1、遺傳性低鎂血癥,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 2012屆研究生 DATOU 2013-12-12,1,病史簡介,患兒女，7月8天 因“反復(fù)抽搐6月余”于2013年11月22日入院。 患兒于2013年5月9日（生后23天）首次發(fā)病，表現(xiàn)為睡眠中突發(fā)雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、雙上肢強直，伴顏面部發(fā)紺，持續(xù)1分鐘后自行緩解，后間隔2-3小時發(fā)作1次。至萍鄉(xiāng)市蘆溪縣醫(yī)院就診，查血鈣偏低（具體不詳），予補鈣治療無好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)萍鄉(xiāng)市婦幼保健院，查血鎂0.3mmol/l，余電解質(zhì)正常，腦電圖無異常，診斷為“低鎂血癥”，予補鎂等對癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)出院。出院后患兒多次再發(fā)抽搐，約半月1次，發(fā)作持續(xù)時間最長達(dá)10余分鐘，間隔時

2、間達(dá)每小時1次，表現(xiàn)形式均同前，先后10余次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及省兒童醫(yī)院就診，血鎂波動在0.1-0.3mmol/l之間，頭顱MRI及視頻腦電圖未見異常，予補鎂治療后上述癥狀均可緩解。 起病以來，精神反應(yīng)可，混合喂養(yǎng)，無發(fā)熱、昏迷，無嘔吐、腹瀉，二便正常。 出生史無異常，生長發(fā)育正常，無相關(guān)家族史。,2,體格檢查,T37.0，P122bpm，R30bpm，BP82/50mmHg，頭圍44cm，體重10Kg，身長67cm。 發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，精神反應(yīng)可，后囟已閉，頭顱無畸形，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。唇無發(fā)紺，咽部無充血，扁桃體無腫大，頸軟，胸廓無畸形，雙肺呼吸音清晰。心率122bpm，律齊，心

3、音有力，無雜音。腹軟，肝、脾肋下未捫及，腸鳴音正常。四肢肌力、肌張力正常，巴氏征陽性。,3,低鎂血癥查因： 1）甲狀旁腺功能亢進癥？ 2）原發(fā)性醛固酮增多癥？ 3）遺傳性低鎂血癥？,入院診斷,4,輔助檢查,血常規(guī) 二便常規(guī) 血生化 血氣分析 內(nèi)分泌 尿生化,實驗室檢查,腹部B超 肝膽脾胰及泌尿系未見異常 頭顱CT平掃 雙側(cè)額葉、顳葉蛛網(wǎng)膜下腔增寬 視頻腦電圖 正常腦電圖/腦地形圖,低血鎂,FEMg ,FT3,ALD ,代酸,5,出院診斷,遺傳性低鎂血癥 代謝性酸中毒,囑出院后口服補鎂： 10%MgSO4 10ml/d 分2-3次 口服,6,低鎂血癥,鎂是細(xì)胞內(nèi)主要的陽離子，為機體代謝的重要輔酶

4、，影響神經(jīng)肌肉的應(yīng)激性，與心肌活動密切相關(guān) 正常血清鎂濃度：0.74-1.03mmol/l 低鎂血癥：血清鎂濃度0.74mmol/l 嚴(yán)重低鎂血癥（0.5mmol/l）時出現(xiàn)癥狀 1）神經(jīng)肌肉興奮性增加：如睡眠不安、驚跳、肌肉震顫、驚厥、手足搐搦、Babinski陽性、Chvostek征陽性、Trousseau征陽性等 2）各種心律失常：以室速最常見,7,腸道吸收 VS 腎臟排泄,攝入不足 吸收不良 丟失過多,繼發(fā)性腎臟排鎂過多 原發(fā)性腎臟排鎂過多 遺傳性低鎂血癥,低鎂血癥,8,遺傳性低鎂血癥,家族性低鎂血癥合并高尿鈣和腎鈣質(zhì)沉著 常染色體顯性遺傳低鎂血癥并低尿鈣 家族性低鎂血癥繼發(fā)低鈣血癥。

5、 常染色體顯性遺傳低鈣血癥。 常染色體隱性遺傳低鎂血癥。 Bartter綜合征（III型、Gitelman綜合征）,9,家族性低鎂血癥合并高尿鈣和腎鈣質(zhì)沉著,發(fā)病機制：3q27-q29的CLDN16或CLDN19基因突變 Claudin16蛋白及Claudin19蛋白均為構(gòu)成緊密連接的Claudin家族中的重要成員，在腎臟髓袢升支粗段及遠(yuǎn)曲小管表達(dá)，與緊密連接骨架蛋白ZO-1連接，增加腎小管上皮對鎂的重吸收。上述兩種蛋白還在眼部表達(dá)。 臨床表現(xiàn)： 1.嬰幼兒甚至新生兒期即可出現(xiàn)癥狀 2.反復(fù)泌尿系感染、煩渴多飲、多尿、腎結(jié)石、腎臟功能進行性減退，嚴(yán)重低血鎂時可有驚厥、搐搦； 3.腎外表現(xiàn)：嚴(yán)重

6、近視、角膜鈣化、視野缺損等 生化：低鎂血癥、高尿鎂、高尿鈣、PTH增高,10,治療： 補充大量鎂制劑不能延緩腎功能損傷的進展; 必須同時采取支持治療:補充足夠液體量、有效治療結(jié)石、控制細(xì)菌感染等； 腎移植是唯一有效治療辦法。 預(yù)后:很差! 大部分確診時已有慢性腎功能衰竭； 75%確診后10年內(nèi)需行血透治療； 30%患者10-20歲即達(dá)終末期腎病階段。,家族性低鎂血癥合并高尿鈣和腎鈣質(zhì)沉著,11,常染色體顯性遺傳低鎂血癥并低尿鈣,發(fā)病機制：11q23的FXYD2基因突變 FXYD2基因編碼遠(yuǎn)曲小管基底外側(cè)膜Na+/K+-ATP酶的亞單位，后者調(diào)節(jié)Na+/K+-ATP酶的活性，通過改變遠(yuǎn)曲小管上皮

7、的Na+、K+成分及膜電位，影響Mg2+的重吸收。 臨床表現(xiàn)：兒童期至成年期起??；表現(xiàn)多輕微，只有嚴(yán)重的低鎂血癥者才出現(xiàn)手足搐搦和驚厥，成人表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨鈣化癥。 生化：低鎂血癥，伴或不伴尿鈣排出減少。 治療與預(yù)后：補鎂治療有效，預(yù)后良好。,12,家族性低鎂血癥繼發(fā)低鈣血癥,病理機制：9q22的TRPM6基因突變 該基因編碼瞬時受體電位陽離子通道6（TRPM6），在整個胃腸道和腎臟遠(yuǎn)曲小管均有表達(dá)，組成鎂離子可通透性通道，參與鎂離子的主動轉(zhuǎn)運 臨床特點： 通常在新生兒期及嬰兒期即有驚厥癥狀，如肌肉痙攣或搐搦等，抗驚厥藥物治療無效 生化: 血鎂、血鈣極低，部分患者PTH降低 治療 與預(yù)后：終生服

8、用大劑量鎂劑可緩解癥狀，使血鈣、PTH正常，但血鎂通常難達(dá)正常水平；若未及時診治，將導(dǎo)致嚴(yán)重的精神發(fā)育遲滯,13,常染色體隱性低鎂血癥,病理機制：4號染色體的EGF基因突變 該基因編碼表皮生長因子前體（pro-ECF），在遠(yuǎn)曲小管管腔高表達(dá)、基底外側(cè)膜低表達(dá)。具有活性的EGF可使管腔側(cè)TRPM6蛋白活性增強、遠(yuǎn)曲小管鎂重吸收增多。 臨床表現(xiàn)：兒童期即出現(xiàn)癲癇性驚厥，且精神運動發(fā)育遲滯，可出現(xiàn)腎鈣質(zhì)沉著、腎石癥、腎功能損害。 生化：低鎂血癥、尿鈣排泄分?jǐn)?shù)高。 預(yù)后：預(yù)后不良，多到成年期智能中度發(fā)育遲緩。,14,Bartter綜合征,原發(fā)性腎小管疾?。?因各基因突變導(dǎo)致其編碼的離子通道缺陷，使Na

9、+、Cl-重吸收減少，進而通過下述機制，引起腎小管分泌K+增加。,遠(yuǎn)端小管和集合管內(nèi)的液體流量增加，K+相對減少，小管上皮與管腔的濃度差增大，K+分泌增加； 遠(yuǎn)曲小管含Na+增加，管腔內(nèi)負(fù)電荷增加，促進K+分泌； 水、NaCl丟失導(dǎo)致繼發(fā)性醛固酮增加，也促進腎小管對K+分泌；,以低鉀、低氯、代謝性堿中毒、RAAS激活、血壓正?；蚱蜑樘攸c； 部分可伴低鎂血癥、低鈣血癥，機制不詳。,15,Bartter綜合征,16,III型Bartter綜合征（經(jīng)典型Bartter綜合征）,臨床特點： 孕期有羊水增多和早產(chǎn)史； 嬰兒期和兒童期起??； 除有多飲、多尿、嘔吐、嗜鹽、血容量減少等外，幾乎均有肌肉無力和

10、痙攣表現(xiàn)； 預(yù)后多良好，部分患兒死于致死性的血容量不足。,III型,Cl-通道蛋白,17,Gitelman綜合征,臨床特點：部分患者終身無明顯癥狀，起病晚，通常在成年期才確診。兒童期或青春期可有肌無力、搐搦、感覺異常等低鎂血癥表現(xiàn)。 預(yù)后良好，進展緩慢的良性疾病。,Gitelman,噻嗪敏感的Na-Cl共轉(zhuǎn)運體,18,遺傳性低鎂血癥,糾正低鎂血癥,口服給藥：氧化鎂0.25g-0.5g、氫氧化鎂0.2-0.3g、10%醋酸鎂10ml，Qd 深部肌注：對于不能口服或病情較重者，25%MgSO4 0.1ml/kg，Q6h 靜脈給藥：對于明顯低鎂血癥（0.5mmol/l）者， MgSO4 加GS，稀釋

11、成1%，靜滴； 或稀釋成5%，靜推。,糾正水、其他電解質(zhì)紊亂 治療結(jié)石、防止感染等,19,總 結(jié),對于起病早、反復(fù)發(fā)生的低鎂血癥，需考慮遺傳性低鎂血癥 不同基因突變造成的低鎂血癥臨床表現(xiàn)、疾病進展和預(yù)后差別很大 相關(guān)的基因檢測對遺傳性低鎂血癥的診治有重要意義 3q27-q29的CLDN16、CLDN19基因 11q23上的FXYD2基因 9q22上的TRPM6基因 4號染色體的EGF基因,20,Thank You！,1.Dimke, H., et al., Evaluation of hypomagnesemia: lessons from disorders of tubular trans

12、port. Am J Kidney Dis, 2013. 62(2): p. 377-83.2.楊璐, 遺傳相關(guān)性低鎂血癥. 國際兒科學(xué)雜志, 2010. 37(5): 第524-526,530頁. 3.李鵬與黃建萍, Bartter綜合征分子遺傳學(xué)研究進展. 臨床兒科雜志, 2007. 25(4): 第259-262頁.,21,血常規(guī)： 23日 26日,22,血生化： 23日 26日,25% MgSO4 1ml 深部肌注,23,血氣分析 23日 26日,24,23日內(nèi)分泌功能測定,25,24小時尿生化,尿鎂 0.08-0.15mmolkg-1/24h 0.16-0.30mEq/kg/24h,Dimke, H., et al., Evaluation of hypomagnesemia: lessons from disorders of tubular transport. Am J Kidney Dis, 2013. 62(2