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2、學助手網,腫瘤放射治療中生物劑量等效換算的數學模型,楊偉志 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科,概述,為保護病人利益，理論上，開展新的治療模式應進行生物劑量等效換算。 正確理解和運用“生物劑量”的概念和相關數學模型是非常必要的。,一.“生物劑量”的概念,. 20世紀30年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標準和劑量的單位制，使臨床放療、放射物理和放射生物的研究工作有了統(tǒng)一的標準和依據。 臨床意義上的放射劑量學中的物理學涵義和生物學涵義不同，是兩個不同概念（這種差別在物理劑量圖上是看不出來的。 根據國際原子能委員會第30號報告定義：“生物劑量”是指對生物體輻射反應程度的測量。,放射治療中的生物劑量換算模型：,設計

3、放射治療方案應注意三個因素： 改變常規(guī)治療方案時應計算保持相等生物效應的總劑量。 爭取一個合理的分次方案。 比較不同分次劑量、分次數、和總治療時間的技術。,放射治療中的生物劑量換算模型：,通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數學模型，只有極少數有實用價值，主要是： 立方根規(guī)則（cube root rule）。 名義標準劑量（Nominal standard dose NSD） LQ模式(linear quadratic modle LQ) 前兩個是經驗性公式，后者是理論性公式,. 1944年由Strandqvist提出，是第一個對現(xiàn)代分次放療 發(fā)展具有指導意義的時間劑量模型。 . 用皮膚

4、和唇基底細胞癌及鱗癌的復發(fā)與皮膚損傷的 劑量與總治療時間作圖得到一條直線，斜率為0.22。 . Cohen(1949)在Strandqvist的工作基礎上，分析了3 種皮膚損傷（輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性） 的資料，皮膚耐受總劑量與總治療時間作圖所得到 的直線的率是0.33。因此，等效劑量與總治療時間 的立方根成正比。,1.立方根規(guī)則：,名義標準劑量 （NSD),1969由英國放射腫瘤學家Franc Ellis提出以三個假設為基礎的數學關系式， 1）皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結締組織間質的狀況 2）除了骨和腦，全身其他部位的結締組織是相似的 3）在腫瘤內及周圍，正常結締組織成分構成間質

5、。,名義標準劑量 （NSD),D=NSDN 0.22 T 0.11 式中NSD為名義標準劑量，單位是ret。 根據臨床經驗總結出；分次數和時間一樣重要，大約是發(fā)生某種皮膚反應劑量的2倍。根據這個關系式提出等效總劑量與分次數和總治療時間的關系。 NSD = D T - 0.11 N -0.24 式中NSD是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數，隨皮膚反應的增加NSD增加。代表生物效應的水平。 指數0.24對首周內任意天數開始治療的病人的Strandqvist曲線提供了最好的擬合值。 對兩個不同方案的比較所要做的就是比較NSD值。 NSD可被認作是一個生物效應劑量。,名義標準劑量 （NSD),由于

6、每分次固定劑量的分次數與分次頻率相乘并不是NSD的乘積，于是它作為一個劑量單位不如物理劑量方便，但可通過等號兩側同乘1.54來補救，從而使NSD 1.54成為生物效應劑量單位，這就是TDF的基礎。 TDF=10-3 NSD 1.54 =Nd1.54(T/N) -0.17 在SI單位，d用Gy表示，T用“天”表示。,NSD的主要缺欠 NSD低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生率。 不存在鑒別晚期損傷的時間因子 延長總治療時間使腫瘤控制率下降，Bentzen和Overgard歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌的三個治療結果，腫瘤局控率損失了7-10%。 分次數的指數不是常數，即便對特定的指標也是如此。

7、支持這個結論的工作主要來自放射生物的動物實驗資料。,名義標準劑量 （NSD),線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ模式比NSD或TDF獲得更多認可的原因是它可從細胞存活曲線直接推導得出（不像NSD是一個純粹的經驗公式）。 當從LQ的初始公式推到劑量和分次方案時會相差較多而容易發(fā)生錯誤。 LQ是一個數學模式，根據照射與生物系統(tǒng)關系的基本機制， LQ可以擬和較大的分次范圍。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ公式是Chadwick和Leenhouts1973年提出的，是將DNA雙鏈斷裂與細胞存活聯(lián)系起來的數學模型。 模型

8、的理論前提： 假定攜帶遺傳信息的核DNA分子的完整性為細胞正常增殖所必須。 DNA雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性，因此是輻射所致的最關鍵損傷。 各種生物學損傷指標與DNA雙鏈斷裂直接關聯(lián)。,效應的嚴重程度與每個細胞發(fā)生并存留的DNA雙鏈斷裂的均數成比例。 誘發(fā)的DNA雙鏈斷裂數依賴于能量沉積與轉移的物理、物化、及化學過程，也依賴于在照射當時與DNA結構及環(huán)境有關的自由基競爭。 保持有效的DNA雙鏈斷裂數取決于DNA損傷的生化修復，而這種修復的效率是受照射當時及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),線性二次模式 （Linear Quad

9、ratic model LQ),在上述前提下： 單次劑量D 的效應（如細胞殺滅）可寫做： SF=exp(- D-D2 ) 或 E= D+ D2,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),臨床上應用 LQ等效公式的基本條件 組織的等效曲線是相應靶細胞等效存活率的表達 放射損傷可分成兩個主要類型（能修復及不能修復），而分割照射的保護作用主要來自于可修復的損傷 分次照射的間隔時間必須保證可修復損傷的完全修復。 每次照射所產生的生物效應必須相等。 全部照射期間不存在細胞的增殖。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ等效換算的基本公式：

10、主要的原則公式是 1982年Barendsen推薦的外推耐受劑量(extrapolated tolerance dose ETD）。 1987年Thames和 Hendry的總效應(totaL effect TE) 1989年Fowler 進一步完善提出了生物效應劑量(biological effective dose BED） BED具有的優(yōu)點是可以計算低于正常組織耐受性的效應水平，而ETD的涵義是總耐受效應。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),一般來說與等效有關的細胞存活分數是不清楚的，習慣上以效應E表示。 E= D+ D2 （同除以） E/ = D +

11、 (/) D2 E/被稱做生物等效劑量,即BED。它具有劑量的大小和量綱，對衡量生物效應很有用。 指分次數無窮多，分次劑量無限小時產生相等生物效應的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量）。 BED的單位是Gy。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),BED代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程中的生物效應。 當分次劑量趨向于0時， BED就相當于D。 在整個照射過程中，每一部分的BED可以相加，這樣可以得到總的生物效應劑量。 BED = nd 1+ d/(/) 式中n為分次數，d為分次劑量，nd為總劑量D， /比值可查表,線性二次模式 （Linear Qu

12、adratic model LQ),/比值是臨床應用公式、細胞存活曲線或等效分割公式中參數和 參數之比， 一個特定組織或細胞群體的/比值，意味著在這個劑量值單擊和雙擊所產生的生物效應相等。 它在數值上相當于一個特征性劑量，在該劑量照射下DNA雙鏈斷裂和兩個單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。 等效換算基本公式： N2d21+d2/(/) = n1d11+d1/(/) ,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),帶有時間因子的LQ等效換算公式 研究表明，腫瘤和早反應組織在治療期間有干細胞的增殖、再群體化。 若假設腫瘤細胞的再群體化。則Ins將隨(0.693/Tpot)T而增加。 BED = nd 1+ d/(/)-k(T-Tk) k可由一些病人的臨床資料分析確定，如回顧性資料顯示對再群體化快的腫瘤可采用k=0.6Gy，增殖慢的腫瘤k=0.1G