1、第十二章 主要組織相容性復(fù)合體,1掌握 主要組織相容性復(fù)合體的概念，HLA分子的結(jié)構(gòu)和功能。 2了解 HLA多態(tài)性的遺傳基礎(chǔ)，及在醫(yī)學(xué)上的意義。,組織相容性抗原 (histocompatibility antigen)：在組織細(xì)胞表面存在的一組能引起移植排斥反應(yīng)的抗原（通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原） 主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histo-compatibility antigen system, MHS)：能引起較強(qiáng)移植排斥反應(yīng)的抗原。,主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)：編碼主要組織相容性抗原的具有高度多樣性的基

2、因群。 人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA):即人類主要組織相容性抗原，編碼該抗原的基因稱HLA復(fù)合體。,一、小鼠MHC-H-2復(fù)合體 定位于第17號(hào)染色體短臂，稱為H-2復(fù)合體，是一組緊密連鎖的基因群，包括K、I、S、L、D等基因區(qū)。,第一節(jié) MHC的基因組成及特點(diǎn),定位于第6號(hào)染色體短臂(6p21,3)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多基因性。,二、人類MHCHLA復(fù)合體,分三區(qū)：HLA類，HLA類，HLA類； 按基因的產(chǎn)物的功能分：經(jīng)典HLA基因，免疫功能相關(guān)基因，免疫無關(guān)基因,（一）HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu),1. 經(jīng)典的HLA基因,編碼產(chǎn)物直接參與抗原提呈并決定個(gè)體組織

3、相容性HLA類基因：A、B、CHLA類分子 HLA類基因：DP、DQ、DRHLA 類分子,1. 經(jīng)典的HLA基因,2. 免疫功能相關(guān)基因,編碼產(chǎn)物直接參與抗原提呈并決定個(gè)體組織相容性HLA類基因：A、B、CHLA類分子 HLA類基因：DP、DQ、DRHLA 類分子,基因產(chǎn)物不參與抗原提呈，但在固有免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用 血清補(bǔ)體成分編碼基因：編碼C2、C4a、C4b、 Bf，位于 HLA 類基因區(qū) (2) 抗原加工提呈相關(guān)基因 ：位于HLA 類基因區(qū) (3) 非經(jīng)典類基因：位于經(jīng)典HLA I類基因區(qū) (4) 炎癥相關(guān)基因：位于HLA 類基因區(qū),1. 經(jīng)典的HLA基因,2. 免疫功能相

4、關(guān)基因,編碼產(chǎn)物直接參與抗原提呈并決定個(gè)體組織相容性HLA類基因：A、B、CHLA類分子 HLA類基因：DP、DQ、DRHLA 類分子,3. 免疫無關(guān)基因,如位于III類基因區(qū)的21羥化酶基因,基因產(chǎn)物不參與抗原提呈，但在固有免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,1. 單元型遺傳 2. 多態(tài)性現(xiàn)象 （1）復(fù)等位基因 （2）共顯性表達(dá) 3. 連鎖不平衡,（二）HLA復(fù)合體的遺傳特征,第二節(jié) MHC分子結(jié)構(gòu)與功能,一、HLA-類分子,分布：存在于有核細(xì)胞(網(wǎng)織紅細(xì)胞)及血小板表面 密度：淋巴細(xì)胞腎、肝臟、心臟神經(jīng)組織、成熟的滋養(yǎng)細(xì)胞 存在形式： （1）膜結(jié)合：有核細(xì)胞表面 （2）可溶性：存在于血清、初

5、乳和尿液等體液中。,鏈（重鏈） （1）胞外區(qū)：1、2肽結(jié)合區(qū)，抗原結(jié)合部位；3免疫球蛋白樣區(qū)，CD8分子結(jié)合部位； （2）跨膜區(qū)：由25個(gè)氨基酸殘基組成，形成螺旋狀，穿過胞膜的脂質(zhì)雙層，將分子錨定在膜上； （3）胞內(nèi)區(qū)：由鏈的羧基末端部分組成，參與調(diào)節(jié)分子與其他膜蛋白或細(xì)胞骨架成分間的相互作用。 鏈，2微球蛋白,HLA-類分子結(jié)構(gòu),二、HLA-類分子,分布 B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等APC及活化的T細(xì)胞 結(jié)構(gòu) 鏈，鏈； 胞外區(qū) 1和1：肽結(jié)合區(qū)，又稱多態(tài)區(qū)； 2、2 ：免疫球蛋白樣區(qū)，又稱非多態(tài)區(qū)；2：CD4分子結(jié)合部位； 跨膜區(qū)：固定作用 胞內(nèi)區(qū)：參與跨膜信號(hào)傳導(dǎo),三、抗原肽-MHC分子的相互作用,

6、1. 抗原肽的錨定位和錨定殘基(anchor residue) 2. MHC的包容性(flexibility),一、MHC與免疫應(yīng)答及T細(xì)胞的分化 （一）參與抗原提呈與MHC限制性 MHC限制性：TCR對(duì)抗原肽和與其形成復(fù)合物的MHC分子進(jìn)行雙重識(shí)別。即在識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面抗原肽的同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的自身MHC分子。 （二）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制 免疫應(yīng)答基因(Ir)：HLA類基因區(qū) （三）參與免疫細(xì)胞分化 1. MHC抗原參與早期T細(xì)胞在胸腺的分化 2. 建立T細(xì)胞對(duì)自身抗原的中樞性耐受,第三節(jié) HLA在醫(yī)學(xué)上的意義,二、HLA與器官移植 移植成敗的關(guān)鍵是供受者之間的HLA型別是否相符 。,HLA與疾病的相關(guān)性：帶有某些特定HLA型別的個(gè)體易患某一疾病或?qū)υ摬∮休^強(qiáng)的抵抗力； R.R (relative risk，相對(duì)危險(xiǎn)率)：表示HLA型別與疾病易感性間的關(guān)系，即帶有某種HLA的人群的發(fā)病率是無此抗原人群發(fā)病率的倍數(shù)，數(shù)值越大相關(guān)性越強(qiáng)，R.R值在3以上表示有明顯的相關(guān)性。,三、HLA與疾病的相關(guān)性,例： 1. 北美白人強(qiáng)直性脊柱炎與B27，相對(duì)危險(xiǎn)率87% 2. 胰島素依賴性糖尿病與DR3、DR4，相對(duì)危險(xiǎn)率25%,四、HLA與腫瘤 惡性腫瘤細(xì)胞 HLA-類分子表達(dá)減少或缺乏，不能誘導(dǎo)有效地識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞