1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,皖醫(yī)病生ZhuHailong,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,什么是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)？,信號(hào),受體后信號(hào)通路（信號(hào)傳遞、放大）,靶細(xì)胞,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成,信號(hào),受體,信息傳遞、放大,靶細(xì)胞,二、常見(jiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,1.G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR） 及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,GPCR結(jié)構(gòu),Gs 激活A(yù)C Gi 抑制AC Gq 激活PLC G12 激活小G蛋白,G蛋白的結(jié)構(gòu),G蛋白活性的調(diào)節(jié),活性形式,非活性形式, 腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)途徑,靶蛋白 磷酸化,磷脂酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,PI-3K-PKB通路,離子通道途徑,促進(jìn)細(xì)胞存活和抗凋亡，參與調(diào)解細(xì)胞的變形和運(yùn)動(dòng)等,參與對(duì)神經(jīng)

2、和心血管組織的調(diào)節(jié),2.酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受體,3.與PTK連接的受體 4.絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）型受體 5.腫瘤壞死因子（TNF）受體家族 6.離子通道型受體等,7.核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,二、靶蛋白活性的調(diào)節(jié)方式,（一）磷酸化調(diào)節(jié)（快速）,（二）基因表達(dá)調(diào)控（緩慢）,如：PKA可使L型Ca2+通道磷酸化，從而促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)。,如：通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控基因表達(dá)。,第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的環(huán)節(jié)和疾病,信號(hào)異常,受體異常,受體后轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,多環(huán)節(jié)異常疾病,一、信號(hào)異常,（一）信號(hào)增多或減少,1）胰島素分泌減少（1型糖尿病） 2）生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少（侏儒癥） 3）生長(zhǎng)激素分

3、泌過(guò)多（巨人癥）,病理性生物信號(hào),理化因素,二、受體異常,遺傳性受體病,家族性腎性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus,主要由于遺傳性ADH 受體(V2型) 異常引起。,ADHV2受體激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收,AQP2,TSH,免疫性因素,刺激性抗體 引起彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease),阻斷型抗體 引起橋本病 (Hashimotos thyroditis),乙酰膽堿受體與乙酰膽堿受體抗體關(guān)系示意圖,繼發(fā)性因素,向上調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)后受體數(shù)量升高 如：甲狀腺激素對(duì)腎上腺素受體的調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)

4、后受體數(shù)量下降 如：去甲腎上腺素對(duì)腎上腺素受體的調(diào)節(jié),霍亂 (Cholera),三、受體后轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,四、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多環(huán)節(jié)異常,（一）胰島素抵抗性糖尿病,胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction of insulin),胰島素受體TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2參與下與Grb2和PI3K 結(jié)合啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),1、胰島素受體異常,受體數(shù)量減少 受體與胰島素的親和力降 受體TPK活性降低,機(jī)制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,2、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,1.促腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多 如：TGF、PDGF、FGF等,（二） 腫 瘤,受體的改變 某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多 突變使受體組成型激活： 如生長(zhǎng)因子受體RTK的組成型激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變,Ras蛋白GTP酶活性下降 造成Ras與GTP持續(xù)結(jié)合 Ras蛋白過(guò)度激活 導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤的發(fā)生。,兩者持續(xù)結(jié)合,2. 細(xì)