分、空氣、光線的影響，對具不良嗅味、不穩(wěn)定的藥物有一定程度上的遮蔽、保護與穩(wěn)定作用；藥物的生物利用度較高：膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直接填裝于囊殼中，不受壓力等因素的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度將高于丸劑、片劑

2、等劑型；可彌補其他固體劑型的不足：含油量高的藥物或液態(tài)藥物難以制成丸劑、片劑等，但可制成軟膠囊劑；可延緩藥物的釋放和定位釋藥：可將藥物按需要制成緩釋顆粒裝入膠囊中，達到緩釋延效作用，康泰克膠囊即屬此種類型；制成腸溶膠囊劑即可將藥物定位于釋放于小腸以供吸收，亦可制成直腸給藥或陰道給藥的膠囊劑，使定位在這些腔道釋藥；對在結腸段吸收較好的蛋白類、多肽類藥物，可制成結腸靶向膠囊劑。由于明膠是膠囊劑的最主要囊材，所以，若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會使囊壁溶化；若填充風化性藥物，可使囊壁軟化；若填充吸濕性很強的藥物，可使囊壁脆裂。因此，具這些性質的藥物一般不宜制成膠囊劑，由于膠囊殼溶化后，局部藥量很

3、大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑。（二）膠囊劑的分類依據(jù)膠囊劑的溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 （通稱為膠囊）、軟膠囊（膠丸）、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊，主要供口服用。硬膠囊 系指采用適宜的制劑技術，將藥物或加適宜輔料制成粉末、顆粒、小片、小丸、半固體或液體等，充填于空心膠囊中的膠囊劑。軟膠囊 系指將一定量的液體藥物直接包封，或將固體藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質囊材中的膠囊劑?？捎玫沃品ɑ驂褐品ㄖ苽?。緩釋膠囊 系指在規(guī)定的釋放介質中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑。緩釋膠囊應符合緩釋制劑的有關要求并應進行釋放度檢查?？蒯屇z囊

4、 系指在規(guī)定的釋放介質中緩慢地恒速釋放藥物的膠囊劑?？蒯屇z囊應符合控釋制劑的有關要求并應進行釋放度檢查。腸溶膠囊 系指硬膠囊或軟膠囊是用適宜的腸溶材料制備而得，或用經(jīng)腸溶材料包衣的顆?；蛐⊥杼畛淠z囊而制成的膠囊劑。腸溶膠囊不溶于胃液，但能在腸液中崩解而釋放活性成分。除另有規(guī)定外，照釋放度檢查法檢查，應符合規(guī)定。（三）膠囊劑的制備1.硬膠囊劑的制備 硬膠囊劑的制備一般分為空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程，現(xiàn)簡介如下：（1）空膠囊的制備空膠囊的組成 明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點pH79；由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，

5、等電點pH4.75.2），以骨骼為原料制得的骨明膠，質地堅硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度很好。為兼顧囊殼的強度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想；為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小流動性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦（2%3%）；為美觀和便于識別，加食用色素等著色劑；為防止霉變，可加防腐劑尼泊金等。當然，不是任一種空膠囊都必須有以上組分，而應根據(jù)具體情況而加以選擇?？漳z囊制備工藝 空膠囊系由囊體和囊帽組成，其主要制備流程如下：溶膠蘸膠（制坯）干燥拔殼切割整理，一般

6、由自動化生產(chǎn)線完成，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度應達10000級，溫度1025，相對濕度35%45%。為了以便識別，空膠囊殼上還可用食用油墨印字?？漳z囊的規(guī)格與質量 空膠囊的質量與規(guī)格均有明確規(guī)定，空膠囊共有8種規(guī)格，但常用的為05號，隨著號數(shù)由小到大，容積由大到小?？漳z囊的號數(shù)與容積空膠囊號數(shù)012345容積（ml）0.750.550.400.300.250.15（2）填充物料的制備、填充與封口：物料的處理與填充若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數(shù)藥物由于流動性差等方面的原因，均需加一定的稀釋劑、潤滑劑等輔料才能形成滿足填充（或臨床用藥）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶

7、纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善物料的流動性或避免分層。也可加入輔料制成顆粒后進行填充。膠囊劑填充機型號頗多，但可歸為四種類型（圖）：a型是由螺旋桿壓進物料；b型是用柱塞上下往復壓進物料；c型是自由流入物料；d型在填充管內(nèi)，先將藥物壓成單位量藥粉塊，再填充于膠囊中。從填充原理看，a、b型填充機對物料要求不高，只要物料不易分層即可；c型填充機要求物料具有良好的流動性，常需制粒才能達到；d型適于流動性差但混合均勻的物料，如針狀結晶藥物、易吸濕藥物等。膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口應根據(jù)藥物的填充量選擇空膠囊的規(guī)格，首先應按藥物規(guī)定劑量所占容積來選擇最小空膠囊，可以憑經(jīng)驗試裝后

8、決定，但一般宜先測定待填充物料的堆密度，然后根據(jù)應裝劑量計算該物料容積，以決定應選膠囊的號數(shù)。填充后，即可套合膠囊帽，目前多使用鎖口式膠囊，密閉性良好，不必封口。 2.軟膠囊劑的制備（1）影響軟膠囊成型的因素囊壁組成的影響 囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點，也是劑型成立的基礎，它由明膠、增塑劑、水三者所構成，其重量比例通常是，干明膠：干增塑劑：水=1：0.40.6：1。常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物。所包藥物與附加劑的影響 由于軟質囊材以明膠為主，因此對蛋白質性質無影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。但應注意：液體藥物若含水5%或為水溶性、

9、揮發(fā)性、小分子有機物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。液態(tài)藥物pH以2.57.5為宜，否則易使明膠水解或變性，導致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。所包藥物為混懸液時對膠囊大小的影響 基質吸附率=基質重量/固體重量。根據(jù)基質吸附率，稱取基質與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。顯然固體藥物粉末的形態(tài)、大小、密度、含水量等，均會對基質吸附率有影響，從而影響軟膠囊的大小。（2）軟膠囊的制備方法：常用滴制法和壓制法制備軟膠囊。滴制法 滴制法由具雙層噴頭的滴丸機（見圖）完成。以明膠為主的軟

10、質囊材（一般稱為膠液）與被包藥液，分別在雙層噴頭的外層與內(nèi)層以不同速度噴出，使定量的膠液將定量的藥液包裹后，滴入與膠液不相混溶的冷卻液中，由于表面張力作用使之形成球形，并逐漸冷卻、凝固成軟膠囊，如常見的魚肝油膠丸等。壓制法 壓制法是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個膠片之間，用鋼板?；蛐D模壓制軟膠囊的一種方法，目前生產(chǎn)上主要采用旋轉模壓法，旋轉模壓法制囊機及模壓過程參見圖（模具的形狀可為橢圓形、球形或其他形狀）。3.腸溶膠囊劑的制備 一種是根據(jù)明膠性質，與甲醛作用，生成甲醛明膠，使明膠無游離氨基存在，失去與酸結合能力，只能在腸液中溶解，但此種處理法受甲醛濃度、處理時間、成品貯存時間等

11、因素影響較大，使其腸溶性極不穩(wěn)定。另一類方法是在明膠殼表面包被腸溶衣料，如用PVP作底衣層，然后用蜂蠟等作外層包衣；也可用丙烯酸號、CAP等溶液包衣等，其腸溶性較為穩(wěn)定。（四）膠囊劑的質量檢查1.質量檢查 膠囊劑的質量應符合藥典中國藥典2010年版二部附錄“制劑通則”項下對膠囊劑的要求：（1）外觀：膠囊外觀應整潔，不得有黏結、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象，并應無異臭。（2）裝量差異：膠囊劑裝量差異限度，應符合下列規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的膠囊劑，一般不再進行裝量差異的檢查。平均裝量裝量差異限度0.30g以下10%0.30g至0.30g以上7.5%（3）崩解時限：對于硬膠囊或軟膠囊，除另有規(guī)定外，

12、取供試品6粒，按中國藥典2010年版二部附錄A進行崩解時限檢查（如膠囊漂浮于液面，可加擋板）。硬膠囊應在30分鐘內(nèi)全部崩解，軟膠囊應在1小時內(nèi)全部崩解。軟膠囊劑可改在人工胃液中進行檢查。如有1粒不能完全崩解，應另取6粒復試，均應符合規(guī)定。對于腸溶膠囊，除另有規(guī)定外，取供試品6粒，按 中國藥典2010年版二部附錄A進行崩解時限檢查：先在鹽酸溶液（91000）中不加擋板檢查2小時，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板，再按上述方法，改在人工腸液中進行檢查，1小時內(nèi)應全部崩解。如有1粒不能完全崩解，應另取6粒復試，均應符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊劑

13、，可不進行崩解時限的檢查。例1：速效感冒膠囊處方對乙酰氨基酚300g維生素C100g膽汁粉3g咖啡因3g撲爾敏適量10%淀粉漿適量食用色素共制成硬膠囊劑1000粒制法：取上述各藥物，分別粉碎，過80目篩，將10%淀粉漿分為A、B、C三份，A加入食用胭脂紅少量制成紅糊，B加入食用桔黃少量（最大用量為萬分之一）制成黃糊，C不加色：將對乙酰氨基酚分為三份，一份與撲爾敏混勻后加入紅糊，一份與膽汁粉、維生素C混勻后加入黃糊，一份與咖啡因混勻后加入白糊，分別制成軟材后，過于14目尼龍篩制粒，于70干燥至水分3%以下，將上述三種顏色的顆?；旌暇鶆蚝?，填入空膠囊中，即得。注解：本品為一種復方制劑，所含成分的性

14、質、數(shù)量各不相同，為防止混合不均勻和填充不均勻，采用制粒的方法首先制得流動性良好的顆粒，再進行填充，這是一種常用的方法；另外，加入食用色素可使顆粒呈現(xiàn)不同的顏色，若選用透明膠囊殼，將使本制劑看上去比較美觀。例2：維生素AD膠丸（軟膠囊）處方維生素A3000單位維生素D300單位明膠100份甘油5566份水120份魚肝油或精煉食用植物油適量制法：取維生素A與維生素D2或D3，加魚肝油或精煉食用植物油（在0左右脫去固體脂肪），溶解，并調(diào)整濃度至每丸含維生素A應為標示量的90.0%120.0%，含維生素D應為標示量的85.O%以上，作為藥液待用；另取甘油及水加熱至7080，加入明膠，攪拌溶化，保溫1

15、-2小時，除去上浮的泡沫，濾過 （維持溫度），加入滴丸機滴制，以液體石蠟為冷卻液，收集冷凝的膠丸，用紗布拭去黏附的冷卻液，在室溫下吹冷風4小時，放于2535下烘4小時，再經(jīng)石油醚洗滌兩次（每次35min），除去膠丸外層液體石蠟，再用95%乙醇洗滌一次，最后在3035烘干約2小時，篩選，質檢，包裝，即得。注解：本品中維生素A、維生素D的處方比例為藥典所規(guī)定；本品主要用于防治夜盲、角膜軟化、眼干燥、表皮角化等及佝僂病和軟骨病，亦用以增長體力，助長發(fā)育。但長期大量服用可引起慢性中毒，一般劑量，一次1丸，一日34丸；在制備膠液的“保溫12小時”過程中，可采取適當?shù)某檎婵盏姆椒ㄒ员惚M快除去膠液中的氣泡以

16、及泡沫。二、滴丸劑（一）概念與特點滴丸劑系指固體或液體藥物與適宜的基質加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介質中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑，主要供口服用。滴制法制丸始于1933年丹麥藥廠制備的維生素A、D丸，國內(nèi)始于1958年，中國藥典1977年版開始收載了滴丸劑劑型。近年來，合成、半合成基質及固體分散技術的應用使滴丸劑有了迅速的發(fā)展，復方丹參滴丸已經(jīng)開始走向國際醫(yī)藥市場（美國FDA已批準其進行臨床試驗）。從滴丸劑組成、制法看，它具有如下一些特點：設備簡單、操作方便、利于勞動保護，工藝周期短、生產(chǎn)率高；工藝條件易于控制，質量穩(wěn)定，劑量準確，受

17、熱時間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質后，可增加其穩(wěn)定性；基質容納液態(tài)藥物量大，故可使液態(tài)藥物固化，如蕓香油滴丸含油可達83.5%；用固體分散技術制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點，如灰黃霉素滴丸有效劑量是100目細粉的1/4、微粉（粒徑5m以下）的1/2；發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型，五官科制劑多為液態(tài)或半固態(tài)劑型，作用時間不持久，作成滴丸可起到延效作用。（二）常用基質滴丸劑所用的基質一般具備類似凝膠的不等溫溶膠凝膠互變性，分為兩大類：1.水溶性基質 常用的有聚乙二醇類（如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等）、泊洛沙姆、明膠等。2.非水溶性基質 常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植

18、物油等。（三）制備方法1.工藝流程與設備 滴制法是指將藥物均勻分散在熔融的基質中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程如下：滴丸劑的冷凝液必須安全無害，且與主藥不發(fā)生作用，常用的冷凝液有：液狀石蠟、植物油、甲基硅油和水等，應根據(jù)基質的性質選用。還應根據(jù)滴丸與冷凝液相對密度差異，可選用不同的滴制設備，如圖所示，甲用于滴丸密度小于冷凝液者，乙則相反。2.制備要點保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的制備關鍵是：選擇適宜基質，確定合適的滴管內(nèi)外口徑，滴制過程中保持恒溫，滴制液靜液壓恒定，及時冷凝等。滴丸劑亦規(guī)定了重量差異與溶散時限檢查，檢查方法與上述中藥丸劑略有差異，溶散時限的要求是

19、：普通滴丸應在30min內(nèi)全部溶散，包衣滴丸應在1小時內(nèi)全部溶散。例1：灰黃霉素滴丸處方灰黃霉素 1份PEG60009份制法：取PEG6000在油浴上加熱至約135，加入灰黃霉素細粉，不斷攪拌使全部熔融，趁熱過濾，置貯液瓶中，135下保溫，用管口內(nèi)、外徑分別為9.0mm、9.8mm的滴管滴制，滴速80滴/分鐘，滴入含43%煤油的液體石蠟（外層為冰水?。├鋮s液中，冷凝成丸，以液體石蠟洗丸，至無煤油味，用毛邊紙吸去黏附的液體石蠟，即得。注解：灰黃霉素極微溶于水，對熱穩(wěn)定；mp為218224；PEG6000的mp為60，以1：9比例混合，在135時可以成為兩者的固態(tài)溶液。因此，在135下保溫、滴制、驟冷，可形成簡單的低共熔混合物，使95%灰黃霉素均為粒徑2微米以下的微晶分散，因而有較高的生物利用度，其劑量僅為微粉的1/2，灰黃霉素系口服抗真菌藥，對頭癬等療效明顯，但不良反應較多，制成滴丸，可以提高其生物利用度，降低劑量，從而減弱其不良反應、提高療效。三、小丸小丸系指將藥物與適宜的輔料均勻混合，選用適宜的黏合劑或潤濕劑