1、QbD速釋案例學(xué)習(xí)4溶出度方法的開發(fā) 大宋2013.11.6 基本內(nèi)容一、關(guān)于溶解性基礎(chǔ)知識二、溶出介質(zhì)的選擇三、溶出轉(zhuǎn)速的選擇四、溶出時間點(diǎn)及限度的選擇五、溶出曲線的相似性 基礎(chǔ)知識生物藥劑學(xué)分類BCSBCS溶解性滲透性I高高II低高III高低IV低低 基礎(chǔ)知識難溶性藥物D=劑量，S=溶解度 基礎(chǔ)知識溶解度與溶解速度Time=d2/(4DCs)dCs=1mg/mlCs=1g/ml50m32min521hrs10m1.3min21hrs1m0.75sec12.5min 微粉化影響溶解速度，而非溶解度 基礎(chǔ)知識檢索FDA溶出度數(shù)據(jù)庫/scr

2、ipts/cder/dissolution/日本橙皮書數(shù)據(jù)庫 http:/www.jp-orangebook.gr.jp/data/dataindex.shtml 溶出介質(zhì)的選擇原則根據(jù)藥物在體內(nèi)吸收的主要消化部位的pH具有一定的區(qū)分性（能否反映出處方和工 藝的變化）能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性（創(chuàng)新藥） 溶出介質(zhì)選擇要求 溶出介質(zhì)選擇-USP 常規(guī)溶出介質(zhì)的選擇制劑種類pH值（涵蓋pKa)普通制劑酸性（pKa3)1.0或1.23.0-5.06.8水難溶1.0或1.24.0-4.56.8水腸溶1.0或1.26.06.8水調(diào)釋制劑1.0或1.23.0-5.06.8-7.5水美國一般采用1.0、

3、4.5、6.8和水日本一般采用1.2、4.0、6.8和水如在某種pH介質(zhì)中極不穩(wěn)定、無法測定，在介質(zhì)溶出可不做 溶出介積的選擇900ml與人消化道內(nèi)體液體積較為接近，1000ml則為了便于計(jì)算 溶出介質(zhì)的選擇添加劑表面活性劑SLS（CMC0.045% w/v）吐溫80（CMC0.09% w/v）溴化十六烷基三甲銨（CMC0.034% w/v）濃度從0.01%，按1、2、5序列增加；采用加熱煮沸的方式（忌振搖或超聲）禁止添加有機(jī)溶劑。 溶出介質(zhì)的選擇案例-根據(jù)API溶解度分類溶解度對pH敏感性易溶or 難溶選擇方法不敏感易溶 （大規(guī)格/250ml）多條溶出曲線重合，美國傾向緩沖液， 日本傾向水。

4、不敏感難溶參照速釋案例acetriptan敏感（酸堿）酸堿中均易溶案例2敏感（堿酸）酸堿中均易溶案例3敏感酸中易溶，堿中難溶案例4敏感酸中難溶，堿中易溶案例5 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)API溶解度由于溶解度對pH不敏感，選擇了0.1NHCL由于是難溶性藥物（規(guī)格20mg），故選擇加入SLS進(jìn)行了溶出介質(zhì)中溶解度的考察。與生物相關(guān)介質(zhì)溶解度相似的是1%SLS 生物相關(guān)介質(zhì) 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)參比制劑溶出曲線初步判斷：當(dāng)溶出曲線不重合時，選擇最終釋放量80%以上，溶出最慢的介質(zhì)。 由此圖可見，參比制劑在0.5%SLS中溶出低于80%（容易區(qū)分過度，后續(xù)討論），1%SLS 中溶出80%

5、以上，因此，選擇1%濃度的SLS。 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)區(qū)分性 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)對API粒度的區(qū)分性結(jié)果：2.0%SLS沒有區(qū)分性 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)對API粒度的區(qū)分性1%SLS有區(qū)分性？ 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)對API粒度的區(qū)分性 0.5%SLS，參比制劑的溶出達(dá)不到85%以上，由此可見，區(qū)分過度。 速釋案例溶出介質(zhì)的選擇-根據(jù)體內(nèi)外相關(guān)性根據(jù)體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)一步確認(rèn)，1%SLS具有區(qū)分性 案例2溶出介質(zhì)的選擇北大IPEM固體制劑研發(fā)課件 案例2溶出介質(zhì)的選擇北大IPEM固體制劑研發(fā)課件 案例2溶出介質(zhì)的選擇 選擇pH6.8作為處方工藝篩選介質(zhì) 案例3溶出介質(zhì)

6、選擇-氨芬酸鈉解離常數(shù)：pKa = 4.0；規(guī)格50mgpH1.2：164mg/ml；pH4.0：173mg/mlpH 6.8：585mg/ml；水：598mg/ml最終選擇水做溶出介質(zhì) 案例3溶出介質(zhì)選擇-氨芬酸鈉 案例4溶出介質(zhì)的選擇-酸易堿難規(guī)格：10mg劑量/溶解度250mL，BCSII類FDA推薦介質(zhì)： pH4.0緩沖液 pH值溶解度 （mg/ml）1.00.54.00.156.00.026.80.01 案例4溶出介質(zhì)的選擇-酸易堿難100pH1.0pH4.080水60pH6.84020001020304050時 間(min)參比制劑溶出曲線累積溶出度（%） 案例5溶出介質(zhì)選擇-雙氯

7、芬酸鈉pKa = 4.0；規(guī)格25mgpH1.2：0.000825mg/ml;pH4.0：0.00557mg/ml;pH6.8：12.2mg/ml水：17.2mg/ml最終選擇水做溶出介質(zhì) 案例5溶出介質(zhì)選擇-雙氯芬酸鈉 溶出轉(zhuǎn)速的選擇最弱級：槳法50rpm籃法50（籃內(nèi)） 籃法100（籃外）中級：槳法50rpm（沉降籃）槳法75籃法75（籃內(nèi)） 最強(qiáng)級：槳法75 rpm（沉降籃）槳法100 籃法100（籃內(nèi)）患者多為中老年人 ，50rpm與中老年人胃腸道蠕動強(qiáng)度相當(dāng)，故首選50rpm沉降籃的選擇：對于采用粘附性較強(qiáng)輔料的緩控釋制劑，因粘附于溶出杯不同部位而導(dǎo)致溶出均一性差。 溶出時間點(diǎn)及限度

8、的選擇測定時間點(diǎn)名稱制劑時間點(diǎn)5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，后每隔1小時至6小時。普通及腸溶測定時間緩控釋15、30、45、60、90、120分鐘；3、4、5、6、8、10、12、24小時質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時間點(diǎn)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均 85%、且差值在5%以內(nèi)，取第一點(diǎn)作為質(zhì)控點(diǎn)，該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度。如果第一時間點(diǎn)為20min，一般提至15min，但限度僅減去10%溶出曲線的比較 f1因子應(yīng)介于015；f2因子應(yīng)至少大于50。比較時間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%8365504136f2因子臨界值 溶出曲線時間點(diǎn)的選擇(1)溶出量在85%（緩控釋制劑80

9、%）以上的時間點(diǎn)僅能選取一個。(2)普通速釋制劑選取34個、緩控釋制劑選取35個時間點(diǎn)。(3)第一時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)應(yīng)不得過20%，自第二時間點(diǎn)至最后時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)均應(yīng)不得過10%。 速釋案例中溶出數(shù)據(jù)（據(jù)圖瞄測） 10min15min(估算） 20min30min60min平均溶出度 R17787.5989999R2728292959898R34963779598994156658293982433.543607582以R1為參比，參比制劑15分鐘溶出量達(dá)85%以上時，無需進(jìn)行f1f2比較；無需關(guān)注5、10分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測定。本案例中R2，1

10、5min溶出不到85%，但根據(jù)前三點(diǎn)計(jì)算f2為62.6。R2與R1相似？ R4R545min99 相似因子計(jì)算R2或R3為參比R2為參比 10、15、30minR2為參比15、30、45R3為參比10、15、30R3為參比15、30、45R165.269.433.342.1R2-38.247.9R338.247.9-R430.538.450.652.2R517.721.626.126.4參比制劑在1530分鐘內(nèi)溶出量達(dá)85%以上時， 15、30、45分鐘三個時間點(diǎn)；同時比較選擇10、15、30三個時間點(diǎn)情況 相似因子計(jì)算R4為參比參比制劑在30分鐘后達(dá)85%以上時，以參比制劑平均溶出85%的點(diǎn)為Ta，比較0.25Ta、0.5Ta和 0.75Ta及Ta四個時間點(diǎn)計(jì)算85%對應(yīng)的時間是34 min8.5min17min25.5min34minR341.768.686.995.834.959.674.484.9R4參比計(jì)算相似因子為49.3（以R3為參比，R4相似；反之則不相似） 相似因子計(jì)算R5為參比參比制劑在結(jié)束時間未達(dá)