1、抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,1抗菌藥物應(yīng)用指針太松 2過度應(yīng)用 重復(fù)使用 過大劑量使用 過長時(shí)間使用 過多聯(lián)合使用 3對(duì)抗菌藥物了解不足 抗菌活性 抗菌譜 藥代藥效特征 毒副反應(yīng) 4受不良社會(huì)風(fēng)氣影響,抗生素,細(xì) 菌,人 體,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) 毒理學(xué) 特殊抗生素應(yīng)用 細(xì)菌 耐藥機(jī)制 特別細(xì)菌 感染性疾病,綱要,抗生素抗菌機(jī)制 作用于細(xì)菌胞壁 作用于細(xì)菌胞膜 作用于細(xì)菌蛋白質(zhì) 作用于細(xì)菌核酸 作用于細(xì)菌葉酸代謝 作用于細(xì)菌脂蛋白,抗生素藥效學(xué),1.MIC

2、/MBC 2.殺菌曲線 3.血清殺菌曲線 4.抗生素后效應(yīng) 5.抗生素聯(lián)合,MIC/MBC,MIC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長的最低抗生素濃度。 MBC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能殺滅99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。,MIC/MBC: 測(cè)定方法,MIC: 試管稀釋法 微量肉湯稀釋法 瓊脂稀釋法 E 實(shí)驗(yàn) 梯度平板法 MBC: 瓊脂平板菌落記數(shù),MIC/MBC : 缺點(diǎn),體外實(shí)驗(yàn) 影響因數(shù)多 培養(yǎng)基種類 pH 接種菌量 菌種,# MIC 不能代表抗生素在感染部位實(shí)際能發(fā)揮作用的情況.,抗生素的聯(lián)合,FIC index A B FIC index= MICA MIC

3、B A,B: 分別為在另一種抗生素存在時(shí),被測(cè)抗生素的MIC值.,抗生素的聯(lián)合,FIC index: 2.0 拮抗,不同類別抗生素聯(lián)合效應(yīng)1抗菌效果分類：殺菌劑：-內(nèi)酰胺, 氨基甙類，喹諾酮類 抑菌劑：四環(huán)素 ,磺胺,林可酰胺類,大環(huán)內(nèi)酯類 2聯(lián)合效應(yīng)一般原則 殺菌劑 + 殺菌劑：協(xié)同 殺菌劑 +抑菌劑：拮抗,聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)1.取得協(xié)同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙類 兩性霉素 B+氟胞密啶 2.處理混合性感染 3.減少耐藥菌產(chǎn)生4.嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)治療,聯(lián)合用要的缺點(diǎn)1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反應(yīng) 3.增加費(fèi)用 4.不恰當(dāng)使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生,SIT/SBT,SIT: 能抑制細(xì)

4、菌生長的最大血清稀釋度 SBT: 能殺滅 99.9% 細(xì)菌生長的最大血清稀釋度 # SIT/SBT 臨床偶用于一些特殊感染,如心內(nèi)膜炎、腦膜炎. # 期望 SBT至少為 1:8.,PAE（抗生素后效應(yīng)）,細(xì)菌短暫接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受抑制的現(xiàn)象,PAE 現(xiàn)象決定于：,細(xì)菌種類 抗生素種類 藥物濃度 細(xì)菌暴露時(shí)間,PAE,革蘭陽性菌 大部分抗生素均有1-2小時(shí) 革蘭陰性菌 氨基甙類、喹諾同類常有 2小時(shí),藥代動(dòng)力學(xué) vs 藥效學(xué),Cmax/MIC AUC/MIC,1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度 增加而增加2.臨床用藥目的：取得抗生素Cmax/MIC 10 3.這類藥物有：氨基甙類、喹

5、諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。,濃度依賴性抗菌作用,濃度非依賴性抗菌作用,抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。 臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間。一般為40%給藥間歇以上。 這類藥物有：-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮,多數(shù)為濃度非依賴性抗生素。 對(duì)革蘭陽性菌有一定PAE，對(duì)革蘭陰性菌沒有PAE。 TMIC對(duì)治療效果有較好預(yù)見作用. 當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí),細(xì)菌很快恢復(fù)生長. 5. 半衰期普遍較短,需多次給要. 持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給要. 同時(shí)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu). 不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組

6、織濃度有關(guān).,-內(nèi)酰胺類藥效學(xué)特點(diǎn),氨基甙類具明確PAE. 屬濃度依賴性抗生素. 腎小管上皮細(xì)胞與內(nèi)耳對(duì)氨基甙類的攝取在較低藥物濃度時(shí)便可達(dá)到飽和, 因此,較高血藥濃度不一定導(dǎo)致副反應(yīng)增加. 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),反復(fù)多次給藥可使革蘭陰性需氧菌對(duì)藥物攝取減少,即產(chǎn)生所謂適應(yīng)性耐藥. 氨基甙類適于每日一次給要,氨基甙類藥效學(xué),未來藥效學(xué)研究 氨基糖苷類 腎功不良患者每日一次方案研究 喹諾酮類 探索大劑量長間歇給藥方案 內(nèi)酰胺 持續(xù)靜脈滴注給藥方案,抗生素與細(xì)菌(抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制、抗菌譜、毒理等),-內(nèi)酰胺 青霉素類 頭孢菌素類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 青霉烯類 頭孢烯類 單環(huán)類 頭霉素 喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類

7、,-內(nèi)酰胺抗生素,第四代頭孢菌素特征,側(cè)鏈兩性離子結(jié)構(gòu)。 對(duì)細(xì)菌外膜更好的滲透性。 獨(dú)特抗菌機(jī)制：與細(xì)菌 PBP3和 PBP1親和力強(qiáng)。 對(duì)-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性好（包括 ESBL 2. 殺菌活性且不易誘導(dǎo)耐藥; 3. 令人滿意的治療效果; 4. 對(duì)人體毒副反應(yīng)小; 5. 抗菌活性不受體內(nèi)環(huán)境影響; 6. 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定 7. 可以多種途徑給藥8. 原藥與代謝產(chǎn)物均無致癌作用; 9. 體內(nèi)無名顯蓄積; 10. 價(jià)格合理。,細(xì)菌耐藥性,細(xì)菌耐藥的生化基礎(chǔ),#1抗生素被代謝為無活性物質(zhì) -內(nèi)酰胺酶、乙?；傅?#2 抗生素靶位改變 MRSA #3 細(xì)菌對(duì)抗生素通透性改變 #4 主動(dòng)外排 #5 細(xì)菌代謝

8、途徑改變,特殊細(xì)菌,MRSA VRE PRSP 產(chǎn)ESBL腸道桿菌 多重耐藥菌,超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ExtentedSpectrum Beta-Lactamases，ESBLs）,ESBL定義,主要由腸道桿菌產(chǎn)生，對(duì)廣譜-內(nèi)酰胺抗生素具水解作用的-內(nèi)酰胺酶，如第三代頭孢菌素、單酰胺菌素；但對(duì)頭霉素?zé)o水解作用，可被克拉維酸 抑制。 1983年德國首先發(fā)現(xiàn) 常見菌：肺炎克雷伯菌,ESBL epidemiology -INTERNATIONAL,Adapted from MYSTIC report,ESBL 檢測(cè),篩選實(shí)驗(yàn)( ceftazidime, cefotaxime with/without C

9、A) 1. Double disc: =5mm increase at the presentation of CA 2. MIC: 3 doubling dilutions decrease at the presentation of CA 確定實(shí)驗(yàn) 1.double disc test 2.molecular test,ESBL 流行病學(xué)與干預(yù)（例）,ESBLs產(chǎn)生菌感染抗生素選擇 根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗生素 碳青霉烯類 氨基糖苷類 酶抑制劑復(fù)方制劑 喹諾酮類？,其他內(nèi)酰胺酶,AmpC 碳青霉烯酶 酶抑制劑酶,MRSA,青霉素 甲氧西林 1960年代 耐青霉素 1980年代 甲氧西林耐藥 金

10、黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌（MRSA） 1997年 萬古霉素 1990年代 萬古霉素耐藥 腸球菌（VRE） 萬古霉素中介/耐藥 金黃色葡萄球菌,陽性菌耐藥發(fā)展情況,耐萬古霉素腸球菌（VRE）,Phenotypes of VRE,Types vancomycin teicoplanin VanA RR RR VanB RR S VanD R R VanC R S,VRE感染危險(xiǎn)因素 疾病嚴(yán)重程度 靜脈應(yīng)用萬古霉素 基礎(chǔ)疾?。[瘤、免疫抑制等） 使用抗生素時(shí)間,VRE治療 廣泛抗生素敏感試驗(yàn) 可用抗生素 鏈陽霉素 新喹諾酮類 惡唑烷酮類 甘酰胺環(huán)素 新糖肽類/脂肽類,PRSP 耐藥機(jī)制,青霉素作用靶位（PBPs）改變。 肺炎鏈球菌有6種PBPs（ 1a, 1b, 2a, 2b, 2x, 和3.） 1a, 2x, 與2b變異致青霉素 MIC上升. PBPs變異源于