1、PK/PD在合理使用抗生素中的意義,河北省涿州市醫(yī)院 張占強(qiáng),應(yīng) 用 背 景,來自細(xì)菌的挑戰(zhàn)耐藥不斷增加！ 產(chǎn)生原因： 1.發(fā)達(dá)國家無效抗生素的使用 2.發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素 用藥指導(dǎo)的意義 經(jīng)驗(yàn)性用藥 臨床針對性更強(qiáng), W H O WARNING Reuters Health InformationSept.12, 2001,PK/PD的推廣意義,更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的作用時(shí)間過程； 根據(jù)PK/PD原理給藥，提高清除病原菌，改善臨床治療效果； 減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。,藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic, PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中

2、兩個(gè)重要組成部分。 PK/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論,抗菌藥物、人體、和致病菌的關(guān)系,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 與藥效動(dòng)力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù) PK/PD 是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥 物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用,PK/PD定義,pk,即藥物代謝動(dòng)力學(xué)。指體內(nèi)

3、藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。 .pd即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系,優(yōu)化抗菌治療的重要理論依據(jù)是藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究的成果,以血濃度代表,抗生素的臨床療效,藥物進(jìn)入體內(nèi),藥代動(dòng)力學(xué),藥效動(dòng)力學(xué),抗菌效果,吸收 分布 代謝 排泄,MIC/MBC 時(shí)間/濃度依賴殺菌模式 抗生素的后效應(yīng),細(xì)菌計(jì)數(shù)：細(xì)菌清除率 臨床療效：臨床癥狀、體征、WBC 病死率：,藥代動(dòng)力學(xué)(PK) Cmax(血藥峰濃度) Cmin(血藥谷濃度) AUC24h(藥時(shí)曲線下面積) T1/2(半衰期 ) V(分布容積) CL(清除率),藥效學(xué)(PD) MIC(最低抑菌濃度) MBC(最低殺菌濃度) PA

4、E(抗生素后效應(yīng)) MPC(防耐藥突變濃度),關(guān)于PK/PD參數(shù),PK / PD,PK（pharmacokinetics)： 藥物代謝動(dòng)力學(xué)： 是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。 是機(jī)體對藥物的處理過程。,Concen,time,PK,PD （pharmacodynamics) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)： 是研究藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果， 研究藥物對機(jī)體內(nèi)致病菌的作用。,PK / PD,Concen,Effect,PD,PK / PD,Concen,Concen,time,Effect,time,Effect,PK,PD,PK/PD,如何建立優(yōu)化治療的PK/PD目

5、標(biāo)？,1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7. 2. Asn-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Che

6、mother. 2015;21(5):319-329. 3. 張波, 等. 蒙特卡羅模擬在抗生素藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用. 中國藥學(xué)雜志. 2008; 43(4): 241-244.,時(shí)間依賴性： 殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC 時(shí)間的長短有關(guān),濃度依賴性： 藥物濃度愈高，殺菌作用愈強(qiáng),時(shí)間依賴性且抗生素后效應(yīng) (PAE) 較長,1,3,2,依據(jù)抗菌素抗菌作用與其藥物濃度或時(shí)間的相關(guān)性，將抗菌素分為三類,濃度依賴性抗菌藥物,時(shí)間依賴性抗菌藥物,時(shí)間依賴性且抗菌作用 時(shí)間較長的抗菌藥物,抗菌藥物PK/PD分類,抗菌藥物PK/PD分類,濃度依賴性抗生素,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間

7、關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。 這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。 但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。,time,Effect,PK/PD,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。 當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。 對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。,時(shí)間依賴性抗生素,藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,

8、MIC）是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。 最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo) MIC和MBC參數(shù)的不足;反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)的時(shí)間過程,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic effect,PAE),指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長仍然受到 持續(xù)的抑制效應(yīng)。 即細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時(shí)間與對照組的差值

9、。 反應(yīng)抗菌藥物對細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistent effect）,抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic effect,PAE),對G+菌，所有抗生素都有PAE. 對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。 故-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊悓G膿桿菌的PAE較長,抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）,在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。 有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PA

10、LE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長一倍（對G-菌）,防突變濃度（MPC）與耐藥問題,Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。 MPC：即在接種菌量1010 CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。 MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutant selection window,MSW）,耐藥菌 可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn),既然敏感菌( )能被某

11、濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌( )所必需的濃度 那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？,MPC (防突變濃度) 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度 能防止突變發(fā)生的濃度 耐藥菌的MIC,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),防突變濃度 (MPC),18-24h 培養(yǎng) (3 x 108 UFC/ml),藥物的防突變濃度selection index,SI,SI:即MPC/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強(qiáng)

12、。 根據(jù)MPC和MSW理論，通過選擇SI值小的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生。,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,（mg/L）,時(shí)間（h）,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,對致病菌的殺菌作用 取決于峰濃度,抗菌作用與 同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且 PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多數(shù)-內(nèi)酰胺類、 林可霉素類 惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、 碳青霉烯類、糖肽類、 大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù) AUC0-24/MIC(AUIC

13、) Cmax/MIC,主要參數(shù) TMIC AUCMIC,主要參數(shù) TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC,濃度依賴性,這類抗生素的PD參數(shù)為TMIC，其超越MIC或MBC的時(shí)程。 本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。 多無PAE，濃度降至MIC時(shí)間至少是給藥間隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。 頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。 碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄稀⒚懒_培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時(shí)

14、間間隔，采取1-2次/日的給藥方案,-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案,基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。 紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合TMIC, TMIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。 克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。,大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越

15、高殺菌作用越強(qiáng)。 持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE PK/PD評價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC, 對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。 PAE也具有濃度依賴性 建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒,氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案,濃度依賴性抗生素，PAE較長。 PK/PD評價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC， AUC0-24/MIC 期望值必須100-125, Cmax/MIC一般要求8 毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭議較大

16、。 FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。,%TMIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,CHINET臨床分離細(xì)菌的分布-“陰盛陽衰”,革蘭陰性菌分離率70%,我國HAP最主要致病菌,劉又寧 2008年8月至2010年12月中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查,致病原分離情況：CURB-652,2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)碳青霉烯耐藥形式嚴(yán)峻,肺炎克雷伯耐藥率從2.4%上升到13.4%,鮑曼不動(dòng)對碳青霉烯對碳青霉烯耐藥率從31%上升到66.7%,F.P,HU,etc; Resistance trends among

17、clinical isolates in China reported from CHINET;surveillance of bacterial resistance, 20052014; Clin Microbiol Infect 2016; 22: S9S14,HAP銅綠假單胞菌的抗生素耐藥率,劉又寧 中國14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查,HAP鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素耐藥率,劉又寧 中國14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查,2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌耐藥率下降,頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌耐藥率從9%下降到5.4%，2016年為5.1% 頭孢噻肟耐

18、藥率從52.2%升高至62.0%,2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦對肺炎克雷伯菌耐藥率下降,頭孢哌酮/舒巴坦對耐藥率從23%下降到16.1%，2016年為21.2%,合適的抗菌藥物選擇 Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所選的抗菌藥物對病原菌敏感） 正確的時(shí)機(jī)、劑量和給藥途徑- 確保感染部位達(dá)到有效濃度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治療恰當(dāng)） Use optimal dosing (

19、PD profiling) （合適的劑量，PK/PD）-MIC Select correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合適給藥途徑）,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委?時(shí)間依賴性殺菌模式給藥方案優(yōu)化,內(nèi)酰胺類3g q24h和1g q8h給藥后藥時(shí)曲線,舒巴坦-敏感性折點(diǎn)與給藥方案,舒巴坦：在治療不動(dòng)桿菌感染時(shí)以舒巴坦為主,1g q8h,2g q8h,3g q8h,4g q8h,舒巴坦折點(diǎn)：4、8、16 舒巴坦蛋白結(jié)合率：約38% 舒巴坦PKPD參數(shù)： fTMIC: 40%-