1、HRHR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌維持治療新視角維持治療新視角ER陽性 /HER2- 晚期乳腺癌（ABC）治療選擇絕經(jīng)前選擇依據(jù)：復(fù)發(fā)腫瘤情況（腫瘤負荷，既往治療等，DFS）患者因素年齡，耐受性，意愿平衡 獲益/毒性內(nèi)分泌治療化療激素受體陽性ABC: 疾病進展迅速者需接受一線化療化療更好不確定內(nèi)分泌治療更好無病間期 2年內(nèi)臟轉(zhuǎn)移較大負荷(內(nèi)臟危象)中度負荷輕度負荷癥狀較重中度輕微或無Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:57-68. ABC維持治療藥物選擇： 化療維持 vs. 內(nèi)分泌治療化療內(nèi)分泌對于激素受體陽對于激素受體陽性的患者，如何性

2、的患者，如何選擇維持治療方選擇維持治療方案？案？ER / PR+化療維持治療的隨機臨床研究：PFS 3.8-18月Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.維持化療患者的PFS和OS顯著延長研究化療方案周期人數(shù)OS HR (95% CI)PFS HR (95% CI)Coates AC/CMF vs AC/controlUntil PD vs 33050.79 (0.621.01)0.56 (0.440.71)Harris Mitoxantrone vs Mitoxantrone/control4+ until PD vs 4

3、431.06 (0.571.97)1.18 (0.652.15)Muss FAC/CMF vs FAC/control6 + 12 vs 61451.11 (0.741.67)0.26 (0.160.43)Ejlertsen FEC24 vs 83180.78 (0.630.97)0.71 (0.610.84)French FEC11/12 vs 44170.96 (0.781.18)0.65 (0.50.84)EORTC CMF vs control6+ until PD vs 61961.03 (0.831.27)0.67 (0.50.91)Gregory VAC/VEC/MMM6 + 6

4、 vs 61000.81 (0.541.20)0.7 (0.530.92)Falkson Doxo/CMFPTH vs Doxo/control6 + 8 vs 61950.94 (0.691.28)0.46 (0.310.68)MANTA Paclitaxel vs control6/8 + 82151.12 (0.731.73)1.01 (0.711.43)GEICAM CAELYX x6 vs control6 + 6 vs 61550.86 (0.581.27)0.53 (0.370.76)TASMAN Wkly paclitaxel vs control6+ until PD vs

5、61800.94 (0.671.32)0.77 (0.571.05)Overall22690.92 (0.840.99)p=0.0460.66 (0.610.72)p0.001Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.啊6健擇/紫杉醇維持治療可顯著延長PFS (ITT)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位12.0個月觀察 (n=115)：中位8.3個月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031時間 (月)生存率

6、我們需要另一種策略：一線化療誘導(dǎo)治療后續(xù)“維持治療”臨床上患者常因副反應(yīng)而無法堅持長期化療中華醫(yī)學(xué)雜志 2011; 91(2): 73-75.臨床研究中往往要求治療至疾病進展，或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。而臨床實際治療中往往會出現(xiàn)在疾病沒有進展時，患者不能耐受化療藥物副反應(yīng)而中止化療內(nèi)分泌維持治療的回顧性臨床研究：TTP 13-31月Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.2014 ABC2指南：對于ER+/HER2-晚期乳腺癌，化療后給予內(nèi)分泌維持治療是一種合理選擇Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2

7、014 Oct;25(10):1871-88.化療后給予內(nèi)分泌維持治療是一種合理的選擇，盡管該治療策略尚未在隨機試驗中被評價。（證據(jù)級別：IC）一項評估絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者經(jīng)一線化療后，繼續(xù)使用氟維司群內(nèi)分泌維持治療的療效及安全性的多中心、前瞻性、期臨床研究ISSFASL0042王樹森、歐陽取長、龐丹梅、徐菲、袁中玉、史艷俠、彭柔君、安欣、黃嘉佳、薛聰、夏雯、袁慧敏Maintenance Hormone Therapy with Fulvestrant after First-Line Chemotherapy for Postmenopausal HR Positive Adva

8、nced Breast Cancer: A Multicenter, Prospective Phase II Study (FANCY)ClinicalT ID: NCT02000193主要內(nèi)容一研究背景二研究設(shè)計三研究進度四初步結(jié)果五總結(jié)研究背景內(nèi)分泌治療是HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌的優(yōu)選治療1對于腫瘤進展比較快、腫瘤負荷比較大、癥狀比較明顯的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，需要在短期內(nèi)控制腫瘤、緩解癥狀，經(jīng)常一線選用化學(xué)治療2有研究顯示一線化療后的維持化療可改善無進展生存甚至總生存3細胞毒藥物相對嚴(yán)重的毒副反應(yīng)影響了維持化療的耐受性及依從性，限制了其在臨床上的廣

9、泛使用。臨床上相當(dāng)一部分患者因為化療的毒副反應(yīng)不能耐受或不愿堅持維持化療1.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2.Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.3.Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.研究背景 內(nèi)分泌維持治療的目的：在一線化療的基礎(chǔ)上，增加內(nèi)分泌治療以期進一步改善療效，提高患者的生活質(zhì)量，延長PFS甚至OS 內(nèi)分泌維持治療的優(yōu)勢 增加內(nèi)分泌治療有可能進一步提高一線化療的療效 轉(zhuǎn)換內(nèi)分泌維持治

10、療可能避免化療的早期耐藥(Goldie & Coldman H) 內(nèi)分泌維持相比于化療維持毒副反應(yīng)低，可能具備更好的耐受性研究背景HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者化療后的內(nèi)分泌維持治療，在臨床實踐中被廣泛應(yīng)用，是一個合理的選擇。缺乏高級別的前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持1.Armelle Dufreene,et al.Int J.Med.Sci 2008;5(2):100-1052.Oncology Progress,May 2015,Vol.13,NO.3主要內(nèi)容一研究背景二研究設(shè)計三研究進度四初步結(jié)果五總結(jié)主要研究終點：臨床獲益率（CBR）次要研究終點：無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（

11、ORR）、藥物的安全性絕經(jīng)后ER+/PR+，Her 2 陰性晚期乳腺癌患者（N=58）接受一線化療后獲得CR/PR/SD入組氟維司群維持治療芙仕得500mgD1,15,28 q4w第一階段（N=24）芙仕得500mgD1,15,28 q4w第二階段（N=34）CBR人數(shù)8研究結(jié)束CBR人數(shù)7研究設(shè)計為什么選擇氟維司群芙仕得：獨特且與眾不同的作用機制與他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號傳導(dǎo)通路1-3芙仕得結(jié)合并阻斷ER信號傳導(dǎo)通路，加速了ER的降解與丟失因此，ER通過其他被認為能引起耐藥的途徑激活的概率更小 (如生長因子介導(dǎo)的機制)芙仕得獨特的作用機制可能帶來的臨床獲益4-5獲得

12、持續(xù)的腫瘤緩解4延緩耐藥的產(chǎn)生51. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S2

13、36-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.研究設(shè)計0020/0021研究 芙仕得對有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的緩解持續(xù)時間更有優(yōu)勢Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233.緩解持續(xù)比例緩解持續(xù)時間 (月)芙仕得 (n=30)瑞寧得 (n=25)0.00.81.005101520253017.511.7為什么選擇氟維司群研究設(shè)計CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of c

14、linical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life.Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.N = 736 內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后進展期乳腺癌（輔助治療期間后結(jié)束1年內(nèi)進展，或接受晚期一線內(nèi)分泌治療失?。┦滓芯拷K點: PFS次要研究終點: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL氟維司群500 mgn = 362氟維司群 2

15、50 mg n = 374P 值PFS (月)06OS (月)91氟維司群 500 mg 氟維司群 250 mg20Confirm研究 芙仕得500mg療效更有優(yōu)勢20研究設(shè)計為什么選擇氟維司群500mg統(tǒng)計設(shè)計p本研究為單臂、開放、多中心II期臨床試驗p本試驗采用Simons二階段極小極大化試驗設(shè)計零假設(shè)為臨床 獲益率（DCR）30%；備擇假設(shè)為DCR50%。檢驗功效為90%，顯著性水平為5%。第1階段中，需要入組24例患者，若只出現(xiàn)7例臨床獲益（CR/PR/SD 24w），則不再繼續(xù)進行第二階段；否則（8例臨床獲益），將繼續(xù)入組（第2階段）34例（共

16、58例）。即總的受試者人數(shù)應(yīng)為24例至58例。給藥方案藥物規(guī)格：5ml: 250mg給藥方法及劑量：臀部肌肉注射給藥，每個臀部注射250mg，共給藥 500mg(10ml)詳見藥品說明書訪視1 訪視2 訪視3 訪視4 訪視5 訪視6 訪視week訪視7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w每4 w 給藥直至PD-2w-0 wu 首次療效評價在用藥前基線期。u 用藥后療效評價每8 w進行一次，直至影像學(xué)（CT或MRI）確證的腫瘤進展（PD）。u 應(yīng)按照每8 w的影像學(xué)評價頻率進行療效隨訪，直至腫瘤進展（PD）或受試者開始新的藥物治療。訪視1 訪視2 訪視3 訪視4 訪視5 訪視6 訪視wee

17、k訪視7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w每8 w 1次直至PD-2w-0 w療效評價1. 簽署知情同意書2. 組織學(xué)證實的激素受體陽性的乳腺癌患者3. 絕經(jīng)后女性（依據(jù)NCCN2008對絕經(jīng)的定義）：4. 已完成針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療5. 一線化療必須是針對有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病的或是疾病進展需要快速緩解的患者6. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)過一線化療后疾病緩解（完全緩解或部分緩解）或是疾病穩(wěn)定 （化療的療效評價應(yīng)在化療后3周3天進行）7. 針對晚期乳腺癌的一線化療至少4個周期且至多8個周期8. WHO體力狀態(tài)評分為0、1、2分入選標(biāo)準(zhǔn)1. 有危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如：廣泛的肝轉(zhuǎn)移，或有任何程度的腦

18、轉(zhuǎn)移或軟腦膜轉(zhuǎn)移2. 之前接受過內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者3. 針對轉(zhuǎn)移性疾病使用過多于一線的化療方案4. Her-2陽性乳腺癌5. 過去或現(xiàn)在患有其他惡性腫瘤6. 影響患者參加試驗的任何嚴(yán)重的伴隨疾病，或影響到研究方案的依次性，例如，患有不可控的心臟疾病或糖尿病等排除標(biāo)準(zhǔn) 主要內(nèi)容一研究背景二研究設(shè)計三研究進度四初步結(jié)果五總結(jié)受試者第1階段（24例）第2階段（34例）8例例CR/PR/SD 24w入組結(jié)束研究進度 第24例受試者的入組在2015年1月上旬完成入組已經(jīng)結(jié)束，最后一例入組時間2015-9-30目前受試者使用氟維司群最長的時間為32個月，還在維持用藥主要內(nèi)容一研究背景二研究設(shè)計三

19、研究進度四初步結(jié)果五總結(jié)入組人群基線特征特征入組人群（58）中位年齡 (歲)49（31-78）內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（%）36（62.1）骨轉(zhuǎn)移（%）38（65.5）轉(zhuǎn)移部位數(shù)3（%）30（51.7）轉(zhuǎn)移部位數(shù)2（%）28（48.3）有癥狀的轉(zhuǎn)移（%）33（56.9）無癥狀轉(zhuǎn)移（%）25（43.1）一線化療方案含蒽環(huán)方案（%）10（17.2）含紫杉類方案（%）42（72.4）含鉑方案（%）6（10.3）不含蒽環(huán)紫衫方案（%）13（22.4）一線化療療效 疾病穩(wěn)定（%）33（56.9）部分緩解（%）25（43.1）不良事件發(fā)生率 Adverse eventsGrade 1-4n%Any adverse events2848.3Injection