1、.,腫瘤標(biāo)志物,梅河口市新華醫(yī)院 文振豪,.,腫瘤標(biāo)志物的定義 腫瘤標(biāo)志物的分類 臨床常用腫瘤標(biāo)志物,.,腫瘤標(biāo)志物的定義,腫瘤標(biāo)志物（Tumor Marker，TM）：主要是指癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是縮主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)只見于胚胎中，有的在腫瘤病人體內(nèi)含量超過正常人體內(nèi)含量。通過測(cè)定其存在或含量可輔助診斷腫瘤、分析病程、指導(dǎo)治療、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后，這類TM稱為體液TM。 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變以及具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，

2、所以測(cè)定癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也屬TM之列。由于這些物質(zhì)存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)如激素受體、生長(zhǎng)因子受體、白血病表型、分子基因等，故把這類物質(zhì)稱為細(xì)胞TM,.,按腫瘤標(biāo)記物本身的性質(zhì)分類,胚胎抗原-AFP,CEA 蛋白類標(biāo)記物-Cyfra21-1,TPA,TPS,NMP22, 2-MG 糖類標(biāo)記物-CA19-9，CA125，CA50，CA724，CA242， CA15-3，SCC 酶類標(biāo)記物-LDH,NSE,PSA 激素類標(biāo)記物-ER,PR,HCG,ACTH,降鈣素 基因類標(biāo)記物-ras基因，P53，myc-基因 其他腫瘤標(biāo)記物,.,理想的腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn),特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)10

3、0準(zhǔn)確 有器官特異性，能對(duì)腫瘤定位 敏感性高，能早期測(cè)出所有腫瘤患者 血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后 半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡(jiǎn)便，試劑盒價(jià)廉,.,腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,正常人群中的篩查 有癥狀者的輔助診斷 癌癥的臨床階段的分期 疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo) 評(píng)估治療方案 判斷癌癥是否復(fù)發(fā) 治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè),.,注意事項(xiàng),TM基本上不能對(duì)腫瘤定位，極少數(shù)TM如PSA，甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。 一般不適宜對(duì)無癥狀人群進(jìn)行普查 通常不能進(jìn)行確診，因?yàn)門M無足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性

4、骨瘤）、 AFP（肝癌）、-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細(xì)胞癌）等有助確診。 大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián)但并不能根據(jù)個(gè)體測(cè)得值來判斷腫瘤大小，也不能以TM 濃度精確指示各期腫瘤，因?yàn)楦髌谀[瘤的TM濃度范圍極廣，且互相重疊。,.,TM評(píng)價(jià)治療有效性方案（Beastall, 1991),無效：TM濃度與治療前相比下降50% 有效：TM濃度與治療前相比下降90% 顯效：TM濃度下降至臨界值以下,.,影響腫瘤標(biāo)志物濃度的因素,1、腫瘤的大小和腫瘤細(xì)胞的數(shù)目； 2、腫瘤細(xì)胞合成和分泌腫瘤標(biāo)志物的速度； 3、腫瘤組織的血液供應(yīng)好壞； 4、腫瘤細(xì)胞是否有壞死和壞死的程度； 5

5、、腫瘤細(xì)胞的分化程度和腫瘤的分期； 6、腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)和合成腫瘤標(biāo)志物； 7、腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的降解和排泄速度。,.,腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法,血清學(xué)水平的檢測(cè)通過采集血液標(biāo)本完成 組織學(xué)水平的檢測(cè)通過病理組織切片完成 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)通過采集人體組織細(xì)胞完成 PCR方法檢測(cè)體外DNA擴(kuò)增技術(shù) 生物芯片檢測(cè)基因芯片，蛋白芯片，組織芯片 電鏡檢測(cè),.,主要腫瘤標(biāo)志物經(jīng)手術(shù)后半壽期,.,腫瘤診斷,1、臨床病史、體癥 2、輔助物理檢查： X光、CT、核磁共振、B超、 紅外掃描 病理 術(shù)前：活檢、穿刺、刮片、拉網(wǎng) 術(shù)后：組織切片 免疫學(xué)檢查：腫瘤標(biāo)志物和代謝物測(cè)定 分子生物學(xué)檢查： 核酸分析,.,WHO提

6、出的危險(xiǎn)信號(hào),可觸及的硬結(jié)和硬變，如乳房，皮膚等。 疣或黑痣發(fā)生明顯變化。 持續(xù)性消化不良，便血，血尿。 持續(xù)性嘶啞，痰中帶血，干咳及吞咽困難。 月經(jīng)期異常大出血，月經(jīng)期外或絕經(jīng)期后出血。 鼻、耳分泌物帶血、頸部腫塊 、視覺障礙。 不愈的傷口，原因不明的疼痛及體重減輕。,.,常用腫瘤標(biāo)志物,甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4） 2-微球蛋白（ 2-MG） 鐵蛋白（Ft） 細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1） 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE） 鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag） 前列腺特異抗原（PS

7、A） 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 核基質(zhì),.,常用腫瘤篩查標(biāo)志物,男性腫瘤標(biāo)志物五項(xiàng)：AFP、CEA、TPSA、 CA19-9、CA-125 女性腫瘤標(biāo)志物五項(xiàng)：AFP、CEA、CA15-3 CA19-9、CA-125 腫瘤標(biāo)志物篩查三項(xiàng)： AFP、CEA、CA-50,.,甲胎蛋白(AFP) 參考值：10.9ng/ml,胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。 在我國6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP500g/L持續(xù)1個(gè)月或AFP200g/L持續(xù)2個(gè)月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時(shí)應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)好的證據(jù)參與診斷 低濃度（50200g

8、/L）持續(xù)時(shí)間超過2個(gè)月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群 當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達(dá)100。 若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高，病人存活期很短,.,3.65.2的膽管上皮癌、84以上的肝母細(xì)胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。 良性病變中的AFP升高，升高一般是散在的和暫時(shí)的。肝炎病人，10升高，水平50g/L；肝硬化病人，30升高，水平500g/L； 在進(jìn)行肝癌診斷時(shí)，應(yīng)排除由妊娠、活動(dòng)性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會(huì)高于

9、400g/L AFP與HCG聯(lián)合檢測(cè)有助于生殖細(xì)胞腫瘤的分類和分期。出生前檢查羊水中的AFP也很重要，如顯著升高表明有神經(jīng)導(dǎo)管未閉的可能。,.,AFP缺點(diǎn)與評(píng)估,對(duì)原發(fā)性肝癌的敏感性只有70左右 對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差 對(duì)AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，如同時(shí)檢測(cè)-GT-、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減少漏診,若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高，病人存活期很短 原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，持續(xù)不降說明療效不佳,.,癌胚抗原（CEA）參考值：5.0ng/ml,是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒的胃腸

10、管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時(shí)可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達(dá)，并分泌于體液中。 CEA在中晚期腫瘤中的陽性率 胰腺癌 8891 肺癌 76 結(jié)腸癌 73 乳腺癌和卵巢癌 73 膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高,.,術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā) 若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差 術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周13個(gè)月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進(jìn)展而升高 CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查 伴CEA升高的良性疾?。何鼰熣?、潰瘍性結(jié)腸

11、炎、胰腺炎、結(jié)腸息肉,.,CEA 的 優(yōu) 勢(shì),CEA是結(jié)腸癌一個(gè)很好標(biāo)記物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對(duì)結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配。在整個(gè)直腸癌治療其間，CEA是一個(gè)有效的監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。,.,癌抗原125 CA125（cancer antigen）,重要的卵巢癌相關(guān)抗原，是一種大分子多聚 糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌。,.,卵巢癌相關(guān)抗原（CA125）:參考值：35U/ml,在卵巢腫瘤上皮和Mullerian副腎管來源的一種糖蛋白，病理和正常組織中表達(dá)，其生物學(xué)功能不明。 CA

12、125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時(shí)升高。 血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例為病情進(jìn)展（或消退） CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手術(shù)時(shí)仍有腫瘤存在 早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè):75%的患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時(shí)間CA125的水平就已升高,.,臨 床 意 義,卵巢癌：病人陽性率為61.4%，手術(shù)和化療有效者CA125很快下降，復(fù)發(fā)時(shí)則上升 其他惡性腫瘤：乳腺癌40,胰腺癌50，胃癌47，肺癌41,結(jié)直腸癌34，其他婦科腫瘤43 妊娠 CA-125和CEA聯(lián)合測(cè)定，計(jì)算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性 粘液性

13、卵巢癌患者的陽性率則較低 然而CA-125血清濃度輕微上升還可見于1健康婦女，36的良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期起始3個(gè)月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹炎和心包感染等。應(yīng)注意排除,.,乳腺癌相關(guān)抗原（CA15-3）參考值：25U/ml,CA15-3是乳腺癌的最重要的特異性標(biāo)志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明顯升高。 CA15-3動(dòng)態(tài)測(cè)定有助于II期和III期乳腺癌病人治療后復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)；當(dāng)CA15-3大于100U/ml時(shí)，可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移性病變。 肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可升高，應(yīng)予

14、以鑒別，特別要排除部分妊娠引起的含量升高。,.,胰腺胃腸癌相關(guān)抗原（CA19-9）參考值：37U/ml,CA19-9是胰腺癌，胃癌，結(jié)、直腸癌、膽囊癌的相關(guān)標(biāo)志物，是對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。 胰腺癌患者85%-95%為陽性。當(dāng)CA19-9小于1000U/ml時(shí)，有一定的手術(shù)意義，腫瘤切除后CA19-9濃度會(huì)下降，如再上升，則可表示復(fù)發(fā)。對(duì)胰腺癌轉(zhuǎn)移的診斷也有較高的陽性率，當(dāng)血清CA19-9水平高于10000Uml時(shí)，幾乎均存在外周轉(zhuǎn)移。 胃癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌的陽性率也會(huì)很高。 胃腸道和肝的多種良性和炎癥病變，如胰腺炎、輕微的膽汁郁積和黃疸，CA19-9濃度也可增高，但往往呈

15、“一過性”，而且其濃度多低于120U/ml。,.,癌抗原50（CA50）參考值：25U/ml,CA50廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識(shí)別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標(biāo)志相關(guān)抗原，而不是特指某個(gè)器官的腫瘤標(biāo)志物。 CA50在多種惡性腫瘤中可檢出不同的陽性率，對(duì)胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居首位，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等?？捎糜谝认侔?、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對(duì)肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價(jià)值。 值得指出的是CA50在80AFP陰性的肝細(xì)胞癌中呈陽性結(jié)果，作為手術(shù)治療徹底與否的指標(biāo)也有

16、較大的正確性。另外，CA50對(duì)惡性胸水有很高的陽性檢出率，而良性胸水尚無陽性報(bào)道，故CA50的檢測(cè)對(duì)鑒別良、惡性胸水亦有較大的應(yīng)用價(jià)值。,.,胃癌相關(guān)抗原（CA72-4）參考值：6.9U/ml,CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物之一，對(duì)胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達(dá)2880%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測(cè)可以監(jiān)測(cè)70以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關(guān)性，一般在胃癌的-期增高，對(duì)伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移者。CA72-4水平在術(shù)后可迅速下降至正常。在70%的復(fù)發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。 與其它標(biāo)志物相比，CA72-4最主要

17、的優(yōu)勢(shì)是其對(duì)良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7。 CA72-4對(duì)其他胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的檢出率。,.,CA242,血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高 在小細(xì)胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關(guān)，與療效有關(guān) 對(duì)腺癌的檢出率CA242高于CEA，兩者聯(lián)合檢測(cè)會(huì)提高腫瘤檢測(cè)的敏感性 參考值： 12U/ml,.,臨床應(yīng)用診斷胰腺癌時(shí),敏感性為7080%,特異性為90%.可用于初診時(shí)篩選胰腺癌.對(duì)非小細(xì)胞肺癌的敏感性和特異性分別為28.5%和95.6%.肺鱗癌患者血清CA242水平顯著低于非鱗癌患者(肺腺癌和大細(xì)胞肺癌),可用于肺癌的鑒別

18、診斷 . CA242, CA50和CA19-9 三者的作用十分相近。相關(guān)系數(shù)在0.810.95。綜合比較起來,CA19-9的敏感性和特異性要更好一些,因而更為常用 。,.,臨床意義： （1）胰腺癌、膽管癌CA242的陽性率高達(dá)88%-100% （2）肺腺癌陽性率76% 直腸腺癌陽性率79% 食管和乳腺癌陽性率為62% 小細(xì)胞肺癌的陽性率為50% 肺鱗癌的陽性率為9% （3）假陽性率較低，只有5%,.,非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原(CYFRA 21-1）參考值：3.3ng/ml,CYFRA 21-1是非小細(xì)胞肺癌最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物，尤其對(duì)鱗狀細(xì)胞癌患者的早期診斷、療效觀察、預(yù)后監(jiān)測(cè)有重要意義。CYFRA 21-1也可用于監(jiān)測(cè)浸潤(rùn)性膀胱癌的病程，特別是對(duì)預(yù)計(jì)膀胱癌的復(fù)發(fā)具有較大價(jià)值。 如果腫瘤治療效果好，CYFRA 21-1的水平會(huì)很快下降或恢復(fù)到正常水平，在疾病的發(fā)展過程中，CYFRA 21-1值的變化常常早于臨床癥狀和影像檢查。 CYFRA 21-1與良性肺部疾?。ǚ窝住⒔Y(jié)核、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫）的鑒別特異性比較好。,.,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE）參考值:16.3ng/ml,NSE被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，60-80%的小細(xì)胞肺癌患者NSE升高。在緩解期，8096%的患者NSE含