1、1,化療藥物引起肝損害保肝藥物的選擇,2,腫瘤化療藥物導(dǎo)致肝損害,肝臟是許多抗腫瘤藥代謝的重要器官 抗腫瘤藥物可能通過以下三種途徑引起肝損害：直接損害肝細(xì)胞；使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用時(shí)間延長，增加化療毒性1。 藥物性肝損害是腫瘤化療過程中常見的不良反應(yīng)2。,在肝炎發(fā)病率較高的中國，對于抗腫瘤藥物的肝臟毒性及具有肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者的治療策略更值得關(guān)注。,1趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志，2009,7（1）：7-11. 2 Hussaini SH, OBrien CS, Despott E

2、J, et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.,3,腫瘤治療過程導(dǎo)致肝損害調(diào)查分析,4,易引起肝損害的化療藥物初步研究,5,腫瘤化療常規(guī)選擇用藥初步研究,6,藥物在肝臟中的代謝過程,7,易引起肝損害的化療藥物,烷化劑：以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為主，其進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，在肝臟中代謝為活性產(chǎn)物，易導(dǎo)致肝損害；其他烷化劑肝毒副作用罕見

3、，有肝臟基礎(chǔ)病時(shí)一般也無需減量； 亞硝脲類：可減少肝臟谷胱甘肽儲備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)，如卡氮芥 、鏈脲霉素等。 作用于微管的抗腫瘤藥： 紫杉類 ：通過肝細(xì)胞色素 P450代謝 ，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP的輕度升高 ，會(huì)降低紫杉醇的清除，增加藥物毒副作用，肝功能異常時(shí)需減量。 長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝 ，通過膽汁排 泄 ，肝功能不全時(shí)需減少劑量；,8,易引起肝損害的化療藥物1,鉑類：主要經(jīng)腎排泄。嚴(yán)重肝功能異常時(shí)，奧沙利鉑無需減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑，可引起轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積 。 抗代謝類：主要在肝臟代謝 ，肝損害表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能異常時(shí)通常需減量如阿糖胞苷、

4、氟尿嘧啶、卡培他濱 、脫氧氟脲苷、吉西他濱、甲氨喋呤等。 抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類抗生素 ：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝 ，80經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積會(huì)延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒副作用增加； 氮烯咪胺：在肝微粒體代謝，肝功能異常會(huì)增加肝血管毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。,1趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志,2009,7（1）:7-11.,9,化療藥物肝損害的治療原則3,一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，治療上應(yīng)注意： 主要是停藥或減量，大多數(shù)患者停藥后肝功能可恢復(fù)正常。此外要根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略； 對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥

5、物。 選擇保肝藥物可根據(jù)保肝藥物的作用機(jī)理和抗腫瘤藥物的藥理作用進(jìn)行選擇。 在使用保肝藥物治療中，首先應(yīng)去除病因，然后再進(jìn)行保肝藥物治療，方能奏效。,3 Lee WMDruginduced hepatotoxicity JN Engl J Med， 1995，333：1118.,10,保肝藥物的概念,保肝藥是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物。,11,保肝藥物的分類及代表藥物,解毒類藥物：葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。 促肝細(xì)胞再生類藥物：促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂膽堿等。 利膽類藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。 促進(jìn)能量代謝類藥物 維生素類：VitC、VitE、

6、復(fù)合VitB、VitK等； 輔酶類：肌酐、ATP、FDP； 其他：門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方二氯酸二異丙胺等。 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥物：人血白蛋白、支鏈氨基酸、復(fù)方氨基酸膠囊等。 中藥制劑（抗炎類，降酶類） 抗炎類：甘草酸二胺、甘草酸單銨等甘草甜素制劑； 降酶類：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片等； 其他中草藥：五味子、茵陳、垂盆草等。,12,保肝藥物的主要作用機(jī)理4,提供巰基，直接捕獲未成對電子，起抗氧化的作用； 補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)源性 GSH，增強(qiáng)細(xì)胞解毒功能； 改善線粒體三羧酸循環(huán) ，改善肝細(xì)胞的功能； 抑制自由基和過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生； 抗炎作用； 免疫調(diào)節(jié)作用； 清除肝內(nèi)膽汁淤積； 抗凋亡作用。,4陳予.保肝藥物的合理

7、應(yīng)用J.中國中醫(yī)藥咨訊,2010,2（17）：90-91.,13,化療藥物導(dǎo)致肝損害的臨床類型,臨床類型：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型,14,15,肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的選擇,改善肝功能藥物機(jī)制 通過誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素P450，提高肝解毒能力； 通過抑制自由基的形成或清除自由基； 通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性、保護(hù)肝細(xì)胞膜； 其他：鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)類藥等。,16,肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的用法用量,聯(lián)苯雙酯 滴丸：每粒含1.5mg，每日3次，每次5丸，必要時(shí)可增至6-10丸，連用3個(gè)月，S-GPT下降至正常后改為每日2次，每次5丸，再用3個(gè)月； 片劑：每片含25mg

8、，每日3次，每次1-2片，6個(gè)月為一療程。 水飛薊素：口服成人每次70-140mg，每日3次。癥狀改善后用維持量每次35-70mg，3個(gè)月1個(gè)療程。 乙酰半胱氨酸 噴霧：臨用前，用氯化鈉注射液使溶解成 10%溶液，噴霧吸入，一次 13ml，一日 23次。用于非緊急情況。 氣管滴入：急救時(shí)用5%溶液，經(jīng)氣管或直接滴入氣管內(nèi)，每次12ml，1日26次。 片劑：將片劑或袋裝內(nèi)容物均置于玻璃容器中，加少量的水溶解，混勻（如果需要可借助匙子），就可獲得可口的溶液，可直接飲用。,17,化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損害,膽汁淤積是由于膽汁生成障礙和(或)流動(dòng)障礙所造成的一種臨床綜合征。 化療藥物導(dǎo)致的膽汁淤積

9、與肝細(xì)胞性藥物性肝損在典型病程上有所區(qū)別。在停用相關(guān)藥物后，膽汁淤積可繼續(xù)加重，有時(shí)病程可長至30-60天，甚至180天，其后再逐漸緩解。 化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積在臨床上發(fā)生率較高，造成藥物性膽汁淤積的原因如下： 藥物本身或其代謝產(chǎn)物具有肝毒性，肝毒性物質(zhì)不斷蓄積； 藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異性蛋白結(jié)合成為抗原； 其他：藥物性膽汁淤積與遺傳因素及性別有關(guān)，如性別上女性多于男性。,膽汁淤積藥物治療的主要目標(biāo)就是減少膽汁酸和膽汁其它成分在肝細(xì)胞中的淤積,改善膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢等癥狀。,18,膽汁淤積型肝損害保肝藥物的選擇,用于膽汁淤積治療的藥物作用機(jī)制： 提供甲基，參與細(xì)胞的多種甲基化

10、反應(yīng)； 作為親水性膽汁酸； 改善細(xì)胞膜的流動(dòng)性，對改善膽汁淤積時(shí)膽汁酸與磷脂的失衡、修復(fù)受損的細(xì)胞膜有幫助 有顯著的利膽作用；,19,膽汁淤積型肝損害保肝藥物的用法用量,腺苷蛋氨酸 初始治療：500mg-1g/日，1次靜滴或分2次肌肉或靜脈注射，共24周。 維持治療：500mg-1g,一日三次,口服，共用4周。 多烯磷脂膽堿：膠囊，成人開始每次2粒（456 mg），每日3次，最大服用量不得超過6粒/日（1368 mg）。一段時(shí)間后，劑量可減至每次1粒（228 mg），每日3次維持劑量。應(yīng)餐后用足量液體整粒吞服。 乙酰半胱氨酸 原發(fā)性膽汁淤積劑量為15 mg/kg體重/日。 膽汁返流劑量為250

11、 mg/日，睡前服。,20,混合型肝損害保肝藥物的選擇,對于化療藥物造成的混合型肝損害，治療原則可根據(jù)患者的具體情況而定，對比較嚴(yán)重的肝損首先停藥，其次選擇保肝藥物。 抗炎類 ：通過清除自由基、抗線粒體損傷及抗肝細(xì)胞DNA降解等發(fā)揮作用； 細(xì)胞修復(fù)類：使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常； 解毒類：該保肝藥能增加抗氧化功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等發(fā)揮作用； 利膽類：促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌，并抑制其重吸收；保護(hù)肝細(xì)胞；調(diào)節(jié)免疫等； 中草藥類：茵陳、垂盆草等； 維生素及輔酶類:各種水溶性維生素 ，如維生素 C、復(fù)合維生素 B以及輔酶 A等。,21,化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損藥物治療,膽汁淤積的

12、潛在藥物治療靶點(diǎn)5-6 ： 減少肝細(xì)胞攝取膽鹽及有機(jī)陰離子 ； 促進(jìn)膽汁酸代謝； 促進(jìn)肝細(xì)胞中膽汁酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)； 促進(jìn)膽管細(xì)胞的排泌； 保護(hù)膽管上皮細(xì)胞； 抑制細(xì)胞凋亡及纖維化； 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的核受體和基因。,5楊玲,湯順玉,侯曉華.膽汁淤積的藥物治療J.臨床消化病雜志，2009,21（3）:135-138. 6任正剛.化療藥物引起肝損害J.肝臟，2010,3（61）：48-49.,22,化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn),化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)7 治愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、7-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍； 好轉(zhuǎn)：臨床癥

13、狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降，并低于正常上限2倍； 未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重； 死亡。,7周政文，路永媚，陳文輝，等.回顧性分析臨床藥物性肝病147例J.中南藥學(xué)，2009,7（11）:866-869.,23,肝損害治療原則,立即停止用對肝有損害的藥物。 一般治療與其他原因所致的急、慢性肝炎相同。如及時(shí)休息，給予高熱量、高蛋白的飲食。 補(bǔ)充B族維生素和維生素C，有出血傾向加用維生素K。 盡量用有特殊治療作用的藥劑，如異煙肼引起的肝炎可用較大計(jì)量的B6靜脈點(diǎn)滴。有過敏、黃疸較深、病情嚴(yán)重者，可用腎上腺皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。 膽汁淤積型的患者應(yīng)用苯巴比妥與來烯胺治療，黃疸重者可用中藥茵扼黃注射。,24,參考文獻(xiàn),1趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志，2009,7(1):7-11 2 Hussaini SH, OBrien CS, Despott EJ, et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20 3 Lee WM.Druginduced hepatotoxicity J.N