1、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)（診斷部分）,Derek Yan,2012年肺癌發(fā)病率,全球年估計(jì)值1 160萬新病例 （2008年數(shù)據(jù)） 美國年估計(jì)值2 226,160 新病例 約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小細(xì)胞肺癌是在晚期診斷出的 （淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移）4,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90 2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029 3. American Cancer Society, Cancer Facts 61:69-90 2. Siegel et al

2、., CA Cancer J Clin 2012;62:1029,肺癌居于致死癌癥首位,肺癌 結(jié)直腸癌 乳腺癌 前列腺癌,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌 的5年存活率很低。 根據(jù)2001-2007年間對(duì)美國患者的統(tǒng)計(jì)，診斷為非小細(xì)胞肺癌晚期階段（已轉(zhuǎn)移的癌癥）的患者相對(duì)5年存活率為3.8%。,. Accessed Oct 4th, 2012,肺癌的死亡,所有階段 局部 區(qū)域 遠(yuǎn)處 無分期,估計(jì)的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN),Jemal et al., CA Cancer J Clin

3、2011; 61:69-90,發(fā)達(dá)國家,全球,新病例,死亡人數(shù),肺癌的病因,空氣污染 油煙，汽車廢氣，工業(yè)廢氣等 職業(yè)致癌因子 石棉，無機(jī)砷，氡，鉻，煤煙 電離輻射 自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的射線 飲食與營養(yǎng) 維生素A，胡蘿卜素等抑制致癌物質(zhì)攝入不足 遺傳因素 原癌基因突變，抑癌基因失活 其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結(jié)核,慢支炎等,美國人口肺癌發(fā)生率與吸煙率的關(guān)系：20年的間隔,肺的解剖結(jié)構(gòu)大體結(jié)構(gòu),左肺2葉，右肺3葉,肺的解剖結(jié)構(gòu)支氣管分級(jí)和淋巴結(jié)分組,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的病理學(xué)分類大體類型,中央型，主支氣管或葉支

4、氣管，肺門處腫塊,周圍型，近周邊部，與支氣管關(guān)系不明顯,彌漫型，多個(gè)粟粒狀結(jié)節(jié)，較少見,小細(xì)胞肺癌(SCLC ) 約占肺癌的1/5，惡性度高 發(fā)病年齡較輕（4050歲） 多位于肺門附近的大支氣管 生長快，侵襲力強(qiáng) 轉(zhuǎn)移早 對(duì)放療和化療較敏感,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 鱗狀細(xì)胞癌squamous 腺癌adeno（包括細(xì)支氣管肺泡癌BAC） 腺鱗癌 (腺癌混雜亞型) 大細(xì)胞肺癌large cell 依不同組織學(xué)類型，表現(xiàn)不同 對(duì)放化療敏感性較差,肺癌的組織學(xué)分型,小細(xì)胞肺癌 正常肺組織 肺腺癌 正常肺組織 肺鱗癌 大細(xì)胞肺癌,* 因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于 100%。,Ginsberg RJ

5、, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui,30% 鱗狀細(xì)胞癌,18% 小細(xì)胞肺癌,40% 腺癌,15% 大細(xì)胞癌,肺癌的組織學(xué)分型,鱗癌 多發(fā)于大支氣管，中央型多見 發(fā)病年齡較大 根據(jù)分化程度可分為高、中、低分化 高分化者可見角化珠、細(xì)胞間橋等鱗狀上皮特征 預(yù)后差，化療較不敏感,腺癌 女性多見 多發(fā)生于較小支氣管上皮，周圍型多見 分化程度不等，分化最好的為細(xì)支氣管肺泡癌 歷史上術(shù)后療效較鱗癌差，目前隨著新化療藥物的出現(xiàn)，預(yù)后提高,大細(xì)胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高,肺癌

6、主要組織學(xué)類型的特征,2012,Unknown KRAS mutation EGFR mutation BRAF mutation ALK rearrangement MEK mutation PIK3CA mutation HER2 mutation ROS1 fusion RET translocation MET amplification,個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的治療方法 。 非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤。,Mok et al

7、., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611 Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:一種新思路,腺癌 鱗癌 大細(xì)胞癌,未知,傳統(tǒng)觀點(diǎn),未知 KRAS突變 EGFR突變 BRAF突變 ALK重排 MEK突變 PIK3CA突變 HER2突變 ROS1融合 RET易位 MET擴(kuò)增,早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病

8、變已進(jìn)展 臨床表現(xiàn)與部位、大小、 類型、發(fā)展階段、有無并發(fā)癥有關(guān) 肺癌四大癥狀： 原發(fā)腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等 腫瘤局部擴(kuò)展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等 癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等 肺外表現(xiàn) 激素、抗原、酶,肺癌的診斷：臨床表現(xiàn),影像學(xué)檢查 胸部X線檢查，胸部CT檢查； PET；磁共振（MRI），支氣管造影 組織細(xì)胞學(xué)檢查 痰脫落細(xì)胞檢查 胸腔積液者：胸水癌細(xì)胞，胸膜活檢 CT引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)檢查 組織活檢 經(jīng)氣管鏡肺活檢 CT導(dǎo)向下，行經(jīng)皮肺穿刺活檢 胸腔鏡，縱隔鏡

9、，開胸探查 頸部、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢,肺癌的診斷：客觀檢查,支氣管鏡 77:1949-1995.,肺癌的分期：臨床診斷時(shí)的肺癌分期,最重要的預(yù)后因素之一：體力狀態(tài)評(píng)分,活檢病理報(bào)告,25,非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)樣式,右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期 c右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期,26,p右肺上葉腺癌T2N1M0 IIb期,總結(jié),非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時(shí)已是晚期 中早期患者首選手術(shù)切除，但大部分患者均會(huì)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)即為晚期患者 個(gè)體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織 小活檢：氣管鏡、肺穿刺（細(xì)胞學(xué) NO） 大活檢：手術(shù)切除、鎖骨上淋巴結(jié)活檢,

10、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)（治療部分）,Derek Yan,肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比如治療和資源使用）還是間接費(fèi)用（比如生產(chǎn)力的損失）。 住院治療是肺癌直接費(fèi)用的主要原因。 早期治療失敗會(huì)造成治療費(fèi)用的顯著增加。,肺癌每月平均總治療費(fèi)用分布（美國）,Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),門診化療9%,門診化驗(yàn)2%,門診就診35%,住院49%,門診處方4%,急診就診1%,早期NSCLC 治愈為目標(biāo) 防止復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移 促進(jìn)恢復(fù) 避免治療的長期不良健康影響 選擇獲益的患者,目標(biāo) 通過治愈或延緩病變進(jìn)展來延長生存期 緩解癥

11、狀 改善生活質(zhì)量 最大限度地減少治療所帶來的不良反應(yīng),晚期NSCLC 提高生存為目標(biāo) 緩解癥狀 預(yù)防并發(fā)癥 提高生活質(zhì)量 延長生存期,治療目標(biāo),多學(xué)科綜合治療原則：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。 規(guī)范化治療原則：由權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織多學(xué)科專家顧問團(tuán)經(jīng)討論，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，結(jié)合臨床實(shí)踐和最新的臨床研究進(jìn)展，對(duì)某種腫瘤的診斷和治療提出標(biāo)準(zhǔn)化診治策略和手段。 權(quán)威性：權(quán)威專家推薦，得到廣泛的認(rèn)可和證實(shí)，能有效指導(dǎo)臨床實(shí)踐 實(shí)用性：符合臨床實(shí)踐的需要并具有可操作性 時(shí)效性：定期更新，根據(jù)最新的醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展和

12、研究進(jìn)展不斷修改完善 適用性：臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)需要根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況進(jìn)行討論修改 參考性：需要臨床醫(yī)生根據(jù)病人的實(shí)際情況進(jìn)行綜合的判斷 個(gè)體化治療原則：腫瘤治療的發(fā)展方向。,治療原則,NSCLC多學(xué)科綜合治療中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方式主要包括：,治療方法,手術(shù)治療 放射治療 化學(xué)治療 生物靶向治療 支持治療,全肺切除術(shù)（20世紀(jì)4050年代） 1933年Graham施行全肺切除術(shù)治療肺癌，創(chuàng)立肺癌外科里程碑 肺葉切除術(shù)(60年代) 開始認(rèn)識(shí)到全肺切除術(shù)并不是理想術(shù)式，肺葉切除術(shù)更為優(yōu)越 多種改進(jìn)術(shù)式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能為指導(dǎo)思想，創(chuàng)立了各種支氣管、隆突切除成形術(shù)式 區(qū)域淋巴

13、結(jié)清掃（80年代） 完成了國際統(tǒng)一的肺癌胸腔淋巴結(jié)分區(qū)和分組的劃定 心血管外科技術(shù)（90年代） 用于局部晚期肺癌的擴(kuò)大切除和心臟大血管的重建 21世紀(jì)：手術(shù)治療成為多學(xué)科綜合治療的有機(jī)組成部分,NSCLC的手術(shù)治療,并發(fā)癥減少,針對(duì)性提高,較敏感，作為綜合方法之一 不適宜手術(shù)或拒絕手術(shù)的各期NSCLC 早期NSCLC術(shù)后放療 晚期NSCLC局部姑息性放療 轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療,放療的副作用 近期副作用： 放療部位的皮膚灼傷/潰瘍 脫發(fā) 疲勞 惡心、嘔吐 骨髓抑制 遠(yuǎn)期副作用：第二原發(fā)瘤,放療的方式 傳統(tǒng)放療 三維適形放療（3DCRT） 調(diào)強(qiáng)放療（IMRT） 化放療 質(zhì)子/重離子放療,NSCLC的

14、放射治療,化療的目的是根除腫瘤細(xì)胞 肺癌病人在診斷時(shí)大部分（2/3）超越了手術(shù)切除的范圍，1/2已經(jīng)有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的地位,NSCLC的化學(xué)治療,NSCLC主要化療藥物,體力狀態(tài)可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標(biāo)準(zhǔn)化療方案 含鉑化療方案共46周期 不能耐受的患者可考慮不含鉑的聯(lián)合雙藥方案或單藥化療方案,NSCLC的化學(xué)治療,NSCLC的化放療,含鉑/不含鉑雙藥聯(lián)合同步或序貫放療用于早期或局部晚期NSCLC 同步化放療療效由于序貫，但副反應(yīng)較大 化療藥物的放射增敏作用（5-Fu、鉑類、紫杉醇、吉西他濱）,各種抗癌藥共有的不良反應(yīng)：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅

15、速的組織 骨髓抑制 胃腸道反應(yīng) 脫發(fā) 局部刺激 過敏反應(yīng),部分抗癌藥的特殊不良反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：MTX，Ara-C 呼吸系統(tǒng)反應(yīng)：MTX 心臟反應(yīng)：蒽環(huán)類 肝臟反應(yīng)： Ara-C 泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：大劑量CTX 皮膚反應(yīng)：CTX,化療的不良反應(yīng)和優(yōu)化原則,化療的優(yōu)化原則： 劑量強(qiáng)度/時(shí)間強(qiáng)度 劑量提高: 治療間歇期不變，增加每次用藥劑量 用藥密度增加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時(shí)間 提高耐受性 運(yùn)用耐受性好的藥物，以增加劑量強(qiáng)度 運(yùn)用支持療法減少骨髓抑制等副作用,后期出現(xiàn)的不良反應(yīng) 不育 第二原發(fā)腫瘤 白血?。狠飙h(huán)類,分子靶向治療的定義： 腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或

16、其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 NSCLC治療中的分子靶向治療藥物： 貝伐單抗 Bevacizumab/Avastin 西妥昔單抗 Cetuximab/Erbitux/愛必妥 吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙 厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特羅凱,NSCLC的分子靶向治療,作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體：愛比妥 作用于受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI): 特羅凱、易瑞沙,特羅凱,易瑞沙,EGFR突變

17、狀態(tài)對(duì)EGFR-TKI的親和力的影響,EGFR突變狀態(tài)對(duì)EGFR-TKI療效的預(yù)測作用,NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物,止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)、可的松、鴉片類、類固醇 止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑 針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療：雙膦酸鹽 抗瀉藥：Lomotil, Imodium 抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics 輸血/紅細(xì)胞生成素 醫(yī)學(xué)知識(shí)/心理咨詢 營養(yǎng)/惡液質(zhì)：營養(yǎng)物質(zhì)支持,NSCLC的支持治療和其他治療,準(zhǔn)確的臨床分期是決定治療策略的前提關(guān)鍵：病史和體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術(shù)中冰凍檢查、術(shù)后病理報(bào)

18、告等。治療前、中、后動(dòng)態(tài)評(píng)估。 早期NSCLC 局部晚期NSCLC 晚期NSCLC 每個(gè)病人的條件不同，可能會(huì)具有很多復(fù)雜因素，且會(huì)隨著治療和疾病的進(jìn)展發(fā)生轉(zhuǎn)化，需要進(jìn)行個(gè)體化、動(dòng)態(tài)的治療策略分析,不同治療策略,NSCLC的治療策略,NSCLC的分期和治療與預(yù)后密切相關(guān),早期NSCLC,I期,II期,手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療,術(shù)前新輔助化療地位尚有爭議,手術(shù)治療為主，結(jié)合放療和輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率 主要的復(fù)發(fā)方式為遠(yuǎn)

19、處轉(zhuǎn)移 只有小部分患者為局部復(fù)發(fā) 影響生存的主要因素為隱藏的微小轉(zhuǎn)移灶的存在 PET在常規(guī)檢查認(rèn)為可手術(shù)的患者中可發(fā)現(xiàn)1114存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 48的根治術(shù)后的I、II期患者，免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)存在微轉(zhuǎn)移灶，這部分患者的生存期下降 輔助治療的重要性,IALT: 關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的期隨機(jī)對(duì)照臨床研究,早期NSCLC治療策略：輔助治療,已經(jīng)根治性手術(shù)切除并經(jīng)病理確認(rèn)的I、II或III期NSCLC (n=1867),對(duì)照組（n=932）：不做化療,輔助化療組（n=935）：順鉑依托泊苷/長春瑞濱等輔助化療,后續(xù)治療,后續(xù)治療,主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：無病生存期、第二原發(fā)腫瘤

20、、安全性,總生存期 HR0.86 0.76-0.98, P0.03,無病生存期 HR0.83 0.74-0.94, P0.003,早期NSCLC輔助治療的IALT研究,早期手術(shù)患者大部分在5年之內(nèi)復(fù)發(fā),27%,42%,58%,83%,局部晚期NSCLC治療策略,局部晚期NSCLC的概念：伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3），侵犯肺尖部和縱隔重要結(jié)構(gòu)（T4），但用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期 從臨床角度，可分為“可切除”和“不可切除”兩大類,可切除的局部晚期NSCLC：,新輔助化療,手術(shù),術(shù)后輔助化放療,不可切除的局部晚期NSC

21、LC：,約占 NSCLC的2030 傳統(tǒng)治療是局部放射治療 平均中位生存期 8-10月 平均3年生存率 10% 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療：化放療,晚期NSCLC治療策略,晚期NSCLC治療現(xiàn)狀： 以化療為基礎(chǔ)：含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)方案 生物靶向治療嶄露頭角 預(yù)后較差 中位生存期810個(gè)月 1年生存率 3035 2年生存率 1015,一線治療 最為關(guān)鍵,二線治療,三線治療,進(jìn)展,進(jìn)展,晚期NSCLC治療策略,晚期NSCLC: 不能手術(shù)的 IV 期（TNM7版以前包括濕性 IIIB期） 根據(jù)患者體力狀態(tài)選擇治療方法 PS 0-2：化療分子靶向藥物 PS 3-4：最佳支持治療 多線治療的概念：針對(duì)未進(jìn)行針對(duì)晚期NSCL

22、C的全身性治療而言,*Nonsquamous NSCLC,C = cisplatin; Cb = carboplatin D = docetaxel; G = gemcitabine P = paclitaxel,標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線）的治療進(jìn)展緩慢,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-196 2. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-98 3. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,*非鱗狀非小細(xì)胞肺癌,C =

23、 順鉑; Cb = 卡鉑 D = 多西他賽; G = 吉西他濱 P = 紫杉醇,標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（2/3線）的治療取得中等客觀緩解率和總生存期的進(jìn)展,1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103 2. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-2362 3. Hanna et al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597 4. Shepherd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132,診斷年份,5年總生存期 (%),

24、過去30年肺癌5年總生存期延長緩慢,, Accessed July 21, 2011,傳統(tǒng)的腫瘤治療模式,在不斷嘗試轉(zhuǎn)換治療手段的同時(shí)，疾病的嚴(yán)重程度也不斷加重,Deaths,傳統(tǒng)的化療療效已達(dá)到平臺(tái),總體而言， 70%-100%的患者化學(xué)治療無效,Lung Cancer Mutation Consortium (Adenocarcinomas)2,Alterations in targetable pathways (Squamous Cell Carcinoma; N=178)3,PI(3)K/RTK/RAS signalling 69% alte

25、red,EGFR,ERBB2,ERBB3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,RASA1,NF1,NRAS,HRAS,KRAS,AKT3,AKT2,AKT1,STK11,AMPK,TSC1,TSC2,MTOR,PTEN,PIK3CA,BRAF,4%,3%,3%,1%,4%,11%,2%,3%,7%,2%,4%,9%,16%,15%,2%,1%,4%,16%,3%,3%,Cases (%),活化,滅活,50,50,0,Proliferation, cell survival, translation,Activation,Inhibition,某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該

26、異?；虻募せ睢?這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1 識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)因子創(chuàng)造了可使用高效治療性干預(yù)的可能性。 已經(jīng)有識(shí)別可能致癌驅(qū)動(dòng)因子的初步結(jié)果2,3,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925,非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子,肺癌突變聯(lián)盟 （腺癌）2,靶向路徑 （鱗狀細(xì)胞癌；N=178）3,PI(3)K/RTK/RAS發(fā)出信號(hào)69%改變,增殖，

27、 細(xì)胞存活， 轉(zhuǎn)譯,活化 抑制,未檢測到突變,證實(shí)驅(qū)動(dòng)基因的經(jīng)典流程,1. Soda M et al. Nature 2007;448:561567 2. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188,Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1 Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2,3T3,Nude mice

28、,tumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2,VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-Ras,NPM = nucleophosmin,EGFR-突變型非小細(xì)胞肺癌中的酪氨酸激酶活性,Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lance

29、t Oncol 2012; 13:239246,100,80,60,40,20,0,0369121518212427,無進(jìn)展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,月,無進(jìn)展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,010203040,無進(jìn)展比例 (%),100,80,60,40,20,0,0369121518212427,無進(jìn)展生存期 (%),中位數(shù) (95% CI) 無進(jìn)展生存期 吉非替尼(n=86)9.2 個(gè)月(8.013.0) 順鉑和(n=86)6.3 個(gè)月 多西他賽(5.87.8),吉非替尼 (n=114) 標(biāo)準(zhǔn)化療 (n=110),p0.001,p0.001,

30、厄洛替尼 (n=86) 化療 (n=87) HR 0.37 (95% CI 0.250.54),22%,47%,月,月,月,0369121518212427,根據(jù)研究者評(píng)估與基線相比靶病變的最佳百分變化,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019,*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可測量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最佳總體緩解為“不能確定”的患 者，獲得了不能評(píng)估的研究期間的掃描或者在獲得充分的掃描以評(píng)估緩解情況前中斷研究。3例患者在首次用藥后的42天內(nèi)死亡，2例患者僅有非靶病變。 利用Kaplan-Meier法進(jìn)行初

31、步估計(jì)。范圍包括截尾值。,100,80,100,80,60,40,20,0,60,40,20,與基線相比下降或增加 (%),疾病進(jìn)展 病情穩(wěn)定 部分緩解 完全緩解,N=133* 可評(píng)估患者,NCCN非小細(xì)胞肺癌指南 2013第二版,EGFR = 表皮生長因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類型； PS = 體能狀態(tài)評(píng)分 a參見病理評(píng)審原則（NSCL-A）。b.鱗狀細(xì)胞癌患者中，觀察到的突變發(fā)生率是2.7%，鱗狀細(xì)胞癌患者中真實(shí)突變發(fā)生率的置信度3.6%。EGFR突變的頻率不能證明需要對(duì)所有腫瘤標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)檢測。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;c

32、hapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地區(qū)，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. 注釋：所有建議都是針對(duì)2A類，除非另行說明。

33、 臨床試驗(yàn)：NCCN認(rèn)為任何癌癥患者的最佳管理都是在臨床試驗(yàn)中。特別鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)。 來源：NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologic subtypea,Adenocarcinoma Large Cell NSCLC NOS,Squamous cell carcinoma,EGFR mutation testing not routinely recommendedb,EGFR mutation testinga (category 1) ALK testinga,EGFR mutation or ALK negative or unk