1、狼瘡性腎炎,北京協(xié)和醫(yī)院,目錄,狼瘡性腎炎概述 增殖性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解 狼瘡性腎炎的維持緩解治療 狼瘡性腎炎ESRD的治療 小結(jié),系統(tǒng)性紅斑狼瘡概述,SLE的人群發(fā)生率1.8 -7.6 10萬(wàn)人，患病率為40-20010萬(wàn)女性與男性之比為10:1 男性與女性狼瘡，腎炎發(fā)生比例相同 發(fā)病15-45 歲，85%以上的患者發(fā)病年齡在55歲以前,狼瘡性腎炎概述,在未選擇的病例大約有25%-50% 在SLE發(fā)病時(shí)就有臨床腎臟疾病，病程中成人中的60% ，兒童中的 80% 的SLE患者會(huì)患狼瘡性腎炎。 LN累計(jì)患病率:亞裔為55%、非裔51%、西班牙裔43%、高加索白人14%。 非裔、西班亞裔和亞裔往

2、往有更為嚴(yán)重的病例 兒童易合并嚴(yán)重的腎炎，而老年人則較少。,Stichweh D,. Curr Opin Rheumatol 2004 16:577587 Bogdanovic R Pediatr Nephrol 2004 19:3644 Ortega LM, et al: Lupus (2010) 19, 557574,International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society (2003) Classification of Lupus Nephritis (LN),I Minimal mesangial LN II Mesan

3、gial proliferative LN III Focal LN* (50% of glomeruli) A A/C C IV Diffuse LN* (50% of glomeruli) Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) LN A A/C C V Membranous LN, III+V IV+V VI Advanced sclerosing LN (90% globally sclerosed glomeruli without residual activity),Lupus nephritis class II,Lupus neph

4、ritis class II. There is mild global mesangial hypercellularity (periodic acidSchiff, 400).,Lupus nephritis class II. Electron micrograph showing abundant mesangial electron-dense deposits (12,000).,Lupus nephritis class III,Lupus nephritis class III. There is focal segmental endocapillary prolifera

5、tion (Jones methenamine silver, 100).,The glomerular endocapillary proliferation is discretely segmental with necrotizing features and an early cel- lular crescent (Jones methenamine silver, 400).,Lupus nephritis class IV,Lupus nephritis class IV. Electron micrograph show- ing a large subendothelial

6、 electron-dense deposit as well as a few small subepithelial deposits (arrow) (1200).,Lupus nephritis class IV. There is global endocapillary pro- liferation with infiltrating neutrophils and segmental wire loop deposits (hematoxylin and eosin, 320).,Lupus nephritis class V,Lupus nephritis class V.

7、Electron micro- graph showing numerous subepithelial electron-dense deposits as well as mesangial deposits (5000).,Lupus nephritis class V. Silver stain highlights glomerular basement membrane spikes projecting outward from the glomerular base- ment membranes toward the urinary space (Jones methenam

8、ine silver, 800).,其他病理學(xué)改變,間質(zhì)小管性改變 血管炎：非炎癥性壞死性血管炎，類似于多血管炎，TMA 足細(xì)胞?。何⑿〔∽?、FSGS或塌陷性腎小球病的,11,狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)與腎小球病變相關(guān)，少數(shù)與血管炎及小管間質(zhì)性損害有關(guān),臨床沉寂性狼瘡性腎炎及隱匿性狼瘡,目錄,狼瘡性腎炎概述 增殖性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療 狼瘡性腎炎的維持緩解治療 狼瘡性腎炎ESRD的治療 小結(jié),增殖性與嚴(yán)重增殖性狼瘡性腎炎,增殖性狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是指型、型、+型、+型腎炎 嚴(yán)重的增殖性狼瘡性腎炎包括型、型、+型、+型重疊廣泛的新月體、TMA、或嚴(yán)重的間質(zhì)

9、性腎炎,確定狼瘡性腎炎治療策略的四原則,治療的短期和長(zhǎng)期目標(biāo) 了解該患者狼瘡性腎炎的性質(zhì)（病理類型、嚴(yán)重程度、可逆性、可能的反應(yīng)） 系統(tǒng)性疾病的腎外表現(xiàn)，累計(jì)的腎外器官 按照所選擇的戰(zhàn)略，近期及遠(yuǎn)期的風(fēng)險(xiǎn),個(gè)體化的治療是狼瘡性腎炎治療的靈魂,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,要依患者-醫(yī)生-疾病-相關(guān)的因素。如患者的性別、年齡、種族、合并癥、經(jīng)濟(jì)能力、醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、患者所關(guān)注的問題，尤其是副作用及生育問題。所有這些問題都要考慮并與患者討論，并為他們提供最恰當(dāng)?shù)闹委煵呗浴?什么事個(gè)體化治療？,我們能個(gè)體化的治療嚴(yán)重增殖性狼瘡性腎炎嗎？,Approach

10、es to individualize the therapies of kidney diseases. (Top) Pharmacogenetic, pharmacogenomic, and pharacodynamic approaches. (Bottom) Biomarker approaches. It is likely that both approaches will be used in combination to generate personalized medicine panels to individualize therapies.,按照以下因素而改變治療,藥

11、物激活或失活代謝途徑的基因改變,遺傳性或獲得性藥物攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的改變,遺傳性或獲得性藥物作用靶點(diǎn)的改變,依據(jù)生物標(biāo)志改變治療,預(yù)測(cè)疾病的活動(dòng)和復(fù)燃,預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重性進(jìn)展,預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng),基因多態(tài)性與藥物療效及副作用,P450酶為環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘沫h(huán)磷胺氮芥的限速酶，P450酶高度多態(tài)性，純合子的與非純合子的（CYP2B6*5 或CYP2C19*2 0等位基因患者比較，有更顯著的不能取得完全緩解和發(fā)展到ESRD的風(fēng)險(xiǎn) AZA 活性代謝產(chǎn)物為6-巰基嘌呤 6-鳥便嘌呤核苷（毒性），可被腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶（TPMT）失活。10%有雜合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下降，0.3%有純合子型缺陷，導(dǎo)

12、致其活性極低,18,狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療,誘導(dǎo)緩解：最初治療的3-12個(gè)月：對(duì)不正常的腎臟及腎外臨床表現(xiàn)迅速緩解（完全或部分），產(chǎn)生較少的藥物副作用，常使用加強(qiáng)的、多種藥物的聯(lián)合治療,誘導(dǎo)狼瘡性腎炎緩解的常用藥物,腎上腺皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)用藥 腎上腺皮質(zhì)激素常與以下免疫抑制劑合用 CTX:大劑量與低劑量的靜脈注射 每日口服 MMF CNI：CsA、FK506 利妥昔單抗 其他輔助措施：血漿交換、iv IG,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素（GCS）是增殖性LN（III型及IV型LN）治療的基礎(chǔ)。 誘導(dǎo)治療：靜脈沖擊治療一次后序貫口服大劑量GCS，維持至第八周開始逐漸減量。 維持治療：小劑量GCS口服，加

13、用抗骨質(zhì)疏松治療。20mg/d以上的劑量長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)眾多副作用 每月的沖擊治療并無(wú)優(yōu)越性,大劑量CTX靜脈注射治療增殖性LN,NIH的方案：隨機(jī)對(duì)照的研究，增殖性狼瘡性腎炎。單純使用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素(pnsl，1.0 mg/kg bw, 48 周，然后逐漸減量)，與大劑量皮質(zhì)激素聯(lián)和CTX。CTX：5001000 mg/m2/m 6個(gè)月，以后在18個(gè)月里，每3個(gè)月給一次（6次）。 聯(lián)合用藥組，ESRD發(fā)生率明顯低于單純用激素組。這種差別在5-6年后才可觀察到。存活率并無(wú)區(qū)別。對(duì)GFR80ml/min和/或有大于25%的細(xì)胞性新月體者，使用CTX者較單純使用皮質(zhì)激素者，SCr的倍增發(fā)生率較

14、低 這種治療方式在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)成為增殖性狼瘡性腎炎治療的金標(biāo)準(zhǔn)。,Gourley MF, et al.Ann. Intern. Med. 125(7), 549557(1996). Boumpas DT, et al. Lancet 340(8822), 741745(1992).,誘導(dǎo)治療：CTX,NIH方案 Euro-Lupus方案,未發(fā)生LN復(fù)發(fā)比例比較 HD：NIH方案；LD：EuroLupus方案,未發(fā)生嚴(yán)重感染比例比較 HD：NIH方案；LD：EuroLupus方案,Ann Intern Med 1996;125:549-57； Arthritis Rheum 2002;46:212

15、1-31.,23,Immunosuppressive Therapy in Lupus NephritisThe Euro-Lupus Nephritis Trial, a Randomized Trial ofLow-Dose Versus High-Dose Intravenous Cyclophosphamide,多種心、前瞻性研究，隨即進(jìn)入90例增殖性狼瘡性腎炎患者，分別接受大劑量CTX或小劑量CTX（0.5g/2w,6次，后續(xù)使用ZAZ）。中位數(shù)隨診時(shí)間分別為為41個(gè)月和41.3個(gè)月。 嚴(yán)重感染高劑量組危低劑量組的兩倍 結(jié)論：歐洲增殖性狼瘡患者以低劑量的靜脈注射CTX（累計(jì)劑量3克）

16、并續(xù)用硫唑嘌呤取得了與高劑量組一樣的效果。,ARTHRITIS 119:366-9,CTX治療狼瘡性腎炎的觀點(diǎn),NIH的研究只是證實(shí)了CTX的安全性 歐洲的研究主要為白色人種 每日口服或隔日靜脈注射小劑量CTX的累積療法同樣有效 療效與用藥途徑無(wú)關(guān)而與累計(jì)劑量有關(guān) 不同情況選用不同的方法,MMF 與CTX誘導(dǎo)治療療效的非劣效性研究對(duì)比,非劣性研究，MMF與CTX治療組在各項(xiàng)腎臟及腎外指標(biāo)方面二者之間無(wú)差別。 140例增殖性LN及膜性LN的患者，口服MMF和靜脈用CTX LN的誘導(dǎo)治療。兩組均使用標(biāo)準(zhǔn)GCS減量方案。 研究結(jié)果顯示MMF組比CTX組完全緩解及部分緩解率明顯較高，并發(fā)癥明顯較少。

17、隨訪3年后，兩組在發(fā)生腎衰、ESRD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差別。,Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28,誘導(dǎo)治療：MMF與CTX非劣性研究,2005， Ginzler等,Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28.,36,誘導(dǎo)治療：MMF,2000,香港-廣州腎臟病研究,組1： MMF+MP組； 組2： CTX（口服）+MP后AZA+MP組,N Engl J Med 2000;343:1156-62.,37,在增殖性狼瘡性腎炎的治療中MMF與CTX的比較a meta-analysis and meta

18、-regression,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,在增殖性狼瘡性腎炎的治療中MMF與CTX的比較a meta-analysis and meta-regression,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,在增殖性狼瘡性腎炎的治療中MMF與CTX的比較a meta-analysis and meta-regression,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,在增殖性狼瘡性腎炎的治療中MMF與CTX的比較a meta-analysis and meta-re

19、gression,通過(guò)對(duì)迄今為止最大量患者的薈萃分析，MMF與CTX比較，是同樣有效的治療增殖性狼瘡性腎炎的制劑?？烧T導(dǎo)腎臟疾病緩解、預(yù)防發(fā)展到ESRD、提高存活率。 MMF是安全的，副作用，如白細(xì)胞減少、閉經(jīng)等發(fā)生率低。,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,誘導(dǎo)治療：MMF,ALMS研究：人種對(duì)MMF應(yīng)用的影響,Rheumatology (Oxford) 2010;49:128-40.,42,CLINICAL EFFICACY OF CYCLOSPORIN A NEORAL IN THE TREATMENT OF PAEDIATRIC LUPUS

20、NEPHRITIS WITH HEAVY PROTEINURIA,Fu等1998年隨機(jī)對(duì)照研究，40例III或IV型LN伴腎病綜合征患兒，所有患者CCr正常，進(jìn)入前控制NS、血小板減少等使用了Pred2mg/kg/d,4周，無(wú)反應(yīng)者用MP 20mg/kg/d 靜脈注射3天，后Pred 2mg/kg/d 環(huán)孢素A （5mg/kg/d）與潑尼松（2mg/kd/d）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（2mg/kd/d）對(duì)比，療程一年。 結(jié)果顯示，環(huán)孢素A組患兒的蛋白尿下降程度與CP+ 潑尼松組相當(dāng)，而且環(huán)孢素A患者的生長(zhǎng)速度明顯高于潑尼松組。但環(huán)孢素A組抗dsDNA抗體滴度的下降程度低于對(duì)照，補(bǔ)體在隨訪結(jié)束時(shí)低于病初。,

21、FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221,新山地明治療兒童增殖性狼瘡性腎炎（誘導(dǎo)緩解）,FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221,新山地明治療兒童增殖性狼瘡性腎炎（誘導(dǎo)緩解）,FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221,CsA治療增殖性LN,Pred+CsA與Pred+CTX用于40例增殖型LN（ISN/RPS III型或IV型LN，SCr140mol/L）的誘導(dǎo)緩解。

22、Pred+CsA，19例，CsA 4-5mg/kd/d 共6月，之后3.75-1.25mg/kd/d維持9月；CTX組21例，隨訪18月 CsA組的CR、PR分別為37%和58%；CTX為14%和38% 。 維持期結(jié)束時(shí)CsA組的CR、PR分別為14%和43% CsA組蛋白尿的下降速度明顯快于CTX組。 環(huán)孢素A在增殖型LN的誘導(dǎo)緩解和維持期均有效。,Zavada J et al: Lupus 2010 19:1281-9,CsA治療增殖性LNZavada J et al: Lupus 2010 19:1281-9,FK506 與CTX+AZA,Szeto等FK506 與CTX+AZA對(duì)V型L

23、N,用6個(gè)月， 隨訪12月. FK506組LN緩解迅速，無(wú)明顯副作用,Chen等多中心隨機(jī)對(duì)照研究，81例增殖型LN（III-V型）,治療6個(gè)月,Szeto C C et al:Rheumatology(Oxford) 2008,47:1678-81,Chen Wei al:AJKD 2011,57:235-44,狼瘡性腎炎生物治療的機(jī)制,Klippel, J. H. et al. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. pp. 335,狼瘡性腎炎生物治療的機(jī)制,Klippel, J. H. et al. Primer on the Rheumat

24、ic Diseases. 13th ed. pp. 335,B Cell Depletion,狼瘡性腎炎生物治療的機(jī)制,Klippel, J. H. et al. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. pp. 335,抑制B細(xì)胞存活,狼瘡性腎炎生物治療的機(jī)制,Klippel, J. H. et al. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. pp. 335,細(xì)胞因子抑制劑,狼瘡性腎炎生物治療的機(jī)制,Klippel, J. H. et al. Primer on the Rheumatic Diseas

25、es. 13th ed. pp. 335,其他靶點(diǎn)治療,SLE免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)治療的生物制劑,B-cell targeted therapies B-cell depletion：Anti-CD20 mAb； Anti-CD22 mAb B-cell survival factorsB細(xì)胞成活因子： Anti-BLyS mAb抗淋巴細(xì)胞刺激蛋白單克隆抗體 TACI Ig(阿噻西普) 是可溶性的結(jié)合BLyS 和 APRIL的受體。 Toleragen：P-394 Co-stimulatory blockade CTLA4-Ig Anti-CD40 ligand mAb Anti-cytokin

26、e therapies： Anti-IL-10 mAb； Anti-TNF- Anti-complement therapy： Anti-C5b-9 mAb Non-specific immunotherapy：iv IG , BMT,利妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎,The Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab (EXPLORER) trial, 是phase II/III 隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的研究利妥昔單抗對(duì)中-重度狼瘡性腎炎的治療作用。在52周時(shí)，主要的臨床反應(yīng)并未達(dá)到主要的臨床終點(diǎn)，與對(duì)照組相比并無(wú)差別。 LUNA

27、R研究是phase III 研究， 觀察利妥昔單抗對(duì)Class III or IV LN 接受MMF及皮質(zhì)激素的患者隨機(jī)的接受利妥昔單抗或安慰劑。 資料也顯示在52周時(shí)利妥昔單抗病未顯著的降低疾病的活動(dòng)性。 其原因可能是同時(shí)使用了大劑量的MMF和皮質(zhì)激素以及觀察時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)利妥昔單抗的作用顯現(xiàn)時(shí)間并不足夠。,Merrill JT, et al.Arthritis Rheum2010;62: 222233.,Rovin BH,et al.Arthritis Rheum2012; 64: 12151226,Rituximab Therapy in Lupus Nephritis: Curren

28、t Clinical Evidence,分析了自05年以來(lái)發(fā)表的利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎7項(xiàng)研究，4項(xiàng)為09年發(fā)表。共有106例患者，69%完全或部分緩解 79例依據(jù)LN的類型進(jìn)行分析：III 、 IV、 V型、膜及增殖混合型LN療效分別為：8 (80%) 、26 (67%)、 4 (57%) 、 18 (78%) 。 無(wú)反應(yīng)的主要因素為：年輕、黑人、CD19+細(xì)胞無(wú)耗損。 Type V LN的完全緩解率最低，尤其是合并增殖性改變者。 在嚴(yán)重的、難治性的LN應(yīng)該使用利妥昔單抗。,Ramos-Casals M et al: Clinic Rev Allerg Immunol (2011) 40:

29、159169,Response to rituximab according to LN type,Ramos-Casals M et al: Clinic Rev Allerg Immunol (2011) 40:159169,利妥昔單抗的使用方法,375mg/m2 每周一次，共4次， 1000mg/m2 兩周一次，共2次， 兩種方法療效一樣。,利妥昔單抗誘導(dǎo)LN緩解的機(jī)制,利妥昔單抗誘導(dǎo)緩解的機(jī)制并不與只與自身抗體產(chǎn)生的下降相關(guān) Vigna-Perez 及其同事報(bào)告使用利妥昔單抗30天后有不同程度的 CD4調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增加以及T-細(xì)胞凋亡增加。 這些結(jié)果提示利妥昔單抗超越了B細(xì)胞的移除而作

30、用於調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與B細(xì)胞之間的相互作用,Sfikakis PP, Arthritis Rheum2005; 52: 501513.,Vigna-Perez M, et al.Arthritis Res Ther2006; 8: R83,使用利妥昔單抗的建議,目前仍不能對(duì)使用利妥昔單抗治療難治性狼瘡性腎炎做出明確的推薦。 從全球的分析顯示使用利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎是有效的和相對(duì)安全的。,Ramos-Casals M et al: Clinic Rev Allerg Immunol (2011) 40:159169,難治性狼瘡性腎炎,大概20-30%的狼瘡對(duì)最初的治療無(wú)反應(yīng) 所有免疫抑制劑的治療

31、（包括生物制劑）需要持續(xù)18個(gè)月才有完全反應(yīng) 在AIMS研究中，只有10%不到的患者對(duì)最初6個(gè)月的治療有完全反應(yīng) 你何時(shí)宣稱已經(jīng)是難治性的狼瘡性腎炎，你的策略如何,難治性狼瘡性腎炎的定義,ULAR/ERA-EDTA,治療3-4個(gè)月后無(wú)任何改進(jìn)（UPCR無(wú)下降，GFR變壞） 治療6-12個(gè)月至少未獲得部分緩解 治療24個(gè)月未獲得完全緩解,ACR,腎炎惡化，尿蛋白或 Scr 增加50%, 治療6個(gè)月失?。ㄓ芍委煹尼t(yī)師判斷）,POINTS TO CONSIDER 無(wú)治療策略上的對(duì)照研究 這并不是一個(gè)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，而是提醒醫(yī)生去尋找合適的治療方式,難治性LN的治療觀點(diǎn),廣泛使用的，不需要特殊技術(shù) 聯(lián)合靜

32、脈使用CTX和 MP MMF 單獨(dú)或聯(lián)合使用CNI 利妥昔單抗 未廣泛使用，需要特殊技術(shù)，少數(shù)有條件的單位使用 干細(xì)胞移植 血漿交換或吸附 IV-CY MEGA THERAPY,MMF 2-3g/d x 6m (西班牙及非裔應(yīng)選CTX) +GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 數(shù)周后減 量，有新月體者用 1mg/kg/d,CTX+GC IV 3d Pred 0.5-1mg/kg/d 數(shù)周后減量，有新月體者 用1mg/kg/d,低劑量 500mg/2w 6m 口服MMF或AZA,高劑量，500- 1000mg/m2/m 6m,改進(jìn),改進(jìn),無(wú)改進(jìn),無(wú)改進(jìn),無(wú)改進(jìn),無(wú)改進(jìn),改進(jìn),改進(jìn)

33、,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d +/-少量GC/d,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d +/-少量GC/d,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d +/-少量GC/d,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d +/-少量GC/d,利妥昔單抗或CNI+GC,利妥昔單抗 或CNI+GC,CTX低或高劑量 GCIV,后每天口服,MMF 2-3g/d x 6m +GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 數(shù) 周后減量,或者,6個(gè)月,6個(gè)月,III及IV型LN治療圖示,目錄,狼瘡性腎炎概述 增殖性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療 狼瘡性腎炎的維持緩

34、解治療 狼瘡性腎炎ESRD的治療 小結(jié),狼瘡性腎炎的維持性治療,維持性治療：在成功的誘導(dǎo)緩解后的后續(xù)治療，多年或終生：在最低強(qiáng)度的治療下，防止腎臟疾病及系統(tǒng)性疾病的復(fù)發(fā)，防止疾病進(jìn)展到不可逆階段,狼瘡復(fù)燃的定義,復(fù)燃是指可測(cè)定的包括一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的疾病活動(dòng)性的增加，包括新出現(xiàn)的或惡化的臨床表現(xiàn)或癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室檢查。評(píng)價(jià)者必須要考慮其臨床意義，通常至少要考慮改變或增加治療。,Ruperto N，Lupus. 2011 Apr;20(5):453-62. Epub 2010 Dec 10,LN復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn),腎炎復(fù)發(fā)：Cr至少增加25-30%（GFR下降超過(guò)25%30%），活動(dòng)性尿沉渣（5Rbc/h

35、pf 和/或細(xì)胞管型、尿蛋白增加50% 尿蛋白復(fù)發(fā)：原來(lái)尿Pro2.0 g/24h發(fā)展成為腎病綜合征（pro 3.5 g/24h, Alb30 g/l)，腎病性蛋白患者尿蛋白加倍,Keisha L. Gibson KL, Clin J Am Soc Nephrol4: 19621967, 2009 van Tellingen A；The Neitherland J MED 2012 70:199,ANA與抗dsDNA與狼瘡活動(dòng),ANA與抗dsDNA可預(yù)測(cè)狼瘡復(fù)燃 ANA與抗dsDNA不能精確的預(yù)測(cè)狼瘡復(fù)燃 ANA與抗dsDNA滴度升高而狼瘡腎穩(wěn)定 ANA與抗dsDNA滴度正常而狼瘡腎活動(dòng),EU

36、LAR/ERA-EDTA recommendations for the management of adult and pediatric lupus nephritis,血清C3 一般較C4 更為敏感(72% to 85% vs 28% to 74%)，對(duì)狼瘡腎炎活動(dòng)的預(yù)測(cè)都具有中等程度的特異性。 抗-dsDNA 的診斷精確性也只是中等程度的，陽(yáng)性及陰形的可能性比分別為 1.54.8 and 0.30.8。,Bertsias GK et al: Ann Rheum Dis2012;71:17711782,狼瘡性腎炎活動(dòng)的生物標(biāo)志,新的生物標(biāo)志：IFN-alfa 或其基因的表達(dá)， 淋巴細(xì)胞激

37、活的標(biāo)志如可溶性IL-2R、內(nèi)皮細(xì)胞激活的標(biāo)志如VCAM-1以及血清凝血調(diào)節(jié)因子(Serum Thrombomodulin) 和CD27 high漿細(xì)胞 在這些因子中可溶性的IL-2R以及血清凝血調(diào)節(jié)因子與狼瘡性腎炎的活動(dòng)特異性相關(guān),Illei GG, Tackey E, Lapteva L, et al: Biomarkers in systemic lupus erythematosus: II. Markers of disease activity. Arthritis Rheum 50: 2048-2065, 2004,腎炎活動(dòng)而抗dsDNA抗體滴度下降,Winfield發(fā)現(xiàn)，雖然在

38、疾病活動(dòng)期抗dsDNA抗體濃度常較高，但是當(dāng)形成腎小球腎炎時(shí)其抗體的活性會(huì)下降。對(duì)高親和力抗體從血清中轉(zhuǎn)移到腎小球并形成沉積物。,Winfield JB et al: J Clin Invest 1977,59:90-6,SLE患者中抗dsDNA抗體滴度持續(xù)升高，但臨床沉寂的原因,抗體與dsDNA之間的親和力并不是決定抗dsDNA抗體致病力的唯一因素。 抗體的亞型，狼瘡性腎炎大部分與IgG型抗dsDNA抗體相關(guān)，皮膚型狼瘡則多與IgM型抗體相關(guān)，IgG/IgM比值對(duì)于預(yù)測(cè)疾病發(fā)展類型有意義。 抗dsDNA抗體中的相合性決定區(qū)的氨基酸序列對(duì)于抗體的結(jié)合對(duì)象（ssDNA 或 dsDNA）以及結(jié)合效

39、力會(huì)產(chǎn)生顯著影響。,狼瘡活動(dòng)的預(yù)測(cè)與判斷指標(biāo),BILAG、 ECLAM、SLEDAI 新出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)：皮膚損害、貧血、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、C3/C4下降、抗-dsDNA抗體和抗-C1q 滴度 沒有一個(gè)隨機(jī)的研究評(píng)價(jià)其對(duì)改變治療和預(yù)后判斷的作用 只基于血清學(xué)尤其是dsDNA而改變治療，常導(dǎo)致過(guò)度治療，對(duì)這些患者應(yīng)更為嚴(yán)密的檢測(cè)臨床疾病的活動(dòng),Bertsias G；Ann Rheum Dis2008;67:195205,74,臨床緩解存在嗎？,研究， 667例患者, 接近25%的患者無(wú)治療至少緩解1年， 平均緩解的時(shí)間是 4.6 年，48 %的緩解后又復(fù)發(fā)的患者，1/2未能再度緩解。 研究

40、2：703例， 46 例取得了完全的臨床緩解1年，然而5年后只有12例完全緩解。 結(jié)論：緩解是不常見的，即使是完全臨床緩解，也經(jīng)常是不持續(xù)的。,Drenkard C, Medicine (Baltimore) 1996; 75:88. Heller CA；J Rheumatol 1985; 12:916. Urowitz MB J Rheumatol 2005; 32:1467.,穩(wěn)定患者要否停止治療,很難確定免疫抑制劑的劑量減少到什么標(biāo)準(zhǔn)是安全的 很難確定是否可以停止免疫抑制劑的治療和何時(shí)停止治療 患者無(wú)活動(dòng)性疾病至少3年，可緩慢的減少劑量并逐漸停止治療。,維持治療階段dsDNA持續(xù)陽(yáng)性是持

41、續(xù)性維持性治療的指證,最適的維持治療的方法和治療時(shí)間仍然沒有被確定。 在SLE發(fā)病前數(shù)年，患者的血清中及開始出現(xiàn)自身抗體 維持治療階段dsDNA持續(xù)陽(yáng)性給予持續(xù)性維持性治療并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)是明智的,Ponticelli C Lupus1998;7: 635638. Moroni G.Kidney Int1996;50:20472053 El Hachmi M,. Lupus2003;12:692696.,對(duì)維持性治療的小結(jié),ANA、dsDNA與狼瘡性腎炎的發(fā)生及復(fù)燃有關(guān)，但單純的ANA、dsDNA陽(yáng)性或和活性增加并不足以診斷狼瘡復(fù)燃。單純以ANA、dsDNA指標(biāo)增加治療強(qiáng)度，是不必要的和有害的 其他

42、生物些指標(biāo)，C3、C4和抗C1q與ANA、dsDNA相應(yīng)發(fā)生改變，以及臨床表現(xiàn)的改變，可較好的預(yù)測(cè)疾病復(fù)燃 鑒于狼瘡性腎炎維持治療的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間并未確定，而即使是進(jìn)入到慢性腎衰竭階段甚至透析長(zhǎng)達(dá)10年后仍有狼瘡的復(fù)燃，若維持治療階段ANA、dsDNA陽(yáng)性，堅(jiān)持維持性治療和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)是明智的,目錄,狼瘡性腎炎概述 增殖性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療 狼瘡性腎炎的維持緩解治療 狼瘡性腎炎ESRD的治療 小結(jié),狼瘡性腎炎的預(yù)后,系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及IV型狼瘡腎炎5年存活率美國(guó)40年的變遷,在過(guò)去20年，盡管SLE的發(fā)病機(jī)理以及治療的進(jìn)展，仍然有10-22%的患者進(jìn)展到ESRD,Mojcik CF,

43、 Klippel JH Am J Med 1996; 101: 100107. Cheigh JS, Kim H, Stenzel KH, et al. Am J Kidney Dis 1990; 16: 189195.,LN進(jìn)入ESRD的急性急慢性經(jīng)過(guò),慢性經(jīng)過(guò),經(jīng)過(guò)10-20年緩慢進(jìn)展至ESRD 狼瘡活動(dòng)趨于“寂靜” 為控制狼瘡活動(dòng)所需的激素和免疫抑制劑用量減少,急性經(jīng)過(guò),SLE的全身活動(dòng)表現(xiàn)及血清學(xué)異常，高滴度的抗磷脂抗體、dsDNA抗體 腎活檢發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管袢血栓形成、有些可見新月體 治療要加強(qiáng)，否則腎功能改變不可逆轉(zhuǎn)，迅速進(jìn)展到ESRD,血液透析患者狼瘡的比例,對(duì)2006年的US

44、RDS，分析了1990年1月1日到2004年12月31日期間維持性血透患者狀況：透析患者總數(shù)98483，SLE占1.54%成年人中SLE占透析總數(shù)的1.4%，兒童SLE占透析總數(shù)的4.96%,Sule S et al:Pediatr Nephrol (2011) 26:9398,在我院透析中心（2000年前統(tǒng)計(jì)）因狼瘡腎炎而致尿毒癥透析的患者占總數(shù)的6,北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科終末期腎病LN比例,進(jìn)展為ESRD者81例為L(zhǎng)N的2.98,住院SLE患者共4783例LN為SLE 56.83%,SLE非LN患者 2065例,LN患者 2718例,住院SLE患者共4783例,（注：為1991年-2001年統(tǒng)

45、計(jì)數(shù)據(jù)）,HD PD技術(shù)患者存活率,血透 5年為86% ；10年為86% ；腹透5年為70% 10年為23%,Seok-Hui Kang:The Korean Journal of Internal Medicine Vol. 26, No. 1, March 2011,狼瘡?fù)肝龌颊叩难芡?狼瘡與非狼瘡血透患者的回顧性對(duì)比研究，36例狼瘡血透患者觀察1年，66.6%發(fā)生了血管通路血栓，而對(duì)照組為38.9%。OR3.1 (1.28.2)，未評(píng)價(jià)aPL 但是在有高滴度的抗心磷脂抗時(shí)，使用EPO后的血管通路血栓形成會(huì)更為顯著,Shafi ST. J Vasc Access 2007; 8: 10

46、3108,SLE ESRD替代治療方式的選擇,腹膜炎在SLE更為常見，可使病情加重，尤其是對(duì)狼瘡患者，易導(dǎo)致腹膜硬化。使用免疫抑制劑者，腹膜炎的發(fā)生率更高。 結(jié)論：若SLE患者仍使用免疫抑制劑,腹膜透析并非替代治療的首選,Andrews PA, Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 11041108 Mojcik CF Am J Med 1996; 101: 100107,HD？ PD？如何選擇,血管和腹部狀況 能否耐受容量的改變 家庭狀況 病人的獨(dú)立性 感染的病史和危險(xiǎn)性 透析方式的選擇多數(shù)由醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和病人共同決定,透析后的頭三個(gè)月患者的命運(yùn),患者面臨以下四種命

47、運(yùn) 死亡 脫離透析 成為腎移植候選者 轉(zhuǎn)入長(zhǎng)期透析治療,LN患者的脫離透析,疾病活動(dòng)、迅速進(jìn)展而達(dá)到ESRD需透析者約10.8%的患者可自動(dòng)或在MP沖擊治療后腎功能恢復(fù)而脫離透析。,Cheigh and Stenzel AJKD 1993 ：21:2,SLE ESRD接受長(zhǎng)期透析者28可從ESRD恢復(fù)而脫離透析，1020% 的患者腎功能在4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)而停止 Coplon NS, N Engl J Med 1983; 308: 186190,哪些患者有可能脫離透析：短期內(nèi)進(jìn)展至ESRD期；狼瘡腎炎病史少于2年；B超顯示患者腎臟沒有縮?。换颊呷杂心I外狼瘡活動(dòng)的表現(xiàn),透析開始后狼瘡活動(dòng)逐年下降,Ch

48、eigh JS. Am J Kidney Dis 1990 16 (3):189195,Disease activity in systemic lupus erythematosus patients with end-stage renal disease: systematic review of the literature,MEDLINE (1966 to 2011), SCielo, 和 LILACS 數(shù)據(jù)庫(kù)，以: “chronic renal failure”, “systemic lupus erythematosus”,“end-stage renal disease”, “

49、lupus activity”, “disease activity”, “l(fā)upus flare”, “hemodialysis”, and “renal replacement therapy”關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索 24篇文章符合要求，15篇文章報(bào)告進(jìn)入ESRD后臨床及血清學(xué)的活動(dòng)指標(biāo)減輕，9篇報(bào)告與前無(wú)差別。至少50%的病例存在狼瘡活動(dòng)。,Mattos P 95% CI 1.798, 22.548; P = 0.004,和尿素下降率 (HR .953; 95% CI 0.917,0.990; P = 0.014) 與狼瘡病人的死亡率相關(guān)。 5年存活率對(duì)照組與SLE nrSLEDAI8 (n =

50、 51)類似， (83% and 73%) ，顯著好于SLE nrSLEDAI8 (n = 6, 17%),P0.001. 結(jié)論：nrSLEDAI高的透析患者有顯著高的5年透析死亡率,Ribeiro FM et al:Rheumatology 2013;52:494-500,Survival of lupus patients on dialysis,Ribeiro FM et al:Rheumatology 2013;52:494-500,狼瘡與非狼瘡的累積存活率,活動(dòng)與非活動(dòng)性狼瘡累積存活率,狼瘡?fù)肝龌颊叩睦鄯e存活,Kaplan-Meyer cumulative survival comp

51、aring SLE 60 months (P = 0.096).,Kaplan-Meyer cumulative survival comparing SLE with nrSLEDAI 8 (refined dashed line) and nrSLEDAI 4-8 (coarse dashed line) with the control group (continuous line) over 60 months.,Ribeiro FM et al:Rheumatology 2013;52:494-500,SLE ESRD狼瘡活動(dòng)的藥物治療,各類藥物均可選用 腎上腺皮質(zhì)激素 CTX 環(huán)孢

52、素 驍悉,不同替代治療方式與存活率,Seok-Hui KangThe Korean Journal of Internal Medicine Vol. 26, No. 1, March 2011,狼瘡患者的腎移植,從1959年開始成功的進(jìn)行了尸體腎移植 1975報(bào)告了56例SLE患者的移植，其2年及3年的成活與非狼瘡患者類似,Renal transplantation in congenital and metabolic diseases: a report from ASC/NIH Renal Transplant Registry. JAMA 1975; 232: 148-153.,LN患者腎移植患者存活率與非LN者無(wú)差別,LN N-LN 腎移植人存活率比較,LN N-LN 腎移植腎存活率比較,Moroni G et al: AJKD 2005 45 903-11,LN患者的移植腎失功,SLE患者移植腎失功的主要原因同非SLE患者一樣主要是反復(fù)急性排異和慢性排異。 失功的移植腎常伴有明顯的血管性損傷和移植腎血栓形成。發(fā)生原因可能