1、系統(tǒng)性血管炎腎臟損害,孫小鵡,前 言,系統(tǒng)性血管炎是指原發(fā)于血管壁的免疫性炎癥和纖維素樣壞死并導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙的一類系統(tǒng)性疾病。 以血管壁炎癥和壞死為基本特征。 系統(tǒng)性血管炎可累及任何器官的所有類型血管。 腎臟血流非常豐富，是多種類型血管炎損害的主要器官。,分 類,隨受累血管的類型、大小、部位、病理等特點不同，可產(chǎn)生相應(yīng)的組織器官供血不足的各種臨床表現(xiàn)。1994年美國Chapel hill 會議分為大血管炎、中血管炎、小血管炎。,分 類,分類大血管炎,大動脈炎僅累及腎動脈主干及主要分支，造成腎動脈狹窄和腎血管性高血壓。很少發(fā)生腎功能不全。如巨細(xì)胞（顳）動脈炎，高安病 （無脈癥）。,分

2、類大血管炎,血管炎類型 年齡 性別 主要臨床特征 （歲） （男:女） 高安病 15-25 1:9 四肢的間歇性運動障 礙，短脈，鎖骨下動 脈,主動脈雜音 巨細(xì)胞動脈炎 60-75 1:3 頭痛，咀嚼肌和舌肌間 歇性運動障礙，肩胛骨 和骨盆帶僵硬，復(fù)視,分類中血管炎,中血管炎主要累及腎葉間動脈，弓性形動脈及腎動脈的主要分支。引起腎臟局部缺血，無腎小球病變。（結(jié)節(jié)性多動脈炎，川畸?。?血管炎的類型 年齡 性別 主要臨床特征 （歲） （男:女） 多動脈炎 40-60 2:1 體重下降，網(wǎng)狀青 斑，多發(fā)/單發(fā)神經(jīng) 炎，高 血壓。,分類中血管炎,韋格納肉芽腫:可累及呼吸道，為壞死性血管炎，受累血管為小血

3、管和中等血管（如毛細(xì)血管、小靜脈、微小動脈、小動脈）。 年齡（歲） 性別(男:女) 主要臨床特征 30-50 1:1 竇道炎,口腔潰瘍,中耳 炎,咯血,腎臟病變,分類小血管炎,過敏性肉芽腫性血管炎:富含嗜酸性粒細(xì)胞的肉芽腫性血管炎，常伴哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞升高。 年齡（歲） 性別(男:女) 主要臨床特征 40-60 2:1 哮喘，過敏史，多發(fā)/單 發(fā)性神經(jīng)炎，肺部浸 潤，嗜酸性粒細(xì)胞增多,分類小血管炎,顯微鏡下型多血管炎： 壞死性血管炎，很少有免疫沉積，侵犯小血管(如毛細(xì)血管、小靜脈或微小動脈)。主要表現(xiàn)為多發(fā)/單發(fā)性神經(jīng)炎，竇道炎，咯血，紫癜，腎臟病變。,分類小血管炎,小血管炎累及腎臟特點,是

4、指累及毛細(xì)血管，靜脈和細(xì)動脈的血管炎。 通常導(dǎo)致腎實質(zhì)彌漫性損害。 臨床表現(xiàn)為急進性腎炎。 腎病理活檢為寡免疫性節(jié)段壞死性腎小球腎炎伴新月體形成。 患者血液中普遍存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）。又稱為ANCA相關(guān)性血管炎。,病情重，進展快。 易導(dǎo)致死亡或進展到終末期腎功能衰竭。 需積極免疫抑制治療。 主要包括微型多血管炎，Wegener肉芽腫，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎。,小血管炎累及腎臟特點,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體,ANCA是針對中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞胞質(zhì)成分的一種自身抗體。 1982年在壞死性腎小球腎炎中首次發(fā)現(xiàn)。 1985年首次證明韋格納肉芽腫與ANCA相關(guān)。 胞質(zhì)型（C-ANCA）針對的靶

5、抗原為蛋白酶3（PR3），曾作為診斷韋格納肉芽腫的血清學(xué)標(biāo)記物。,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體,1989年，發(fā)現(xiàn)了核周型ANCA（P-ANCA）， ANCA的其它靶抗原如髓過氧化物酶（MPO），細(xì)菌滲透/增強蛋白（BPI）等相繼被發(fā)現(xiàn)。,ANCA相關(guān)性血管炎,2000年，Watts等學(xué)者基于韋格納肉芽腫、微型多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，血清ANCA陽性率高，免疫抑制劑治療有效，故將上述三種小血管炎統(tǒng)稱為“ANCA相關(guān)性血管炎”。,原發(fā)性小血管炎,原發(fā)性小血管炎主要指韋格納肉芽腫、微型多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎及局限于腎臟的血管炎（微型多血管炎局限于腎臟的一種形式）。 主要特征是急進性腎炎、肺出

6、血、皮疹和呼吸道損害等多器官受累。 腎臟病理以腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段壞死伴新月體形成，不伴或僅有少量免疫球蛋白和補體沉積為特征，也稱為寡免疫性小血管炎。 絕大多數(shù)患者血清ANCA陽性。,原發(fā)性小血管炎病因和發(fā)病機制,ANCA在血管炎中致病證據(jù),ANCA水平與血管炎的活動性相關(guān)。 C- ANCA持續(xù)陽性的韋格納肉芽腫易復(fù)發(fā)。 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎ANCA陽性者易發(fā)生全身性血管炎和累及腎臟，有腎損害者陽性率高。 血漿置換清除血清ANCA，可迅速緩解肺出血，改善腎功能。,發(fā)病機理,抗原暴露或產(chǎn)生增加，刺激機體而產(chǎn)生ANCA，進一步激活體液和細(xì)胞炎性介質(zhì)導(dǎo)致血管炎。病理上血管壁有細(xì)胞浸潤和壞死，纖維素樣

7、物沉積，血管內(nèi)皮水腫、增殖，出血，終于使血管管腔狹窄，閉塞引起組織缺血、壞死。,ANCA損傷血管的機制,間接免疫熒光法(IIF),初篩方法 ，應(yīng)用酒精固定的正常人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的熒光形態(tài)進行結(jié)果判定。 采用酒精固定的正常人中性粒細(xì)胞涂片作為抗原，加入患者血清, 羊抗人IgG、IgM熒光標(biāo)記抗體. 中性粒細(xì)胞胞漿出現(xiàn)特異熒光者為C-ANCA，細(xì)胞核周圍出現(xiàn)特異熒光者為P-ANCA .不典型ANCA(X-ANCA),間接免疫熒光法(IIF),抗原特異性實驗,酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA) 采用純化的PR3或MP0包被固相反應(yīng)板，分別檢測抗PR3抗體和MPO抗體。 ANCA陽性患者80%以上以PR3

8、和MP0為主要的靶抗原，這些患者中同時也會合并其他抗原。但還有百分之十幾的患者靶抗原不明確。,cANCA,靶抗原蛋白酶3(PR-3），對呼吸道有親和性，造成上下呼吸道壞死，肉芽腫形成。主要見于韋格納肉芽腫，特別是腎和肺受累的患者。 活動期陽性率可達(dá)100，非活動期60。 cANCA陽性也可見于少數(shù)顯微鏡下多動脈炎Churg-Strauss綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、少數(shù)巨細(xì)胞動脈炎、過敏性紫癜、白細(xì)胞破碎性皮膚性血管炎和白塞病。,P-ANCA,pANCA不如cANCA具有診斷特異性。 靶抗原主要為髓過氧化物酶（MPO）?？稍斐赡I小球和肺胞基底膜壞死，陽性率2030。 pANCA陽性主要見于特發(fā)性壞

9、死性新月體性腎小球腎炎（NCGN）, MPA。 相對而言，p-ANCA患者的血管炎病變程度重，常有多系統(tǒng)損害。,（xANCA）,非典型ANCA（xANCA）：代表了pANCA和cANCA的混合物。陽性見于潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎和慢性炎癥疾病。,ANCA,在風(fēng)濕病患者中，ANCA不僅存在于SLE中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及皮肌炎患者的血清也可出現(xiàn)ANCA陽性。 在腎臟疾病中，ANCA陽性率為7285%，其分布較廣泛，多見于新月體腎小球腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化，但也可見于微小病變性腎病、急性間質(zhì)腎炎、腎小球終末期病變等疾病中。 因此，不能以ANCA陽性而確診為局限于腎臟MP

10、A或壞死性腎小球腎炎，腎組織學(xué)檢查仍不可缺少。,腎臟病理,病理特征 壞死性腎小球腎炎伴新月體形成. 大部分患者新月體比例50% 免疫熒光 無或僅有很少量免疫復(fù)合物沉積，又稱為寡免疫性壞死性新月體腎炎.,光鏡 腎小球,局灶節(jié)段腎小球襻壞死伴新月體形成. 90%以上患者有新月體形成. 是新月體腎炎最常見的病因之一.,光鏡 (小管間質(zhì)),光鏡 (小管間質(zhì)),光鏡 (小管間質(zhì)),血管,受累血管以腎小葉間動脈和入球小動脈較為常見. 典型表現(xiàn)為動脈壁纖維素樣壞死.,光鏡 (血管),國內(nèi)研究認(rèn)為ANCA相關(guān)性血管炎中13-20%伴間質(zhì)壞死性血管病變.,免疫,寡免疫性(無或少有免疫球蛋白及補體沉積) 免疫球蛋

11、白強度越弱，與ANCA相關(guān)性越密切. 未硬化區(qū)可有少量非特異IgM和C3沉積。 而免疫復(fù)合物血管炎 如IgA為主（紫癜腎 類風(fēng)關(guān)) IgG(l狼瘡腎 冷球蛋白血癥）,電鏡,基底膜及包囊壁斷裂 少見免疫復(fù)合物沉積,我國流行病學(xué),50-70歲。 微型多血管炎比例顯著高于Wegener肉芽腫。 MPO-ANCA陽性率顯著高于PR3-ANCA 即使Wegener肉芽腫。也以MPO-ANCA為主。,臨床表現(xiàn),ANCA相關(guān)性血管炎常累及全身多個器官，尤其是引起腎臟、肺和上呼吸道、皮膚關(guān)節(jié)等相應(yīng)的臨床癥狀。 不同類型血管炎可有共同的臨床表現(xiàn)，成為臨床判斷血管炎的重要線索。 但又有各自的臨床特征，后者是鑒別血

12、管炎類型的重要依據(jù)。,腎臟損害,80%-90%Wegener肉芽腫和微型多血管炎累及腎臟。 Churg-Strauss綜合征腎臟受累率占30%-45%。 約1/3以腎損害為首發(fā)癥狀，少量部分患者可僅有腎臟損害，表現(xiàn)為寡免疫性壞死性腎炎或新月體腎炎，而無其他系統(tǒng)血管炎的表現(xiàn)，認(rèn)為是局限于腎臟的微型多血管炎。,腎臟損害,大量血尿伴蛋白尿及進行性腎功能減退 嚴(yán)重腎功能衰竭需腎臟替代治療者多伴少尿。 血尿是血管炎腎損害最突出的表現(xiàn)之一，約1/3有肉眼血尿，且多呈持續(xù)性肉眼血尿。 無肉眼血尿者尿沉渣鏡檢均有大量血尿，相差顯微鏡檢查尿RBC形態(tài)可為均一型。,腎臟損害,蛋白尿常為少至中等量，腎病綜合征蛋白尿

13、僅占7%-20%。 腎小球有少量免疫復(fù)合物沉積者，尿蛋白較無免疫復(fù)合物沉積者多。,腎臟損害,半數(shù)患者有高血壓。 90%以上患者確診時已存在嚴(yán)重腎功能不全，其中半數(shù)以上需腎臟替代治療。 腎臟腫大或大小正常。 極少部分確診時已進入終末期腎功能衰竭，雙腎萎縮，多見于MPO-ANCA相關(guān)性血管炎。,腎臟損害,PR3-ANCA相關(guān)血管炎患者腎功能惡化常更加迅速。 MPO-ANCA相關(guān)血管炎患者腎小球硬化、間質(zhì)纖維化程度重于PR3-ANCA相關(guān)血管炎，更多表現(xiàn)為慢性腎損害，導(dǎo)致遠(yuǎn)期腎存活率降低。,ANCA陰性小血管炎,少部分寡免疫性小血管炎血清ANCA陰性 發(fā)病年齡輕，腎損害程度較ANCA陽性者輕，肺出血

14、、眼及消化道受累率也顯著低于ANCA陽性血管炎。 ANCA于血管炎活動性損害直接相關(guān)。,腎外表現(xiàn),全身性癥狀 皮膚損害 皮疹，紫癜最常見。 肌肉和關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)痛和肌痛 肺部損害：肺是小血管炎最常累及的器官之一 。,肺部表現(xiàn),15%-45%以肺損害起病，病程中大部分患者存在肺損害。 可表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血，伴胸痛。 嚴(yán)重病例發(fā)生彌漫性肺泡出血，表現(xiàn)為大咯血、呼吸困難，嚴(yán)重貧血伴低氧血癥。主要見于微型多血管炎，是臨床肺出血-腎炎綜合征最常的病因。 肺部損害病理改變可為毛細(xì)血管炎伴肺出血、肺小血管炎、肺間質(zhì)纖維化或肉芽腫。,上呼吸道,絕大多數(shù)Wegener肉芽腫和Chrug-Strauss綜合征累及上

15、呼吸道 。 可表現(xiàn)為膿血涕，鞍狀鼻畸形，化膿性鼻竇炎，聽力障礙 ，氣管狹窄等 。,腎外表現(xiàn),眼部癥狀 神經(jīng)系統(tǒng) 胃腸道 均可累及，發(fā)生率30%-46%，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛或胃腸道出血。 心臟損害：Churg-Strauss綜合征心臟受累率可高達(dá)42%，以心律失常和心功能不全最為常見。,實驗室檢查,血管炎活動期:血白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)量增加、正細(xì)胞正色素性、貧血血小板減少。 Chrug-Strauss綜合征患者外周血嗜酸細(xì)胞分類和計數(shù)顯著增多。 血沉增快和CRP水平增高。 血尿素氮和SCr通常升高，與腎臟損害程度相關(guān)，少部分患者SCr可正常。,免疫,血清ANCA 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體 其他 GB

16、M抗體、抗磷脂抗體等。若ANCA和抗GBM抗體雙陽性患者病情往往較重。 血清補體水平正常或升高。如果存在明顯低補體血癥，應(yīng)考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥和感染。,影像學(xué)檢查,肺部影像學(xué)檢查 (雙側(cè)中下肺野或布滿兩肺的斑點狀或斑片狀模糊陰影最常見.),治療指南,血管炎的治療包括誘導(dǎo)緩解和維持緩解 血管炎分為3組類型 局部和/或早期型 全身型，伴器官損害 嚴(yán)重型，危及生命,早期型,一線治療藥物是環(huán)磷腺胺或甲氨蝶呤。 后者復(fù)發(fā)率較高，疾病進展、復(fù)發(fā)、或者出現(xiàn)局部破壞則應(yīng)該應(yīng)用環(huán)磷腺胺治療。,全身型伴器官損害,一線治療藥物是環(huán)磷腺胺和糖皮質(zhì)激素 。 環(huán)磷腺胺（口服/靜脈沖擊） 如果達(dá)到臨床緩解，其最大治療期為6個月。,嚴(yán)重型,如果合并嚴(yán)重的腎臟損害（血肌酐500umol/L），應(yīng)該予以CYC（口服/靜脈沖擊）和糖皮質(zhì)激素同時聯(lián)合血漿置換。 如果出