分類號 ： 密級：公開 專 業(yè) 學(xué) 位 研 究 生 學(xué) 位 論 文 論文題目（中文） 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 論文題目（外文） of 究生姓名 李識君 學(xué) 位 類 別 臨床醫(yī)學(xué) 專業(yè)學(xué)位領(lǐng)域 耳鼻咽喉頭頸外科學(xué) 學(xué) 位 級 別 碩 士 導(dǎo)師姓名、職稱 張小兵 教授 論 文 工 作 起 止 年 月 2012 年 3 月至 2013 年 3 月 論文提交日期 2013 年 4 月 論文答辯日期 2013 年 5 月 學(xué)位授予日期 2013 年 6 月 校址：甘肅省蘭州市 原 創(chuàng) 性 聲 明 本人鄭重聲明：本人所呈交的學(xué)位論文，是在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。學(xué)位論文中凡引用他人已經(jīng)發(fā)表或未發(fā)表的成果、數(shù)據(jù)、觀點(diǎn)等，均已明確注明出處。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，不包含 任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的科研成果。對本文的研究成果做出重要貢獻(xiàn)的個人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。 本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。 論文作者簽名： 日 期： 關(guān)于學(xué)位論文使用授權(quán)的聲明 本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下所完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知識產(chǎn)權(quán)歸屬蘭州大學(xué)。 本人完全了解蘭州大學(xué)有關(guān)保存、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保存或向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的 紙質(zhì)版 和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)蘭州大 學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用任何復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。 本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或與該論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成果時，第一署名單位仍然為蘭州大學(xué)。 本學(xué)位論文研究內(nèi)容： 可以公開 不宜公開，已在學(xué)位辦公室辦理保密申請，解密后適用本授權(quán)書。 （請?jiān)谝陨线x項(xiàng)內(nèi)選擇其中一項(xiàng)打“ ”） 論文作者簽名： 導(dǎo)師簽名： 日 期： 日 期： 蘭州大學(xué)研究生學(xué)位論文電子版使用授權(quán)書 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 是本人在蘭州大學(xué)攻讀碩士學(xué)位的畢業(yè)論文，現(xiàn)已通過答辯。本人作為此論文的著作權(quán)人，同意向蘭州大學(xué)圖書館提交該論文的電子版和印刷本各一份。 根據(jù)中華人民共和國著作權(quán)法的規(guī)定，本人授權(quán)蘭州大學(xué)圖書館對該論文電子版享有以下權(quán)力：（同意者畫 ） 1、 同意提交全文?？梢栽谔峤?半年（公開） 一年（秘密） 二年（機(jī)密） 三年（絕密） 期限之后，由圖書館在校園網(wǎng)上提供全文瀏覽。 2、 本人論文解密之后，同意向 “ 校學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫”提交 ： 論文標(biāo)題、提要和論文前頁 論文全文 3、 不同意提交電子版論文 。 （選此項(xiàng)者，須由作者本人出具不能公開證明，導(dǎo)師簽字，院系所加蓋公章。） 圖書館承諾： 1、 不對論文從事收集、保存、發(fā)布以外的其他活動； 2、 未經(jīng)著作權(quán)人同意，不得從事營利性活動。 院系：蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 學(xué)號： 220100913531 作者（授權(quán)人 ）簽名： 時間： 被授權(quán)人：蘭州大學(xué)圖書館 于 學(xué)位論文向“ 校學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫”授權(quán)的 說明 隨著網(wǎng)絡(luò)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，近幾年來在國際范圍內(nèi)進(jìn)行著一種大學(xué)范圍內(nèi)的學(xué)術(shù)資源共建、共享運(yùn)動 ,目 的是促進(jìn)學(xué)術(shù)團(tuán)體內(nèi)學(xué)術(shù)資源的交流和使用。 “ 校學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫”是教育部支持的高等教育文獻(xiàn)保障體系（ 一個學(xué)位論文共建共享項(xiàng)目。目的是為中國高校范圍內(nèi)的讀者通過網(wǎng)絡(luò)利用博碩士學(xué)位論文信息提供途徑和保障。參加 位論文庫建設(shè)的成員單位（約百所大學(xué)）之間可免費(fèi)檢索瀏覽獲得授權(quán)的論文全文。在獲得作者授權(quán)方面， “校學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 ”采用作者自愿的原則，作者是否授權(quán)完全由自己決定。 作者授權(quán)給 “位論文全文數(shù)據(jù)庫 ”后 享有的權(quán)益有 ： 1)提高學(xué)位論文的使用率，在 更廣的范圍內(nèi)被檢索瀏覽，提高論文的影響力； 2)授權(quán)在 “ 位論文全文數(shù)據(jù)庫”發(fā)布論文全文的 作 者， 可長期 免費(fèi)檢索瀏覽該庫收錄的論文全文； 3)對檢索瀏覽率高的論文推薦出版社正式出版 . 訪問地址： ， 耳聾有許多種類型 ， 聽力損失有輕有重 ,病程有長有短 。突發(fā)性聾 ( 指突然發(fā)生的，原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失。至今多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為本病的病因與病毒感染、內(nèi)淋巴積水和耳蝸循環(huán)功能障礙等諸多因素有關(guān)，并對相關(guān)療法進(jìn)行了許多臨床研究。目前臨床上治療突發(fā)性耳聾的方法中，以改善循環(huán)和減輕內(nèi)耳炎癥水腫反應(yīng)為主，而激素的應(yīng)用是影響療效的關(guān)鍵性因素。近年來，糖皮質(zhì)激素對突發(fā)性耳聾的治療作用越來越受到重視。 口服糖皮質(zhì)激素在內(nèi)耳中難以獲得有效的藥物濃度， 經(jīng)鼓室應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是全身激素治療的一種替代方式，可使激素避開血 接進(jìn)入內(nèi)耳， 不僅進(jìn)入了外淋巴及內(nèi)淋巴，而且在內(nèi)淋巴液中有很高的濃度，大大超過了口服及靜脈給藥途徑，在內(nèi)淋巴的高濃度似乎更加有益于內(nèi)耳疾病治療，而且沒有明顯損傷內(nèi)耳組織的情況。近年來在動物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，激素鼓室內(nèi)的給藥成為突發(fā)性聾治療的熱點(diǎn)，有學(xué)者研究表明用此方法治療突發(fā)性聾收到了很好的效果。雖然鼓室內(nèi)給予糖皮質(zhì)激素的藥物類型、劑量、治療程序和治療持續(xù)的時間目前還是未知的 , 但是它可以避免全身用藥的風(fēng)險(xiǎn)和在糖尿病和高血壓突發(fā)性耳聾患者治療中具有優(yōu)勢。 本文以下重點(diǎn)對類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效評估研究的進(jìn)展等方面做一綜述。 關(guān)鍵詞 ：突發(fā)性感音神經(jīng)性聾，特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾，地塞米松，鼓室內(nèi)給藥，類固醇激素鼓室內(nèi)注射 to or by of or of be or to So of is to on in of is to of is In of in of It is to in by is an of It to to to is a in is of It in is of is no to In on is a of a in of of It of in of of 錄 中文摘要 前 言 1 第一部分類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療 機(jī)制 代動力學(xué) 6 型緩釋劑 7 8 窗膜滲透作用 9 散和清除 9 皮質(zhì)激素受體 10 皮質(zhì)激素作用 10 第二部分 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療 療效 11 藥方式 11 效評估研究 12 討論 15 結(jié)論 17 展望 18 參考文獻(xiàn) 19 在學(xué)期間的研究成果 23 致 謝 24蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 1 前 言 在我國，耳聾占五大殘疾之首，成為嚴(yán)重危害我國人口健康及生活質(zhì)量的疾病。根據(jù)我國 2006 年全國第 2 次殘疾 人抽樣調(diào)查結(jié)果，當(dāng)時的聽力殘疾人約 2004萬，言語殘疾約 127 萬，兩者共占?xì)埣踩丝倲?shù)的 27% 1 。在器質(zhì)性聾中按病變部位可分為傳導(dǎo)性聾、感音神經(jīng)性耳聾、混合性聾。感音神經(jīng)性耳聾是感音性聾（或耳蝸性聾）及蝸后性聾的統(tǒng)稱，其中感音性聾居多，常見的有遺傳性聾、藥物性聾、老年性聾、突發(fā)性聾、噪聲性聾等 2 。其中突發(fā)性聾發(fā)病突然，需要我們重視。 我們先對突發(fā)性聾歷史回顧， 1944 年 在 發(fā)表文章“ or of of in 最早描述了突發(fā)性聾 15 ，隨后許多學(xué)者對突發(fā)性聾進(jìn)行了研究。 1975 年 G 發(fā)表關(guān)于特發(fā)性突聾治療的文章，并首次提出了療效分級標(biāo)準(zhǔn) 15。 1996 年我國上海會議中制定了突發(fā)性聾診斷依據(jù)和療效分級 3 將先前報(bào)道中的突聾、暴聾、特發(fā)性突聾、突發(fā)性聽力減退等不同命名統(tǒng)一為突發(fā)性聾。指突然發(fā)生的原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失；并統(tǒng)一了診斷依據(jù)；此外還 統(tǒng)一了療效分級（見表 2）。 2004 年德國 u 等制定了突發(fā)性聾指南，余力生等 4 介紹了此德國指南。其中突發(fā)性聾分為六型 15 （見圖 1）： 1、低頻下降型（預(yù)后最好）； 2、平坦型； 3、高頻下降型（預(yù)后較差）； 4、中頻下降型； 5、全聾型（常伴有眩暈，預(yù)后最差）； 6、不規(guī)則型。并提出各型可能的發(fā)病機(jī)制和建議不同的治療方案。 此外還介紹了美國、日本及德國等關(guān)于突聾的流行病學(xué)研究結(jié)果，并提出從全世界來看突發(fā)性聾年均發(fā)病率在 50 萬人左右。 2005 年我國濟(jì)南會議中制定了中國突發(fā)性聾的 診斷和治療指南 5 ，對1996 年的診斷依據(jù)做了修訂，突發(fā)性聾可發(fā)生在數(shù)分鐘、數(shù)小時或 3 天以內(nèi)，至少在連續(xù)的 2 個頻率聽力下降 20上。 2008 年定義突發(fā)性聾可同時或先后伴有耳鳴、眩暈，除聽神經(jīng)外無其它腦神經(jīng)癥狀。臨床上多把這種特發(fā)性突聾稱為突發(fā)性聾 1。 2011 定義突發(fā)性聾為突然發(fā)生的感音神經(jīng)性聽力損失，又稱突發(fā)性感音神經(jīng)性聾。近年來認(rèn)為 一個綜合征，許多疾病可引起，至今對 于多數(shù) 者病因不清，屬于特發(fā)性突聾，部分患者蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 2 有自愈傾向 2 。 2012 年美國指南 6 ，定義標(biāo)準(zhǔn)為最常使用的聽力測試標(biāo)準(zhǔn)：至少在連續(xù) 3個頻率聽力下降 30建議全面檢查如 ，特別提出了 為個別情況下 不足以確診；以及治療后長期聽力學(xué)檢查隨訪來評估蝸后病變及言語測聽的改善。 此外， 1982 年 出了急性低頻感音神經(jīng)性聾的概念 7 。 2006 年 8 ，認(rèn)為低頻下降型的與其他類型相比預(yù)后較好，可能發(fā)病機(jī)制不同。 在突發(fā)性耳聾的病因研究過程中， 1957 年 出病毒感染學(xué)說。此后 1973 年 調(diào)病毒感染時突發(fā)性聾的重要原因 1,2,9 。1979 年 報(bào)告證明腮腺炎病毒感染致使內(nèi)耳損害 10 。 1990 年 道拉沙熱病常伴有突發(fā)性聾，也是病毒感染因素的直接證據(jù) 11 。 此外還有內(nèi)耳供血障礙學(xué)說，認(rèn)為耳蝸對缺血異常敏感，由于血栓栓塞及血管痙攣而引起的耳蝸血流量的減少是導(dǎo)致突發(fā)性耳聾的因素 1,2 。 1968 年 例突發(fā)性聾患者中有 5 例表現(xiàn)為高凝血 2 。 1977 年 人研究發(fā)現(xiàn)伴有鐮刀細(xì)胞貧血及巨球蛋白血癥的患者，出現(xiàn)突發(fā)性耳聾的風(fēng)險(xiǎn)將更高 12 。1982 年 道糖尿病發(fā)生突發(fā)性聾后其高頻聽力損失不易改善 11 。 自身免疫反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為在某些病理情況下，內(nèi)耳組織可成為自身抗原，激發(fā)內(nèi)耳膜迷路的自身免疫反應(yīng)，引起內(nèi)耳組織和功能的破壞，進(jìn)而出現(xiàn)聽力下降2,12。 1979 年 次報(bào)道了自身免疫性感音神經(jīng)性聾 11 。 綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者中伴突 發(fā)性耳聾的發(fā)生。 目前認(rèn)為 為多種不同病因所引起 1,病因可能有：感染、內(nèi)耳供血障礙、自身免疫反應(yīng)、內(nèi)淋巴積水、藥物中毒、聽神經(jīng)瘤、先天性發(fā)育異常、特發(fā)性疾病、精神心理因素等方面。 某些病因是在治療的過程中發(fā)現(xiàn)并解決的，最需要去除外的是聽神經(jīng)瘤等 14。但是盡管全面排查病因，仍有高達(dá) 90的 因不明，是特發(fā)性突發(fā)性聾 15。 突發(fā)性聾的各種治療方法是針對可能的病因而制定的，但病因至今不明，多為經(jīng)驗(yàn)療法。病毒感染學(xué)說報(bào)道后，國外就開始抗病毒藥物治療， 研 究結(jié)果示更昔洛韋及其他抗病毒藥物常規(guī)用于突發(fā)性耳聾的患者對于改善患者預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議有直接病毒感染證據(jù)時使用 16。 1977 年 為血管舒張藥可擴(kuò)張血管，改善耳蝸的血流量，從而減少突發(fā)性耳聾的發(fā)生 17。袁弘報(bào)道在對照用激素外，加用金鈉多注射液；結(jié)果對照蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 3 組中有 6 例，僅 1 例有效，金鈉多組中有 5 倒，其中 4 例為顯效或有效 20 。王燕將 9 年間 120 例患者經(jīng)葛根素和金納多兩組藥物治療的效果進(jìn)行對比。結(jié)果分析表明金納多對患者聽力改善優(yōu)于葛根素，總有效率為 87 1，葛根素為 71 7 21。 但 2009 年 究發(fā)現(xiàn)血管舒張劑及具有血管活性的藥物用于突發(fā)性耳聾的患者無顯著的改善其預(yù)后 23。 1995 年朱洪海等研究阿司匹林對突發(fā)性耳聾患者血栓素前列腺素的影響及療效，結(jié)果認(rèn)為阿司匹林抗血小板聚集治療突發(fā)性聾有效 18；謝金誠等于 1995年報(bào)道了蝮蛇抗栓酶治療突發(fā)性耳聾較好的療效 19 。 但徐婭蘋等分析認(rèn)為不是全部突聾患者血液高凝狀態(tài)；治療上常規(guī)抗凝，溶栓治療應(yīng)謹(jǐn)慎施行應(yīng)對突聾患者血液流變學(xué)進(jìn)行全面的評估，個體化治療 22。 當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾可能與 自身免疫反應(yīng)有關(guān)后，便有學(xué)者對它進(jìn)行了激素等抗炎或免疫抑制治療。 告使用地塞米松治療突發(fā)性聾的療效達(dá)到83 (24/27)，未治療組有效率為 44 (4/9)。 用強(qiáng)的松治療的療效為50 (6/12)，未治療組為 32 (6/19) 4 。 此外也有學(xué)者將激素與其他藥物對比，或激素加用其他藥物評估其療效。 溫蓓將 100 名突聾患者隨機(jī)分為低分子右旋糖苷治療組和激素組（口服潑尼松 20天 3 次，逐漸減量至第 10 天）。低分子右旋糖苷組患者總有效率及痊愈率低于激素組，建議對突發(fā)性 聾患者盡早給予激素治療 24。 梁振源用甲潑尼龍（ 800 用 3 d）加用東菱克栓酶治療突發(fā)性聾，結(jié)果表明兩者有協(xié)同作用，療效比單用東菱克栓酶更顯著 25 。 2006 年王利一在激素治療組：口服強(qiáng)的松 30 天早晨頓服，連續(xù) 5天，以后每日減量 5 10 天。舒血寧治療組舒血寧注射液 20脈滴注，每日一次，共 10 天?？诜に刂委熃M有效率 70 4，舒血寧治療組有效率 65 4 26 。 此外，還有學(xué)者研究了其他治療方法的療效。駱文龍報(bào)道三磷酸胞苷加地塞米松等綜合治療突發(fā)性聾的 臨床觀察，其三磷酸胞苷組聽力改善較對照組差異有顯著性，可能與營養(yǎng)神經(jīng)，包括螺旋神經(jīng)節(jié)及耳蝸內(nèi)神經(jīng)元有關(guān) 27 。 人研究發(fā)現(xiàn)對于急性突發(fā)性耳聾的患者，高壓氧治療可改善患者預(yù)后，而對慢性耳聾的患者則沒有有力的證據(jù) 28 。 上述研究結(jié)果支持糖皮質(zhì)激素治療可改善患者的聽力，被學(xué)者用來和其他藥物的療效做對比，也有的研究用其他藥物加用激素來研究。它的療效似乎也逐漸被大家公認(rèn)，文獻(xiàn)報(bào)道 2 周內(nèi)用糖皮質(zhì)激素治療似乎提供了最大的聽力恢復(fù) ,4 1。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 4 但是我們從上面列舉的研究方法中可 看到，各個研究中糖皮質(zhì)激素是不同的，有的是地塞米松，有的是強(qiáng)的松，而且劑量和用法不一樣，也沒有具體說明，各研究中最佳藥物及用法還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 書中介紹的常用的有地塞米松 10滴， 1 次 /d,3 天，以后逐漸減量；潑尼松沖擊療法，成人 60， 5 天后逐漸減量，一般 10 天為一療程 1,2。 美國最新指南推薦口服強(qiáng)的松 (潑尼松龍 )1 mg/kg/d 晨起頓服，開始最大劑量為 60用 4 天，隨后每兩天遞減 10到減完，總共 10 到 14 天 6。 選擇劑量的理由是根據(jù)腎上腺的最大生理分泌氫 化可的松（皮質(zhì)醇）為200克 /天，以避免出現(xiàn)可能的不良反應(yīng) 14 。 糖皮質(zhì)激素在 1948 年被 于治療急性風(fēng)濕病并收到好的療效，隨后發(fā)現(xiàn)它有抗炎、抗過敏，免疫抑制、抗休克的作用，將它的治療的范圍擴(kuò)展到許多種疾病，但長期大劑量激素治療也可能會有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，撤藥綜合征和庫欣征 29 等。 最常見的為：失眠，頭暈，體重增加，多汗，胃炎，情緒的變化，光過敏和高血糖，嚴(yán)重的包括胰腺炎，出血，高血壓，白內(nèi)障，肌病，機(jī)會性感染，骨質(zhì)疏松癥，和無菌性骨壞死（股骨頭壞死） 30 。 K 研究發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死和骨折常見于已經(jīng)存在的骨骼或關(guān)節(jié)疾病的患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕） 31。 但糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的不良反應(yīng)情況是什么樣的呢？ D 對者在 14 天治療中給予口服糖皮質(zhì)激素治療， 88%的患者有不良反應(yīng)。如血糖的增高、嚴(yán)重的口渴、睡眠及食欲的改變等 32 。 也有文獻(xiàn)提到，當(dāng)強(qiáng)的松大于 60mg/d 時，即使用藥 7可能出現(xiàn)撤藥綜合征，此時應(yīng)采取逐漸減藥至停藥 30 。所以我們要警惕糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾時出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 正因?yàn)樯?述介紹的糖皮質(zhì)激素治療 不良反應(yīng)，臨床上在使用大劑量激素是很慎重的，特別是有消化性潰瘍除、嚴(yán)重的糖尿病、高血壓、肺結(jié)核等病人 13。 當(dāng)臨床上有遇到突發(fā)性聾病人伴有這些疾病的時候，糖皮質(zhì)激素的使用是受局限的。對于全身激素給藥不能耐受或者療效不佳的患者，則要選擇另一種適合的治療方案，既能夠改善預(yù)后，又可減少激素所帶來的不良發(fā)應(yīng)。近年來 有報(bào)道相關(guān)的 動物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行了藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)及激素不同方式給藥后在內(nèi)耳的分布研究。在此基礎(chǔ)上 有文獻(xiàn)報(bào)道鼓室內(nèi)給藥應(yīng)用類固醇激素治療突發(fā)性聾，是治療突發(fā)性聾治療的給藥的 新途徑。 口服糖皮質(zhì)激素在內(nèi)耳中難以獲得有效的藥物濃度， 經(jīng)鼓室應(yīng)用糖皮質(zhì)激素蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 5 可以在內(nèi)耳中獲得較高濃度，是全身激素治療的一種替代方式。 它可以避免全身用藥的風(fēng)險(xiǎn)和在糖尿病和高血壓突發(fā)性聾患者治療中具有優(yōu)勢。 此外，有學(xué)者進(jìn)行了臨床療效評估研究，包括早期經(jīng)鼓室內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和早期治療效果不佳后的挽救性治療，結(jié)果表明用此方法治療突發(fā)性聾收到了很好的效果，而且不良反應(yīng)較輕。 通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，本文以下重點(diǎn)對類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效評估研究的進(jìn)展等方面做一綜述。 圖 1 15 A 低頻下降型、 B 平坦型、 C 高頻下降型 D 中頻下降型、 E 全聾型。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 6 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療 口服、靜脈、鼓室內(nèi)給藥對于藥物內(nèi)耳中分布的最大濃度、作用時間、濃度梯度以及總劑量有什么影響呢？類固醇激素鼓室內(nèi)給藥在內(nèi)耳中的濃度又是怎樣的呢？鼓 室內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的使用的濃度和使用頻率應(yīng)該多少呢？ 以下學(xué)者做了動物研究，來研究不同方式，不同糖皮質(zhì)激素給予后在豚鼠耳蝸組織中的分布情況及藥代動力學(xué)情況等。 1999年 地塞米松、氫化可的松給豚鼠口服、靜脈、鼓室內(nèi)注射，結(jié)果顯示鼓室注射組的比口服、靜脈的外淋巴液中的藥物濃度高，其中甲強(qiáng)龍最高。而且內(nèi)淋巴液中藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前庭階和鼓階中的，并認(rèn)為藥物在這三者之間可以自由交通 33 。 2001年孫愛華報(bào)道了經(jīng)口服、靜脈、鼓室注射途徑將地塞米松于豚鼠，測 18345 3122） ug/l，但在 21136 867），它迅速分解為游離地塞米松， 60ug/l。 大劑量靜脈給藥 1鼓階外淋巴的地 塞米松濃度僅為（ 235 32） ug/l，而常規(guī)劑量和大劑量口服的外淋巴液甚至均未測到 34 。 2003年蘇紀(jì)平報(bào)道在對經(jīng)圓窗膜給予甲潑尼龍?jiān)谕饬馨椭械臐舛冗M(jìn)行了分析，藥物在外淋巴中的分布，都支持了經(jīng)鼓室應(yīng)用類固醇激素可以在內(nèi)耳獲得更高的藥物濃度 35 。 2005 年李穗 , 龔樹生報(bào)道 將 100g/l 的糖皮質(zhì)激素滴于豚鼠圓窗膜上，結(jié)果表明 甲潑尼龍、地塞米松和氫化可的松都能迅速地通過圓窗膜，在外淋巴達(dá) 到較高的濃度。其峰濃度分別為 l、 l、 l ，達(dá)到峰濃度的 時間分別 為 30、 60、 30 后藥濃度迅速下降 36。 同時也有學(xué)者研究了鼓室內(nèi)糖皮質(zhì)激素給藥后對內(nèi)耳組織結(jié)構(gòu)、功能的安全性如何。如 2005 年劉宏建報(bào)道經(jīng)鼓膜注射生理鹽水或者地塞米松后通過檢測豚鼠耳蝸組織 客觀反映自由基和抗氧化酶的含量，結(jié)果表明鼓室內(nèi)給藥后蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 7 內(nèi)耳組織與正常組相比沒有顯著性差異，證明了經(jīng)鼓膜注射地塞米松沒有造成內(nèi)耳的損傷 37。 上述研究說明了全身給藥，特別是口服在內(nèi)耳中難以獲得有效的藥物濃度 ，而 鼓室內(nèi)給藥在外、內(nèi)淋巴液中，尤其是內(nèi)淋巴中有很高的濃度，大大超過了全身給藥藥 物濃度， 地塞米松在內(nèi)淋巴的高濃度 似乎更加有益于內(nèi)耳疾病治療，而且沒有明顯損傷內(nèi)耳組織的情況。但維持時間短，難以短周期重復(fù)給藥以維持其在內(nèi)耳的藥物濃度。因此有學(xué)者嘗試設(shè)計(jì)緩釋劑，以減少鼓膜注射的次數(shù)，延長耳蝸內(nèi)淋巴中藥物持續(xù)時間，減少波動程度。 但是從上述研究的結(jié)果也可看到鼓室穿刺注射后，內(nèi)淋巴液中的激素 1h 內(nèi)很快被分解，濃度下降太快。臨床上要想保持有效的藥物濃度則給藥間隔太短，重復(fù)注射難以實(shí)現(xiàn)， 病人也難以接受。 因此，有學(xué)者嘗在嘗試研究如何延長藥物在圓窗附近停留的時間，設(shè)計(jì)緩釋劑，以減少鼓 膜注射的次數(shù)，延長耳蝸內(nèi)淋巴中藥物持續(xù)時間，減少波動程度。提高內(nèi)耳組織的局部生物利用度，減少體內(nèi)其他組織分布，降低全身毒副作用的產(chǎn)生。 2006年劉婭 , 孫建軍 , 孔維佳等設(shè)計(jì)離體圓窗膜通透試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，將地塞米松磷酸鈉添加了合適劑量的海藻酸鈉與羧甲基甲殼胺，并研究它經(jīng)圓窗膜緩釋藥代動力學(xué)規(guī)律，證明了此劑具有明顯緩釋作用，且格低廉，有良好的生物相容性和可降解性 38。 2006 年陳鋼等報(bào)道了以泊洛沙姆 407 為基質(zhì)制備的溫度敏感原位凝膠，可以溶液狀態(tài)給藥后立即在鼓室體溫作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w制劑，滯留在腔內(nèi)緩慢釋放藥物，納米粒能直接通過圓窗膜擴(kuò)散入內(nèi)耳緩慢釋放藥物，起到類似“植入劑”的長效作用 39 。 陳剛進(jìn)一步研究了醋酸地塞米松固體脂質(zhì)納米粒并鼓室注射，結(jié)果腦脊液和血漿中藥物濃度較低；而靜脈注射納米粒時，在腦脊液中可測到藥物，而在外淋巴中測不到，可能是納米粒可通過血腦屏障，但不能通過血 脈注射后大量的藥物在肝臟中，但鼓室注射后，在肝臟未檢測到 40 。 2011 年 C 報(bào)道將 地塞米松 與 透明質(zhì)酸（ 凝膠 相結(jié)合，稱為膠 ，使用它經(jīng)鼓室內(nèi)給藥， 提供了一個 高 效和持續(xù) 的 地塞米松釋放機(jī)制 ，可以為內(nèi)耳外淋巴及內(nèi)淋巴液長期提供較高的藥物濃度，利于內(nèi)耳疾病的治療 41。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 8 迷路屏障 上述藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明糖皮質(zhì)激素全身用藥后，血清中的濃度很高，但在內(nèi)耳中難以獲得有效的藥物濃度，血清中的糖皮質(zhì)激素很難進(jìn)入內(nèi)耳的外淋巴液和內(nèi)淋巴液，推測可能是受到內(nèi)耳血 33 。 庭階與鼓階之間，內(nèi)含內(nèi)淋巴）的基底膜上，由內(nèi)、外毛細(xì)胞、支持細(xì)胞等構(gòu)成，是聽覺感受器的主要部分。 液中激素要與內(nèi)耳各階間交 通，作用于 經(jīng)耳蝸外側(cè)壁毛細(xì)血管床的內(nèi)皮細(xì)胞，它的結(jié)構(gòu)類似嚴(yán)密屏障，形成血迷路屏障，主要的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)是血管紋毛細(xì)血管網(wǎng) 47 。 血管紋毛細(xì)血管網(wǎng)在邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞中間，由內(nèi)皮細(xì)胞和基膜構(gòu)成，互相吻合，形成非常致密的血管網(wǎng)。 林穎等 對血管紋、螺旋韌帶的透射電鏡的形態(tài)研究顯示 各階與血液間交通要經(jīng)耳蝸外側(cè)壁毛細(xì)血管床的內(nèi)皮細(xì)胞，它的結(jié)構(gòu)類似一個嚴(yán)密的屏障，與血 42 。 吳永翔等通過透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)在給予噪聲后，破壞了豚鼠耳蝸血管紋處的緊密連接，使細(xì)胞間隙增大，鑭顆粒從微血管 腔通過受損的細(xì)胞間緊密連接，進(jìn)入到微血管基膜內(nèi)外兩側(cè)和中間細(xì)胞層中 43。 向召蘭 44在電鏡下觀察豚鼠血管紋及螺旋韌帶中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，它們互相之間緊密連接，都是無窗連續(xù)性的，而在內(nèi)毒素給予后耳蝸外側(cè)壁有不同程度的損害，影響血迷路屏障的功能。 血迷路屏障主要的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)是血管紋毛細(xì)血管。血管紋位于耳蝸中階的外側(cè)壁，外接螺旋韌帶，內(nèi)鄰內(nèi)淋巴液。它由 3層構(gòu)成，在邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞之間是中間細(xì)胞和豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)（由內(nèi)皮細(xì)胞和基膜構(gòu)成，互相吻合，形成非常致密的血管網(wǎng)）。 張學(xué)淵 45豚鼠微循環(huán)障 礙后可見耳蝸外側(cè)壁血管內(nèi)皮細(xì)胞隨時間變化被損傷，內(nèi)皮細(xì)胞膜和內(nèi)皮細(xì)胞間連接的完整性也被破壞， 5分鐘后見耳蝸外側(cè)壁微血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落， 15 24小時后蝸管明顯積水，說明血 張學(xué)淵等 46進(jìn)一步建立了豚鼠耳蝸微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的體外模型，檢測到此模型對牛血清白蛋白的通透性小于外周毛細(xì)血管，大于血 上述研究均表明正常耳蝸微血管內(nèi)皮細(xì)胞間廣泛存在著緊密連接（基于緊密連接蛋白，如 正由于它們才 保證了血 因?yàn)槿绱?，全身用藥后，血清中的藥物進(jìn)入內(nèi)耳蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 9 受血 既然糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)應(yīng)用可以在內(nèi)耳中達(dá)到有效濃度，那它是怎樣進(jìn)入的，又發(fā)揮了什么作用呢？ 激素鼓室內(nèi)給藥后，避開血 過圓窗膜的滲透作用，直接進(jìn)入內(nèi)耳。有學(xué)者做了動物實(shí)驗(yàn)來研究了圓窗膜及內(nèi)耳的結(jié)構(gòu)與功能： 過觀察待測物質(zhì)在兩側(cè)的濃度變化推測出圓窗膜對物質(zhì)的滲透性。動物研究表明圓窗膜分為外、中、內(nèi)三層，從其解剖結(jié)構(gòu)的 特征上推測圓窗膜具有半透膜的性質(zhì)，具有選擇透過性，鼓室內(nèi)給藥正是通過圓窗膜的滲透作用實(shí)現(xiàn)的，滲透可能與外層上皮細(xì)胞受體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有關(guān) 11 。 外上皮細(xì)胞有豐富的細(xì)胞器，如線粒體，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，高爾基復(fù)合體等，在合適的條件下具有參與代謝和運(yùn)輸?shù)墓δ?。中間層為膠原纖維和彈力纖維，內(nèi)層為被覆鼓階的細(xì)胞層延續(xù) 47 。 動物研究表明內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的形狀相當(dāng)復(fù)雜。鼓階和前庭階含有外淋巴液，其離子組成類似于其他細(xì)胞外液，而內(nèi)淋巴組成較特殊，含高鉀成分。 與其它大多數(shù)體液相比，內(nèi)耳的液體不移動或不明顯流動。因?yàn)?的液體不易流動，所以經(jīng)圓窗膜局部應(yīng)用藥物傳播緩慢，主要是通過被動擴(kuò)散 48 。 傅窈窈等 49 研究報(bào)道將地塞米松鼓室內(nèi)注射后應(yīng)用 免疫熒光染色來 觀察地塞米松在大鼠耳蝸中的分布，當(dāng)?shù)厝姿蓾舛葟?5 mg/0 mg/以明顯觀察到更高的熒光強(qiáng)度和更長的維持時間，但受體可飽和。 50利用計(jì)算機(jī)三維重建技術(shù)，模擬豚鼠內(nèi)耳液中溶質(zhì)進(jìn)一步的流動和標(biāo)志溶質(zhì)在內(nèi)耳流體空間內(nèi)的分布 ， 發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素等藥物通過圓窗膜滲透作用進(jìn)入后，進(jìn)一步在內(nèi)耳的分布主要是由于 被動擴(kuò)散和清除的作用。 擴(kuò)散可分為“徑向” (相對于蝸軸而言 )和“縱向”兩種。 “徑向”包括同回平行的各階間的交通、各階與血管系統(tǒng)間的交通。前庭階和鼓階之間通過外側(cè)壁的交通非常迅速，而且各階和血液間經(jīng)耳蝸外側(cè)壁毛細(xì)血管床的內(nèi)皮細(xì)胞（血 通 ?！翱v向”指沿著階的擴(kuò)散。 擴(kuò)散系數(shù)，可主導(dǎo)藥物的傳播，主要取決于擴(kuò)散粒子或分子的物理特性和分子量。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 10 清除指 藥物通過外側(cè)壁的毛細(xì)血管床和蝸軸清除出去。如果藥物在內(nèi)耳中的清除率高，很快就達(dá)到擴(kuò)散和清除的平衡狀態(tài)，就難以擴(kuò)散到蝸尖部；相反則會在耳蝸中擴(kuò)散較長距離 47。 現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體在耳蝸的螺旋韌帶中表達(dá)最多， 旋神經(jīng)節(jié)等也有較多分布 51。 例人的內(nèi)耳組織，發(fā)現(xiàn)類固醇激素受體廣泛分布于內(nèi)耳，耳蝸中螺旋韌帶最多， 庭的受體少于耳蝸，與大鼠耳蝸中的分布類似。 糖皮質(zhì)激素受體有細(xì)胞內(nèi)受體和膜受體，后者可能和非基因機(jī)制的快速作用有關(guān)。沒有與配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體與分子伴侶（熱休克蛋白等）相結(jié)合，存在于胞漿 52 。 傅窈窈運(yùn)用 免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)地塞米松在豚鼠耳蝸中的分布與糖皮質(zhì)激素受體的分布基本一致，大多都分布在 （熒光在內(nèi)外毛細(xì)胞及支持細(xì)胞的胞質(zhì)中均有分布）、螺旋神經(jīng)節(jié)及螺旋韌帶。集中分布于細(xì)胞質(zhì)中，而細(xì)胞核中無明顯分布，在 及螺旋神經(jīng)節(jié)中尤為明顯 49。 究表明 激素 進(jìn)入細(xì)胞后結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體（ 分子伴侶分離，以二聚體和移位進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)， 合糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（ 調(diào)節(jié)基因的表達(dá)， 從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng) ，即基因組作用?？赡?增加耳蝸血流， 抑制內(nèi)耳，特別是內(nèi)耳 和內(nèi)耳毛細(xì)血管的炎性反應(yīng)介質(zhì)、降低炎性反應(yīng)或改善內(nèi)耳的免疫反應(yīng)狀態(tài)，改善內(nèi)皮細(xì)胞水腫，在內(nèi)耳主要發(fā)揮了抗炎作用 53。 尚不清楚糖皮質(zhì)激素在內(nèi)耳引起了哪些基因表達(dá)，抑制或促進(jìn)哪些蛋白質(zhì)合成。 除了上述基因組作用機(jī)制，可能還有非基因組作用機(jī)制， 調(diào)節(jié)內(nèi)淋巴液中， K +的濃度，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境滲透壓，消除自由基抗氧化作用，調(diào)節(jié) 參與細(xì)胞凋亡等重要作用 33。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 11 室內(nèi)給藥治療 室內(nèi)給藥 1957年 1978年 來 暈控制率為 86 而且聽力保存率為 55 2例患者， 90眩暈控制，但 24聽力進(jìn)一步下降 54 。鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療梅尼埃病逐漸被大家認(rèn)可。 后逐漸報(bào)道的鼓室內(nèi)注射的藥物增多，主要有鼓室應(yīng)用鏈霉素、慶大霉素治療梅尼埃病，鼓室應(yīng)用類固醇激素治療突發(fā)性聾 、分泌性中耳炎等疾病，鼓室應(yīng)用利多卡因治療耳鳴等。鼓室內(nèi)給藥也逐漸成為一種給藥新途徑 11 。 上述報(bào)道常用方法為穿刺注射：表面麻醉滿意后，于鼓膜后下位置穿刺，以確保在患者平臥時獲得鼓室的最大容量 ，穿刺時要避免損傷聽小骨、圓窗膜 。給藥后患者需保持平臥頭偏位 30 40 可能避免吞咽以延長藥物溶液在鼓室內(nèi)的保留時間 9 。 不良反應(yīng)較輕， 90%的患者在注射時出現(xiàn)瞬時的疼痛及短暫眩暈 ,大多數(shù)在1注射部位穿孔常自愈，除了有感染等導(dǎo)致長期不愈合外外， 很少有鼓膜穿孔超過 6個 月的 32 。 1999 年 早報(bào)道了經(jīng)微芯內(nèi)耳給藥 鼓膜置管一微泵注藥法，將 鼓膜切開后， 暫時 置入微芯尖端到圓窗龕，滴入藥物直至飽和利用虹吸原理實(shí)現(xiàn)藥物輸送，微管還可與微泵相連，根據(jù)需要間斷或持續(xù)泵入藥物， 可以控制給藥速度、給藥頻率、給藥的濃度及總劑量，并可以由患者自我給藥 11,54，但 4 周后應(yīng)取出置管。 2011 年 C 將 地塞米松 與 透明質(zhì)酸（ 凝膠 相結(jié)合，稱為膠 ，使用它經(jīng)鼓室內(nèi)給藥，置于圓窗龕， 提供了一個 高 效和持續(xù) 的 地塞米松釋放機(jī)制 41，這種方 法比鼓膜 類似的緩釋劑材料都處于實(shí)驗(yàn)研究階段 。 經(jīng)過多年來的研究，現(xiàn)在的 給藥方式有： 鼓膜穿刺法、鼓膜切開，鼓膜置管蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療突發(fā)性聾的機(jī)制和療效 12 一微泵注藥法、經(jīng)圓窗龕放置 載體材料法 ，納米粒子 等。 根據(jù)檢索文獻(xiàn)，有的作者早期給予鼓室內(nèi)激素治療突發(fā)性聾： D32對 16 個中心的 250 位 者進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了口服糖皮質(zhì)激素（最大量 60mg/d，共 5 天，然后