1、1,細(xì)胞信息傳遞,第 十 五 章,Cell Communication and Signal Transduction,2,概 述,單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng),多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。,外界環(huán)境變化時(shí),3,細(xì)胞信息傳遞方式, 通過相鄰細(xì)胞的直接接觸, 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì),4,跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),5,第 一 節(jié) 信 息 物 質(zhì),S

2、ignal Molecules,6,一、細(xì)胞間信息物質(zhì),定義 細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellular signal molecules) 是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,7,化學(xué)性質(zhì) * 蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等） * 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,8,（一）神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號(hào)(synaptic signal),特點(diǎn) 由神經(jīng)元細(xì)胞分泌； 通過突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞； 作用時(shí)間較短。,例如： 乙酰

3、膽堿、去甲腎上腺素等,分 類,9,（二） 內(nèi)分泌激素,又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrine signal),特點(diǎn) 由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ； 通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 ； 大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。,例如 胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,10,按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為,含氮激素 如腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素 、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等,類固醇激素 如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等,按激素受體的分布部位 ：,胞內(nèi)受體激素: 甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素: 除甲狀腺素外其他的含氮激素,11,（三）局部化學(xué)介質(zhì),又稱旁分泌信號(hào)(paracrine signal,特點(diǎn) 由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；

4、不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞； 一般作用時(shí)間較短。,例如 生長(zhǎng)因子、前列腺素等。,12,（四）氣體信號(hào),例如 * NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO,13,其他,有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)(autocrine signal),有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,14,二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),定 義,細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules) 第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。,15,化學(xué)性質(zhì),16

5、,第三信使(third messenger),負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質(zhì) 。,在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。,第二信使(secondary messenger),17,細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑,18,第 二 節(jié) 受 體,Receptor,19,能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱 配體(ligand)。,受體的定義,是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活性分子

6、并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。,20,根據(jù)細(xì)胞定位,一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能,存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。,（一）膜受體(membrane receptor),目 錄,21,1. 環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道,乙酰膽堿受體,22,2. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor),G蛋白偶

7、聯(lián)受體的結(jié)構(gòu) 矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。,23,受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),* 受體的N端可有不同的糖基化。,* 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。,* 胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián) 。,24,* C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；?，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)結(jié)構(gòu)。,* 受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合 ，使受體不能再活化G蛋白而失活。,25, G蛋白(guanylate binding prote

8、in),是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個(gè)亞基組成。 有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型,26,兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變,目 錄,27,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,28,信息傳遞過程中的蛋白,29,此類受體的信息傳遞可歸納為,30,3. 單個(gè)跨膜螺旋受體,含TPK結(jié)構(gòu)域的受體 EGF:表皮生長(zhǎng)因子 IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子 PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,31,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮

9、生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,32,自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。,該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān),33,*

10、 受體跨膜區(qū)由2226個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)-螺旋，高度疏水。,* 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。,* 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1, Scr homology 1 domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源） 位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。,受體結(jié)構(gòu),34,* 該受體的下游常含有,SH2結(jié)構(gòu)域 能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域 能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶電的磷脂結(jié)合,35,TGF的型和型受體,36,4. 具有鳥嘌呤環(huán)

11、化酶活性的受體,具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域,37, 受體的結(jié)構(gòu),（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor) 位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。,高度可變區(qū),位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性,DNA結(jié)合區(qū),含有鋅指結(jié)構(gòu),激素結(jié)合區(qū),位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,鉸鏈區(qū),38,核受體結(jié)構(gòu)示意圖,39, 相關(guān)配體 類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等, 功 能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,40,二、受體作用的特點(diǎn),可逆性 高度專一性 高度親和力

12、可飽和性 特定的作用模式,配體受體結(jié)合曲線,41,三、受體活性的調(diào)節(jié),磷酸化與脫磷酸化作用 膜磷脂的代謝的影響 酶促水解作用 蛋白的調(diào)節(jié),42,第 三 節(jié),信息的傳遞途徑,Signal Transduction Pathway,43,一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞,cAMP- 蛋白激酶途徑, Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑,cGMP- 蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子 途徑,TGF-途徑,44,（一）cAMP - 蛋白激酶途徑,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),4

13、5,1. cAMP 的合成與分解,46,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC),47,2cAMP的作用機(jī)理,PKA的激活 R 調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基,48,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 調(diào)節(jié)亞基 C： 催化亞基,cAMP,蛋白激酶A,49,3PKA的作用, 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用,通過對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。,50,腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響,腎上腺素 受體,腎上腺素 受體復(fù)合物,激活蛋白,激活A(yù)C,ATP,cAMP,51,

14、受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element , CRE)。 可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,(2) 對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,52,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,53,結(jié)構(gòu)基因, , ,細(xì)胞核,DNA,蛋白質(zhì),54,55,（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑,組成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),

15、磷脂酶C(phospholipase C, PLC),甘油二脂(diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),56,(1) DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG + IP,57,除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG 。,磷脂酰膽堿(PC),磷脂酸(PA)+膽堿,DAG,磷脂酶D (PLD),58,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放,59,(2) PKC

16、的結(jié)構(gòu)與生理功能,結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域和催化域。,60,分 類,Ca2+ 依賴型：，,Ca2+ 非依賴型： 、,61, 調(diào)節(jié)基因表達(dá) PKC 對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。,* PKC的生理功能, 調(diào)節(jié)代謝 活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。 靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。,62,PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化,63,2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑,受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶,( Ca2+ CaM激酶途徑 ),鈣調(diào)蛋白(calmodulin ,

17、 CaM) 有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。,組成,64,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),組成,cGMP的合成和降解,65,使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化,PKG的功能,66,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,分 類,受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上） 如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）編碼的受體,非受體型TPK（位于胞漿） 如底物酶JAK和原癌基因（src、ye

18、s、ber-abl等）編碼的TPK,67,1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。,組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),68,SOS (son of sevenless) 富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。,Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基

19、,Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,69,細(xì)胞外信號(hào) EGF、PDGF等,具PTK活性的受體,Ras-GTP,細(xì)胞膜,二聚化,70,2. JAKs-STAT途徑,* 非催化性受體 * JAKs (janus kinases) * 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),組成,71,干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體 核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制,72,（五）核因子B途徑,核因子B (nuclear factor- B, NF- B),73,NF- B的激活過程示意圖,74,該途徑