1、Alagille 綜合征,董金容,概 述,具有表型特征的慢性膽汁淤積的最常見(jiàn)原因之 一，為常染色體顯性遺傳病。 該綜合征在1969年由Alagille等首次報(bào)道，并于1975年得到進(jìn)一步闡述，國(guó)外報(bào)道該病發(fā)病率約為1/70000,國(guó)內(nèi)近年才開(kāi)始關(guān)注該病，雖仍無(wú)發(fā)病率的資料，但研究發(fā)現(xiàn)其同樣是我國(guó)兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一。,概 述,曾有多種命名，綜合征性小葉間膽管缺乏最常見(jiàn)，由于以上命名均不能反映Alagille綜合征的全貌， 尤其部分病例甚至 可不存在小葉間膽管的缺乏， 因此目前Alagille綜合征這一名字逐漸成為肝病、 心臟和遺傳學(xué)等領(lǐng)域文獻(xiàn)一致認(rèn)可的名字。,分 子 遺 傳 學(xué) 進(jìn)

2、展,目前已找到該綜合征的兩個(gè)易感基因JAG1基因和 Notch2基因。 JAG1基因和 Notch2基因的編碼產(chǎn)物參與同一條信號(hào)通路-Notch信號(hào)途徑，該途徑是一條在多種細(xì)胞的特化(specification ) 中起關(guān)鍵作用的傳導(dǎo)細(xì)胞間相互作用信號(hào)的途徑，由 Notch、Notch配體即DSL（DeltaSerrate-Lag-2 ) 蛋白和 CSL( CBF1-Su-Lag-1 ，一類DNA結(jié)合蛋白) 等組成，此途徑介導(dǎo)由局部細(xì)胞間相互作用而產(chǎn)生的、對(duì)多種不成熟細(xì)胞分化的抑制信號(hào)，對(duì)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。,分 子 遺 傳 學(xué) 進(jìn) 展,95左右的 Alagille綜

3、合征因位于染色體20p12的JAG1基因突變引起。 已證實(shí)哺乳動(dòng)物大多數(shù)組織都有此基因的表達(dá) ，其對(duì)心臟、肝臟、骨骼、眼睛和面部等組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育起著很重要的調(diào)節(jié)作用 。但JAG1基因突變所致AGS臨床表現(xiàn)變異性：攜帶同一突變的個(gè)體間表型可差異很大，從嚴(yán)重影響生命的多系統(tǒng)異常到僅有Alagille綜合征的一項(xiàng)或兩項(xiàng)輕微表現(xiàn)。國(guó)外報(bào)道患兒父（母）最多的是無(wú)癥狀的心臟雜音或（和）角膜后胚胎環(huán)。因此，類似疾病的家族史對(duì)先征者的診斷意義不大?；蛐团c表現(xiàn)型的相關(guān)性到目前為止還未被發(fā)現(xiàn)。,分 子 遺 傳 學(xué) 進(jìn) 展,少部分Alagille綜合征可能因 Notch受體的突變引起。 Notch2基 因是人

4、4個(gè) Notch(Notchl - 4) 基因之一，該基因定位于lp11-p13。一例突變?yōu)榈?3外顯子的剪接受體突變，另一例突變?yōu)榘l(fā)生于第 8外顯子的錯(cuò)義突變。目前對(duì)這兩個(gè)Notch2基因突變的具體致病機(jī)制還不是十 分清楚， 但可以肯定的是兩種突變均會(huì)影響Notch信號(hào)途徑的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而引起相應(yīng)組織或器官的發(fā)育缺陷或異常。,發(fā) 病 機(jī) 制,臨 床 表 現(xiàn),研究發(fā)現(xiàn)該病是我國(guó)兒童膽汁淤積的重要原因,可累及身體多個(gè)臟器，肝臟、心臟、骨骼、眼睛異常及特殊面容是該病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。,主 要 表 現(xiàn)（1）,肝臟表現(xiàn) 黃疸 常常表現(xiàn)為不同程度的膽汁淤積，致膽汁淤積性慢性肝病，多數(shù)在嬰兒早期即可出現(xiàn)高

5、結(jié)合膽紅素血癥，呈阻塞性黃疸表現(xiàn)。 瘙癢 Alagille 綜合征的突出表現(xiàn)，3個(gè)月左右出現(xiàn)周身皮膚瘙癢，當(dāng)屬所有膽汁淤積癥中最嚴(yán)重，往往較黃疸和膽汁淤積表現(xiàn)更為明顯。,主 要 表 現(xiàn)（1）,肝臟表現(xiàn) 肝脾腫大 可見(jiàn)于絕大多數(shù)患兒，脾腫大開(kāi)始時(shí)少見(jiàn)，但隨著病情進(jìn)展，可見(jiàn)于約70%的患者。 高脂血癥 膽汁淤積所致，該病可有嚴(yán)重的高脂血癥，嚴(yán)重者可見(jiàn)多發(fā)性黃瘤。 凝血功能障礙 繼發(fā)于維生素K缺乏 肝病嚴(yán)重程度是影響Alagille綜合征病人預(yù)后的主要原因。,主 要 表 現(xiàn)（2）,心臟表現(xiàn) 該病第二常見(jiàn)主要體征，以周圍性肺動(dòng)脈狹窄最常見(jiàn)。 心臟雜音主要因肺動(dòng)脈流出道或外周肺動(dòng)脈的狹窄引起的，外周肺動(dòng)

6、脈狹窄可單獨(dú)發(fā)生，也可合并心內(nèi)異常，文獻(xiàn)報(bào)道病人中85%-95%可見(jiàn)心血管異常（法洛四聯(lián)癥、房間隔缺損、室間隔缺損等）。 心血管畸形是影響Alagille綜合征病人預(yù)后的另一主要原因。,主 要 表 現(xiàn)（3）,骨骼表現(xiàn) Alagille綜合征患兒可有脊椎異常，主要表現(xiàn)為蝶狀椎骨，特征性表現(xiàn)見(jiàn)于約33%-87%患兒。骨骼異常通常不表現(xiàn)出現(xiàn)臨床癥狀，可在X線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。,主 要 表 現(xiàn)（4）,眼部表現(xiàn) 很少出現(xiàn)臨床癥狀 眼部異常涉及角膜、虹膜、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)乳頭等，角膜后胚胎環(huán)（即凸出中心位的Schwalbes環(huán)，常在角膜內(nèi)皮和色素層小梁組織的交界處）是最具有特征性的眼部改變。可見(jiàn)于56%-95%的

7、患者，但 8 1 5 的正常人亦可見(jiàn)此表現(xiàn)， 因此單獨(dú)出現(xiàn)診斷價(jià)值有限。,角膜緣后胚胎環(huán),主 要表 現(xiàn)（5）,面部表現(xiàn) 前額突出，眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍型鼻并前端肥大等。 可能早在嬰兒期已存在，小嬰兒以前額突出和耳發(fā)育不良多見(jiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，其他各項(xiàng)特征漸突出。頭部側(cè)面觀則顯扁平，耳部突出。,次 要 表 現(xiàn),其他表現(xiàn) 主要涉及腎臟、胰腺、氣管或支氣管、空回腸和腦血管等的一些異常。 也可有體格和精神發(fā)育障礙、 大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩 、 異常的視覺(jué)、 聽(tīng)力和其他體覺(jué)異常、 肌力減退和震顫等，但多隨強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)或肝移植而改善，提示這些改變可能是繼發(fā)性的。,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,1.血象檢查 發(fā)生肝硬

8、化的晚期患兒血細(xì)胞計(jì)數(shù)可顯示中性粒細(xì)胞減少、血小板減少。 2.血生化檢查 可有輕重不等的高結(jié)合膽紅素血癥(34.2256.5mol/L)。血清堿性磷酸酶、-谷氨酸轉(zhuǎn)酞酶及膽固醇顯著升高，轉(zhuǎn)氨酶可有增加，其他肝臟蛋白通常正常?？捎休p度溶血，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，輕度酸中毒。,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,3.血液其他檢查 乙型肝炎病毒感染檢查陰性，各種病原學(xué)檢查陰性。 4、其他輔助檢查：X線片檢查和造影檢查均發(fā)現(xiàn)心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚應(yīng)做腹部B超、心電圖檢查。超聲心動(dòng)圖可明確心血管畸形的類型和病變程度。,肝 臟 病 理 表 現(xiàn),肝活檢病理發(fā)現(xiàn)小葉間膽管的減少或缺乏曾被認(rèn)為該病最重要的恒定特征，但有研究發(fā)現(xiàn)

9、6個(gè)月前的活檢陽(yáng)性率僅可達(dá)到60%，6個(gè)月齡后再次活檢陽(yáng)性率提高到95%，說(shuō)明肝內(nèi)膽管的消失是逐漸發(fā)生的。,診 斷,經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝組織活檢有肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺如， 并具有至少包括慢性膽汁淤積、 心臟雜音、 蝴蝶椎 骨、 角膜后胚胎環(huán)和特殊面容等五個(gè)主要臨床表現(xiàn)中的三個(gè)，并排除其他可能原因。 修訂診斷標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)為符合 4個(gè)或以上主要標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。如果已知有 JAGl基因突變或家族陽(yáng)性史時(shí)，2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)通常即可確診。,鑒 別 診 斷,該病是多系統(tǒng)受累，但脊柱、眼科及腎臟異常多無(wú)顯著的臨床表現(xiàn)，特殊性面容在嬰兒早期不明顯，多數(shù)開(kāi)始被誤診為膽道閉鎖，王建設(shè)等學(xué)者報(bào)道的診斷病例中，多數(shù)有被診斷為

10、膽道閉鎖的經(jīng)歷。另有報(bào)道提示若把 Alagille綜合征誤診而進(jìn)行手術(shù)可使預(yù)后變差，因此早期鑒別二者尤為重要。同時(shí)需要和伴有GGT升高的各種嬰兒期膽汁淤積癥相鑒別。,鑒 別 診 斷,1.膽管閉鎖 肝外膽道閉鎖 B超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)膽囊缺如或發(fā)育不良。如果膽囊存在，還要做膽管造影。在膽囊中有黃色膽汁，說(shuō)明肝外膽管系統(tǒng)近端無(wú)閉鎖。放射線攝影術(shù)看到在十二指腸中的造影劑，就可以排除遠(yuǎn)端肝外膽管有阻塞。 肝內(nèi)膽道閉鎖肝穿刺組織活檢 膽道閉鎖 小膽管顯著增生 Alagille綜合征 雖然早期可不存在肝內(nèi)膽管消失或減少， 但也少見(jiàn)顯著小膽管增生。,鑒 別 診 斷,2.肝炎所致膽汁淤積 必須仔細(xì)區(qū)分肝內(nèi)感染性膽汁淤

11、積和遺傳性、代謝性原因(先天異常)，因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)十分相似。應(yīng)及時(shí)進(jìn)行有關(guān)半乳糖血癥、先天性果糖不耐受和酪氨酸血癥的檢查。還應(yīng)該考慮1-抗胰蛋白酶缺乏、囊性纖維增生癥和新生兒鐵貯存異常性疾病。,治 療,尚無(wú)根治手段 可給予熊脫氧膽酸或中藥配合低脂飲食，以治療膽汁淤積，并補(bǔ)充脂溶性維生素。 活體部分肝移植( living related liver transplantation，LRLT ) 可顯著改善其預(yù)后。 周圍性肺動(dòng)脈狹窄無(wú)須特殊治療，其他心血管畸形根據(jù)病情必要時(shí)手術(shù)治療。 在分子遺傳學(xué)水平上對(duì) AGS進(jìn)行診斷、預(yù)防和早期治療是今后該領(lǐng)域的研究方向。,預(yù) 后,本病征預(yù)后較好，黃疸可在數(shù)月

12、或數(shù)年后消失，但有的成年后方消失，一般不發(fā)生肝細(xì)胞功能衰竭。,預(yù) 防,本病征屬常染色體顯性遺傳，預(yù)防措施應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前： 婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問(wèn)疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。,預(yù) 防,孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過(guò)程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。 所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：羊水細(xì)胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時(shí)間以妊娠1620周為宜)；孕婦血及羊水甲胎蛋白測(cè)定；超聲波顯像(妊娠4個(gè)月左右即可應(yīng)用)；X線檢查(妊娠5個(gè)月后)，對(duì)診斷胎兒骨骼畸形有利；絨毛細(xì)胞的性染色質(zhì)測(cè)定(受孕4070天