1、高血壓合理用藥 最新要點(diǎn)討論,頊志敏 Xu Zhimin 阜外心血管病醫(yī)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,頊志敏介紹 XU Zhimin 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士 國家心血管病中心專家委員中國臨床藥理分會(huì) 委員 中華全科醫(yī)學(xué)分會(huì) 常委 北京高血壓學(xué)會(huì) 常委 中美腦中風(fēng)協(xié)作組 藥物治療核心專家 中國健康教育中心專家咨詢委員會(huì)專家 中國老年保健協(xié)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)常委,我國高血壓患病率呈增長態(tài)勢:血壓管理任重道遠(yuǎn),發(fā)病率(%),按2010年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國約有2億高血壓患者，1/5的成人患有高血壓 2010年高血壓控制率、治療率、知曉率有所提高，但血壓控制

2、管理仍任重道遠(yuǎn),所占比例(%),1.2005中國高血壓指南 2.中國高血壓防治指南(2009 年基層版) 3.2010中國高血壓指南,這是最好的時(shí)代?,這是最壞的時(shí)代?,美國3,中國2,經(jīng)年齡調(diào)整總的心血管疾病、冠心病、腦卒中死亡率的變化 1900-1996 美國,標(biāo)化死亡率(1/10萬),3.MMWR Weekly August6, 1999 / 48(30);649-656,2.中國心血管病報(bào)告2005,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,2009中國高血壓門診控制率僅為31.1%合并并發(fā)癥的患者達(dá)標(biāo)率更低,血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)： 糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg 其他患者140/90mmHg,開放性、多中

3、心的橫斷面觀察性登記研究，入組已接受降壓藥物治療的門診高血壓患者 2009年4月-6月，共納入全國22個(gè)城市，100家三甲醫(yī)院涉及心血管科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科 5186例高血壓患者,總體,伴冠心病,伴糖尿病,血壓達(dá)標(biāo)率(%),0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,25.00,30.00,35.00,40.00,45.00,50.00,31.1%,31.3%,14.9%,13.2%,伴腎臟疾病,21. 胡大一等，中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究，中華心血管病雜志2010年3月,高血壓是心腦血管疾病首位危險(xiǎn)因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,20

4、10年中國高血壓防治指南要點(diǎn),1我國人群高血壓患病率仍呈增長態(tài)勢，每5個(gè) 成人中就有1人患高血壓；估計(jì)目前全國高血壓患 者至少2億；但高血壓知曉率、治療率和控制率較 低。 2高血壓是我國人群腦卒中及冠心病發(fā)病及死亡 的主要危險(xiǎn)因素?？刂聘哐獕嚎啥糁菩哪X血管疾 病發(fā)病及死亡的增長態(tài)勢。 3我國是腦卒中高發(fā)區(qū)。高血壓的主要并發(fā)癥是 腦卒中，控制高血壓是預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵。,2010年中國高血壓防治指南要點(diǎn),4降壓治療要使血壓達(dá)標(biāo)，以期降低心腦血 管病的發(fā)病和死亡總危險(xiǎn)。一般高血壓患者 降壓目標(biāo)為140/90 mm Hg以下；在可耐受情 況下還可進(jìn)一步降低 5鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血 管緊

5、張素受體拮抗劑、噻嗪類利尿劑、受 體阻滯劑以及由這些藥物所組成的低劑量固 定復(fù)方制劑均可作為高血壓初始或維持治療 的藥物選擇。聯(lián)合治療有利于血壓達(dá)標(biāo)。 6高血壓是一種“心血管綜合征”。應(yīng)根據(jù) 心血管總體風(fēng)險(xiǎn)，決定治療措施。應(yīng)關(guān)注對 多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)。,2010年中國高血壓防治指南要點(diǎn),7高血壓是一種“生活方式病”，認(rèn)真改 變不良生活方式，限鹽、限酒、控制體重， 有利于預(yù)防和控制高血壓。 8關(guān)注兒童與青少年高血壓，預(yù)防關(guān)口前 移;重視繼發(fā)性高血壓的篩查與診治。 9. 加強(qiáng)高血壓社區(qū)防治工作，定期測量血壓、規(guī) 范管理、合理用藥，是改善我國人群高血壓知曉 率、治療率和控制率的根本。,指南

6、更新要點(diǎn)一：血壓定義及測量方法,高血壓是一種“心血管綜合征”。應(yīng)根據(jù)心血管總體風(fēng)險(xiǎn)，決定治療措施。應(yīng)關(guān)注對多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù) 血壓測量目前主要有三種方式，2010版指南增加對血壓變異性的監(jiān)測,診室血壓不能代表整體血壓狀況,反應(yīng)不同時(shí)段血壓的總體水平，診斷晨峰高血壓和夜間高血壓，評價(jià)短時(shí)血壓變異,觀察數(shù)日、數(shù)周甚至數(shù)月、數(shù)年血壓長期變異情況，評價(jià)長時(shí)血壓變異,2010中國高血壓防治指南,指南更新要點(diǎn)二：高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)水平分層,2010中國高血壓防治指南,將合并糖尿病患者劃為很高危人群,高血壓 治療目標(biāo),高血壓治療主要目標(biāo)是血壓達(dá)標(biāo)，最大程度降低心腦血管病發(fā)病率及死亡率,指南更新要

7、點(diǎn)三：強(qiáng)調(diào)選用可以控制24h血壓的長效藥物高血壓治療目標(biāo)強(qiáng)調(diào)心腦獲益,2010中國高血壓防治指南,指南更新要點(diǎn)四：個(gè)體化降壓目標(biāo)降壓方式強(qiáng)調(diào)和緩平穩(wěn),2010中國高血壓防治指南,更強(qiáng)調(diào)和緩降壓理念,降壓治療的核心理念：降壓達(dá)標(biāo),減少事件,降壓 達(dá)標(biāo),減少 事件,根本 關(guān)鍵,目的 收益,降壓本身的益處,平均降低 卒中發(fā)生率 50% 心肌梗死 30% 心力衰竭 50%,JNC 7,收縮壓降低1012mmHg或舒張壓降低5-6mmHg,高血壓治療四大目標(biāo),長期、有效、平穩(wěn)控制血壓水平 預(yù)防(逆轉(zhuǎn))心、腦、腎等靶器官的損害 減少心、腦血管疾病的發(fā)病和死亡 改善生活質(zhì)量,血壓目標(biāo) 所有患者 140/90

8、 140/90 糖尿病/腎病 130/80(DM) 130/80 冠心?。?30/80 mm Hg (2007年歐洲高血壓指南) *老年SBP難于140可適當(dāng)靈活些(尤低危者)， 老年收縮壓可降至150 mm Hg以下,血壓目標(biāo) 低限？ (2009,oct ESH) Key among the changes will be the recommendation of a lower threshold level-around 120 mm Hg systolic and 70 mm Hg diastolic-below which it could be dangerous to redu

9、ce blood pressure in high-risk individuals, representing the so-called J-curve phenomenon, Mancia said. J-Curve: A Narrow Window of Optimum BP for High-Risk Individuals “J形曲線”可能存在，有些特定高危患者血壓不宜過低（120/70） -June 16, 2009 (Milan, Italy) The European Society of Hypertension (ESH),缺血性腦卒中篩查及防控 指導(dǎo)規(guī)范,缺血性卒中/T

10、IA的降壓治療 推薦干預(yù)方法： 腦血管病急性期及伴有重度腦血管狹窄的患者， 降壓治療應(yīng)酌情慎重。 尤其對于雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄70者收縮壓不低于150-160mmHg。,缺血性腦卒中篩查及防控 指導(dǎo)規(guī)范,缺血性卒中/TIA的降壓治療 伴高血壓的腦卒中患者的血壓控制目標(biāo)為： 高血壓患者卒中恢復(fù)期：140/90mmHg； 心衰或腎功能不全者：130/85 mmHg； 糖尿病、冠心病及大量蛋白尿等高危患者：130/80mmHg。,血壓達(dá)標(biāo) (2009,oct ESH Reappraisal) Each drug class has contraindications as well favorable e

11、ffects in specific clinical settings. The choice of drug(s) should be made according to this evidence. The traditional ranking of drugs into first, second, third, and subsequent choice, with an average patient as reference, has now little scientific and practical justification and should be avoided.

12、 每種藥物均有利弊：應(yīng)循證選藥； 強(qiáng)調(diào)個(gè)性化用藥，避免一線、二線、三線 -Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,何時(shí)開始用藥 (2009,oct ESH Reappraisal) it appears reasonable to recommend that, in grade 1 hypertensives (SBP 140159mmHg or DPB 9099mmHg) at low and moderate risk, drug therapy should be started after a suitable period with li

13、festyle changes. Prompter initiation of treatment is advisable if grade 1 hypertension is associated with a high level of risk, or if hypertension is grade 2 or 3. 立即用藥：a）2或3級高血壓; b）1級HT +高危 改善生活方式后用藥：1級HT +低、中危,亞臨床靶器官損害盡早保護(hù) (2009,oct ESH Reappraisal) Evidence on the important prognostic role of sub

14、clinical organ damage continues to grow. In both hypertensive patients and the general population, the presence of electrocardiographic and echocardiographic LVH, a carotid plaque or thickening, an increased arterial stiffness, a reduced eGFR (assessed by the MDRD formula), or microalbuminuria or pr

15、oteinuria substantially increases the total cardiovascular risk, usually moving hypertensive patients into the high absolute risk range. 合并亞臨床靶器官損害常為高危者：LVH,頸動(dòng)脈斑塊、增厚硬化， eGFR下降，微量/蛋白尿。 -Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,治療策略（中國） 幾周內(nèi)逐漸降血壓至目標(biāo), 更長/更短期間？ 推薦長效藥物制劑，持續(xù)24小時(shí)、T/P50%， Qd，提高順從、平穩(wěn)降壓 據(jù)血壓水平

16、、RF、TOD、ACC,選單或多藥聯(lián)合 制定個(gè)性化方案：2級以上高血壓常需聯(lián)合用藥，配 合非藥物療法,達(dá)標(biāo)快慢： (2009,oct ESH) In 2007, we took a strong stance in favor of combination treatment. This has been shown again-trials such as ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT and ONTARGET are changing the picture. We have to lower BP rather quickly in these pa

17、tients to try to prevent a catastrophe, and more recently, studies have shown there is less discontinuation of treatment in this patient population if treatment is started with combination therapy, Mancia said. 對高危患者更傾向于：聯(lián)合用藥、盡快達(dá)標(biāo)、預(yù)防事件 -June 16, 2009 (Milan, Italy) The European Society of Hypertensi

18、on (ESH),近期的大型高血壓臨床試驗(yàn)帶來的啟示,降壓越顯著，預(yù)后越佳; 達(dá)標(biāo)越早，預(yù)后越好; 2/3高血壓需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo); 降壓會(huì)對代謝影響; 因此，聯(lián)合治療至關(guān)重要,Volpe M, 2006,藥物治療戰(zhàn)略理念,3-1用藥模式： 1）套餐模式：195060s 2）席餐模式: 197080s 3）自助餐模式: 19902000s,常用四大類藥物及其配方： RAS拮抗劑：ACEI(普利) / ARB(沙坦) 鈣拮抗劑： CCB(地平等) 利尿劑 (噻嗪等) Beta阻滯劑： BB(洛爾等),聯(lián)合治療最新策略（2+1/ 1+1模式）,利尿劑,CCB,ARB /ACEI,保護(hù)心腦腎作用突出

19、： (2009,oct ESH) In no less than 1520% of hypertensive patients, BP control cannot be achieved by a two-drug combination. When three drugs are required, the most rational combination appears to be a blocker of the renin angiotensin system, a calcium antagonist, and a diuretic at effective doses. 至少1

20、520% 高血壓患者，需要三聯(lián)用藥：最合理方案： RAS拮抗劑+CCB+利尿劑 -Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,合理聯(lián)合用藥方案： (2009,oct ESH) The combination of two antihypertensive drugs may offer advantages also for treatment initiation, particularly in patients at high cardiovascular risk in which early BP control may be desirabl

21、e. Whenever possible, use of fixed dose (or single pill) combinations should be preferred, because simplification of treatment carries advantages for compliance to treatment. 在高危病人，兩藥聯(lián)合還可盡快達(dá)標(biāo) 應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用固定劑量的單片劑復(fù)方： 使治療簡化、順應(yīng)性提高,長效鈣通道阻滯劑： 沒有強(qiáng)制禁忌證。 推薦用于: 腦卒中、 老年單純收縮期高血壓、 心絞痛、 左室肥厚、 頸動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、 妊娠婦女、 黑人高血壓等

22、。,ACEI ： ACEI優(yōu)先適應(yīng)證共10項(xiàng)： 心力衰竭、左室肥厚、左室功能異常、 心肌梗死后、 糖尿病腎病、非糖尿病腎病、 頸動(dòng)脈粥樣硬化、 蛋白尿或微量蛋白尿、 心房顫動(dòng) 和 代謝綜合征等,ARB優(yōu)先適應(yīng)證： 1.老年患者 2.糖尿病 3.腎功能不全 4.腦卒中 5.冠心病和心衰 6.房顫 7.代謝綜合征,個(gè)性化選藥： (2009, June ESH) Classifying agents as first choice, second choice, third choice, etc, betrays reference to an average patient who hardly

23、 exists in clinical practice, he said, adding: It is much better to indicate which drug might be preferred in which patient under which circumstance. All drugs have advantages and disadvantages, and we have to try to see in which conditions the advantages of a drug come out. 最好用藥模式： 在合適的情況，選擇合適的藥物，

24、用于合適的病人； -June 16, 2009 (Milan, Italy) The European Society of Hypertension (ESH),降壓作用：85-90% 降壓外作用：15-10% 降壓外作用依賴降壓作用 降壓療效依賴： 1）降壓幅度、基線血壓、危險(xiǎn)程度、并發(fā) 癥及合并癥，降壓對象等。 2）合適的藥物：品種、劑量、用法、時(shí)程 、配伍，等。,降壓達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵，全面防治為根本,降壓 質(zhì)量,降壓的持久性,降壓的平穩(wěn)性,其他 .,控制動(dòng)脈系統(tǒng)血壓,降壓效果,高質(zhì)量降壓、高效率保護(hù),Beta阻滯劑： (2009, June ESH) The totality of evid

25、ence now shows different conclusions for different patient populations, he said. For example, for stroke prevention, beta blockers are inferior to calcium antagonists, but for congestive heart failure prevention, beta blockers are superior to calcium antagonists and similar to other drugs, 對腦卒中預(yù)防，BB

26、弱于CCB; 對心衰， BB強(qiáng)于CCB -June 16, 2009 (Milan, Italy) The European Society of Hypertension (ESH),Beta阻滯劑： (2009,oct ESH) a recent meta-analysis of 147 randomized trials (the largest meta-analysis so far available) reports only a slight inferiority of b-blockers in preventing stroke (17% reduction rather

27、 than 29% reduction with other agents), but a similar effect as other agents on preventing coronary events and heart failure, and a higher efficacy than other drugs in patients with a recent coronary event 目前最大（n=147）RCT薈萃分析示：與其他藥物比，Beta阻滯劑， 預(yù)防腦卒中方面略弱； 預(yù)防冠脈事件和心衰，相同； 預(yù)防近期冠脈事件，較好。,老年高血壓： (2009, Oct ES

28、H) At variance from previous guidelines, evidence is now available from an outcome trial (HYVET) that antihypertensive treatment has benefits also in patients aged 80 years or more. BP-lowering drugs should thus be continued or initiated when patients turn 80, starting with monotherapy and adding a

29、second drug if needed. The decision to treat should thus be taken on an individual basis, and patients should always be carefully monitored during and beyond the treatment titration phase 80歲或以上的老年高血壓降壓也可獲益； 常常一種藥開始，如需要再加另一種； 小心謹(jǐn)慎、個(gè)性化。,糖尿病高血壓： (2009, Oct ESH) In diabetes, combination treatment is co

30、mmonly needed to effectively lower BP. A reninangiotensin receptor blocker should always be included because of the evidence of its superior protective effect against initiation or progression of nephropathy. 糖尿病合并高血壓常需聯(lián)合降壓； 其中ARB因其優(yōu)質(zhì)的腎保護(hù)作用，不應(yīng)缺少；,中國高血壓人群臨床特點(diǎn),Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007

31、;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”,2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議 -不同CCB差別很大,鈣通道阻滯劑（CCB）分類: 非雙氫吡啶類CCB ：降壓弱 維拉帕米，地爾硫卓 雙氫吡啶類CCB ：差異大 短效：硝苯地平（心痛定）， 緩釋/控釋？ 中效：尼群地平，非洛地平/緩釋？ 長效：氨氯地平（混旋），左旋？,短效藥物導(dǎo)致血壓劇烈波動(dòng),最佳治療范圍（有效血藥濃度內(nèi)）,mmHg,-30,-20,-10,0,第27天第28天,短效藥物,長效藥物,副作用,血壓反跳

32、,0,4,8,12,16,20,0,4,8,12,16,0,20,苯磺酸氨氯地平:臨床研究和循證證據(jù)最豐富的CCB,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平 控釋片,非洛地平 緩釋片,PUBMED索引,文獻(xiàn)數(shù)量,*,*,*,ESH/ESC高血壓指南,*檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed檢索；檢索日期：2008年3月12日,2529,238,136,40處,8處,11處,苯磺酸 氨氯地平研究,硝苯地平 控釋片研究,非洛地平 緩釋片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平 臨床研究高達(dá)40處,ESH/ESC高血壓指南

33、,苯磺酸氨氯地平: 不同的國家，共同的選擇,IMS 2007 Q4 MAT,Morning Peak Phenomena of HBP高血壓 “晨峰現(xiàn)象”,Time of day,Blood pressure (mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983,1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755759; 2Taylor et al.

34、 Am Heart J. 1989;118:10981099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:16171626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:4751,猝死1 急性心肌梗死1 典型心絞痛s2 靜息性心肌缺血1 總?cè)毖?fù)荷1 缺血性卒中3 變異性心絞痛(02:00-04:00)4 血小板聚集5,血壓晨峰現(xiàn)象,06:00-12:00,與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時(shí)間一致,舉例：用藥配伍不當(dāng),病例摘要：男，56歲，職員。高血壓15年，最高血壓200

35、/120 mmHg， 正服用：復(fù)方降壓片1片，Qd； 硝苯地平（心痛定）10mg, Tid；阿替洛爾（氨酰心安）12.5 mg, Bid； 血壓忽高忽低，尤晨起時(shí)明顯，在160-150/100-90 mmHg范圍； 心超示左心室肥厚: IVS及PW均為13 mm， 空腹血糖6.5 mmol/L，尿常規(guī)蛋白（+），吸煙20年，20支/日，大量飲酒。,診斷： 高血壓3級、 極高危。,調(diào)整藥物治療： 阿司匹林100 mg，Qd；替米沙坦80 mg，Qd，早服；氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）12.5 mg，Qd；氨氯地平（絡(luò)活喜）5 mg, Qd，因晨峰仍控制不好，2周后改為晚睡前服； 3周后血壓在120/8

36、0mmHg 左右，隨訪1年平穩(wěn)。 同時(shí)低鹽、低糖和低脂飲食，減輕體重及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等生活方式改善，血糖5.6 mmol/L，尿常規(guī)蛋白（-），已戒煙、限酒。,病例分析與點(diǎn)評： （1）該患者為極高危者，故應(yīng)用證據(jù)多、耐受好的替米沙坦-最長效的ARB和CCB、療效24小時(shí)、降低晨峰，又可減輕左心室肥厚、保護(hù)心、腎功能和減少蛋白尿，腎排比例約1%-2%，還可激活PPAR(30%), 改善血糖、脂代謝。 近年，沙坦（ARB）類藥物對心衰、腦卒中、新發(fā)糖尿病及心梗的二級預(yù)防等試驗(yàn)證據(jù)不斷揭曉。,病例分析與點(diǎn)評： （2）小劑量氫氯噻嗪協(xié)同替米沙坦作用，對血糖和血脂的影響很小。 但，地平與利尿劑合用不常推薦，其

37、效果不如ACEI/ARB與利尿劑或ACEI/ARB與氨氯地平合用。 前者合用更激活交感神經(jīng)和/或RAAS系統(tǒng)；而后者合用后優(yōu)勢互補(bǔ)、且使神經(jīng)內(nèi)分泌平衡。,高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓,苯磺酸氨氯地平顯著降低清晨血壓升高速率，優(yōu)于其它CCB,硝苯地平 控釋片 60mg QD n=20,非洛地平 緩釋片 10mg QD n=15,清晨血壓上升速度(mmHg/H),* P0.05 vs 治療前,*,*,SBP,DBP,硝苯地平 控釋片 60mg QD n=20,苯磺酸氨氯地平 10mg QDn=20,非洛地平 緩釋片 10mg QD n=15,Macchiarulo C. et al. Cur Th

38、er Res Clin Exp. 2001;62:236-253.,苯磺酸氨氯地平 10mg QDn=20,絡(luò)活喜卓越的藥代動(dòng)力學(xué)半衰期長,參考文獻(xiàn): Mims Annual 1994.產(chǎn)品資料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,絡(luò)活喜血藥濃度 較硝苯地平控釋片更平穩(wěn)、持久,20,16,12,8,4,0,0,6,8,12,18,24,30,36,42,48,時(shí)間（小時(shí)）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,苯磺酸氨氯地平 血藥濃度 (ng/ml),苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控釋片,硝苯地平