1、1Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用2抗血管生成藥物在惡性腫瘤中發(fā)揮良好療效 大分子抗體 貝伐珠單抗（VEGF） 阿柏西普（VEGFR） 雷莫蘆單抗（VEGFR） 小分子TKI 索拉非尼 舒尼替尼 阿西替尼 布立尼布 帕唑帕尼 阿帕替尼Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-974.31胃癌篇2結(jié)直腸篇3乳腺癌篇4總結(jié)目錄 CONTENTS4晚期胃癌一線抗血管靶向藥物研究匯總藥物藥物研究簡稱研究簡稱研究設計研究設計ORRP值值PFSP值值OSP值值試驗結(jié)果試驗結(jié)果貝伐珠

2、單抗AVAGASTXP+貝伐XP+安慰劑4637.4P0.036.7月5.3月P=0.00412.1月10.1月P0.1陰性貝伐珠單抗AVATARXP+貝伐XP+安慰劑4134P0.356.3月6.0月P=0.4710.5月11.4月P=0.557陰性雷莫蘆單抗2014 ASCO 摘要4004mFOLFOX6雷莫蘆mFOLFOX6安慰劑4546P=0.836.44月6.74月N.S11.7月11.5月N.S陰性帕唑帕尼2015 ASCO摘要4049XELOX帕唑帕尼57.6NA6.5月NA10.5月NA貝伐珠單抗2014 ASCO-GI 摘要115XP+貝伐N.SNA8.9月NA14.3月NA

3、索拉非尼2014 ESMO 摘要615XP+索拉非尼XP安慰劑5452P=0.835.6月5.3月P=0.6111.7月10.8月P0.66陰性阿柏西普2016 ASCO GI, Oral阿柏西普+FOLFOX安慰劑+FOLFOX61.1%75%p=0.339.9月7.3月p=0.6913.7月18.7月P=0.30陰性雷莫蘆單抗RAINFALLXP+雷莫蘆單抗XP安慰劑 在開展的隨機對照臨床試驗中，一線治療抗血管藥物目前未能有所突破52016年ASCO-GI最新報道阿柏西普一線治療胃癌治療的隨機對照研究設計R2：1阿柏西普4mg/kg安慰劑奧沙利鉑85mg/m2亞葉酸鈣400mg/m25-F

4、U持續(xù)2,400mg/m2奧沙利鉑85mg/m2亞葉酸鈣400mg/m25-FU持續(xù)2,400mg/m21h 2h 5-FU 400mg/m25-FU 400mg/m21h 2h 46h 46h 每兩周一次 每兩周一次 N=64 主要研究終點：6個月無進展生存分層因素：PS 0-1 vs. 2; 食管/食管胃結(jié)合部癌 vs. 胃癌Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 46研究結(jié)果：PFS、OS未觀察到獲益阿柏西普 (n=43)：中位9.9個月安慰劑 (n=21)：中位7.3個月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.69

5、1.00.80.60.40.20.0051015202530時間 (月)Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 41.00.80.60.40.20.0051015202530時間 (月)阿柏西普 (n=43)：中位13.7個月安慰劑 (n=21)：中位18.7個月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=0.30PFSOS7不良事件中高血壓發(fā)生率明顯升高3-4級不良事件(5%)阿柏西普組 (N=43 )安慰劑組( N=21 )P 值高血壓20 (47%)1 (5%)0.0006中性粒細胞減少12 (28%)4 (19%)0.55

6、乏力5 (12%)1 (5%)0.65血栓栓塞4 (9%)1 (5%)0.66黏膜炎3 (7%)00.54周圍神經(jīng)病變2 (5%)2 (10%)0.59上消化道出血2 (5%)1 (5%)1.00治療時死亡3 (7%)1 (5%)1.00Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 48阿柏西普治療后發(fā)生高血壓的緩解率明顯提高阿柏西普組3級高血壓0-2級高血壓P值緩解率 (RR*)(N=36)14/14=100%8/22=36.4%=3級（%）各級（%）=3級（%）出血41.94.317.92.4鼻紐30.607.00高血壓25.114.7

7、5.82.7蛋白尿16.81.26.10胃腸道反應10.13.76.11.5腎功能6.71.84.30.9感染5.80.63.60靜脈栓塞4.02.46.63.3心臟毒性2.40.61.20.6動脈栓塞1.80.91.50.9胃腸穿孔1.21.20.3019REGARD/RAINBOW研究結(jié)論REGARD研究對于轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌患者，一線鉑類和/或FU治療進展后Ramucirumab較安慰劑統(tǒng)計學顯著性改善OS與PFSRAINBOW研究達到主要研究終點 - RAM+PTX獲得了有統(tǒng)計學意義的OS提高2個月，死亡風險下降19% - PFS和ORR也有統(tǒng)計學意義獲益 RAINBOW研究和最近發(fā)

8、表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥該研究作為最大的二線治療研究，證實了胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線抗血管治療的有效性Hansjochen Wilke, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 122435 20二線治療小結(jié)在二線隨機對照臨床試驗中，舒尼替尼研究未能提高患者總生存雷莫蘆單抗的REGARD研究跟安慰劑對照獲得陽性結(jié)果另一個二線研究跟紫杉醇單藥對比依然取得陽性結(jié)果因此雷莫蘆單抗得到FDA批準上市并獲得NCCN指南推薦，但在中國仍未上市21晚期胃癌三線抗血管靶向研究藥物研究簡稱研究設計ORRP值PFSP值

9、OSP值試驗結(jié)果瑞格菲尼INTERATE瑞格菲尼安慰劑32N.S2.6月0.9月0.00015.8月4.5月P0.11陽性阿帕替尼阿帕替尼安慰劑31.811P0.0022.6月1.8月0.00016.5月4.7月P=0.0149陽性 胃癌三線治療方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均獲得成功，但經(jīng)過中國CFDA批準上市的只有阿帕替尼22全球、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究11 包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國中心入組時間2012.11-2014.022015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.一、二線治療失敗的晚期胃食管癌瑞格菲尼160mg(4 4

10、0mg/片) po. QD, d1-21,q28d+BSC安慰劑4片po. QD, d1-21,q28d+BSC2:1R進展瑞戈菲尼組+BSC直至二次進展研究者決定后續(xù)治療INTEGRATE研究：一項隨機對照的瑞格菲尼治療經(jīng)治的晚期胃癌患者的期研究研究設計分層因素一線 VS 二線地理區(qū)域232015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位0.9個月REG(n=97)，中位2.6個月HR=0.40 (95%CI:0.28-0.59)P0.0001時間(月)PFS主要終點：PFS242

11、015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.0.05 0.10 0.20 0.40 0.800.03240.00010.00150.00010.00070.00010.020.00010.010.00010.00010.01720.07620.00020.00370.00010.0030.00010.61 (0.39-0.97)0.12 (0.06-0.27)0.40 (0.22-0.73)0.40 (0.25-0.65)0.41 (0.23-0.70)0.37 (0.22-0.64)0.50 (0.27-0.92)0.34 (0.21-0.56)0.49

12、 (0.28-0.86)0.32 (0.19-0.55)0.38 (0.24-0.60)0.45 (0.23-0.90)0.54 (0.27-1.09)0.34 (0.18-0.62)0.39 (0.24-0.65)0.42 (0.23-0.78)0.37 (0.18-0.76)0.40 (0.28-0.59)ANZ/加拿大韓國606033OGJ胃/其它一線二線否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地區(qū)年齡 (歲)嗜中性/淋巴比例原發(fā)灶部位治療時機腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶數(shù)量血漿VEGF-A所有患者HR (95% CI) PPREGPBOPFS亞組

13、分析252015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位4.5個月REG(n=97)，中位5.8個月HR=0.74(95%CI:0.51-1.08)P=0.11時間(月)OS次要終點：OS26研究結(jié)論相對安慰劑，瑞戈菲尼在多數(shù)病人中可以顯著延長PFS，但是對于OS并沒有觀察到延長的趨勢不同的地區(qū)患者在PFS上的獲益是有差別的，但是在所有的區(qū)域以及其他亞組都是獲益的瑞戈菲尼在該研究的復發(fā)性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好， 同前期報道結(jié)果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期臨床研究已經(jīng)

14、獲批開展2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.27阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性胃癌中的一項隨機、雙盲、與安慰劑對照的III期研究研究設計多中心、隨機、雙盲、設安慰劑對照的臨床研究。既往接受2線治療失敗的進展期胃癌（N=273）阿帕替尼850mg po. QD, 28天為1周期（N=181）安慰劑 po. QD, 28天為1周期（N=92）2:1交叉入組（N=14）RJin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .28天為一個治療周期分層因素：轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量（2對比2）28主要研究終點OS（FAS和PPS人群）nmOS(95%CI

15、),月P值HR (95%CI )阿帕替尼組1766.5 (4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑組914.7 (3.6-5.4)OS（FAS）Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .nmOS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼組1367.6 (6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑組715.0 (4.3-5.9)OS（PPS）29次要研究終點PFS（FAS和PPS人群）nmPFS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼組1362.8(2.1-3.3)0.0001

16、0.455 (0.332-0.624)安慰劑組711.9(1.1-1.7)nmPFS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼組1762.6(2.0-2.9)0.00010.444 (0.331-0.595)安慰劑組911.8(1.4-1.9)PFS(FAS)PFS(PPS)Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .30次要研究終點腫瘤緩解率ORR=Objective Response Rate;DCR=Disease Control Rate.Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .31阿帕替尼組（n

17、=176）安慰劑組（n=91）P值手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155高膽紅素血癥7.39%6.59%1.0000血紅蛋白減低6.25%4.40%0.7799GGT升高6.25%6.59%1.0000中性粒細胞減少5.68%1.10%0.1045低磷血癥5.11%2.20%0.3417Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .安全性：3/4級不良反應（發(fā)生率5%）32研究結(jié)論阿帕替尼是第一個被證實能改善晚期胃癌生存獲益的小分子靶向VEGFR阿帕替尼單藥是晚期胃癌患者二線治療失敗后的新選擇Jin Li et

18、al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .33三線治療小結(jié)三線治療方面，瑞格菲尼研究達到主要終點PFS有獲益，但是OS并未顯著延長。在國內(nèi)也未上市。阿帕替尼的OS和PFS均有顯著延長，被CFDA批準上市，是目前國內(nèi)唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向藥物341胃癌篇2結(jié)直腸篇3乳腺癌癌4總結(jié)目錄 CONTENTS35隨著治療選擇的發(fā)展,改善了mCRC預后BSC, best supportive care.1.Cunningham D, et al. Lancet 1998;352(9138):1413-1418. 2.Van Cutsem E, et al. Br J Cance

19、r. 2004;90(6) 3.Rothenberg M, et al. J Clin Oncol.2003;21(11):2059-2069. 4.Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342. 5.Cunningham D, et al,N Engl J Med.2004;351(4):337-345. 6.Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1408-1417. 7.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol, 2007;25(13):165

20、8-1664. 8.Van Cusem E, et al. J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.9.Crothey A, et al. Lancet, 2013;381(9863):303-312.10.Tabemero J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. 11.Mayer RJ, et al. N Engl J Med.2015;372(20):1909-1919. 3020100Time(months)中位OS1980s1990s2000s2010BSC5-FUIrinotecan1Capecitabin

21、e2Oxaliplation3Bevacizumab4Cetuximab5.6Panitumumab7Aflibercept8Regorafenibt9Ramucirumab10TAS-10211Apatinib轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的分子標記物mCRC的分子標記物：新信息Douillard J-Y, et al. N Engl J Med.2013;369(11):1023-1034.銷售額, KRAS exon 2 mutation at codon 12 an 13, 40%, 40%銷售額, KRAS non-exon 2 mutation(exon 3), 4%, 4%銷售額, KRAS n

22、on-exon 2 mutation(exon 4), 6%, 6%銷銷售額, NRAS exon 3, 4%, 4%銷售額, BRAF, 8%, 8%銷售額, RAS(N and K) and BRAF WT, 35%, 35%KRAS exon 2 mutation at codon 12 an 13KRAS non-exon 2 mutation(exon 3)KRAS non-exon 2 mutation(exon 4)NRAS exon 2NRAS exon 3NRAS exon 4 (0%)BRAFRAS(N and K) and BRAF WT*15%-20% dependin

23、g on clinical trial source17% RAS mutant non-exon 2結(jié)直腸癌診療路徑Modified from NCCN guideline轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌病灶可切除病灶不可切除手術(shù)新輔助化療2-3月FOLFOXCapeOx卡培他濱5-FU/亞葉酸鈣FOLFIR+貝伐珠單抗伊立替康 阿伯西普 雷莫蘆單抗 西妥昔單抗或帕尼 單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLOFOX/CapeOx輔助化療1年化療以前未化療或化療1年手術(shù)再評估轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐豢汕谐中g(shù)續(xù)用原新輔助治療強效化療新輔助腫瘤生長新輔助腫瘤不生長可耐受不可耐受FOLFOXCapeOxFOLFOX/貝伐珠

24、單抗CapeOX/貝伐珠單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/貝伐珠單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）卡培他濱/貝伐珠單抗5-FU/亞葉酸鈣西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/貝伐珠單抗阿柏西普或雷莫蘆單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）伊立替康伊立替康/貝伐珠單抗或阿柏西普或雷莫蘆單抗伊立替康/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXCepeOxFOLFOX/貝伐珠單抗CapeOX/貝伐珠單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕

25、尼單抗（KRAS/NRAS野生型）機體功能較好機體功能差支持治療伊立替康/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）帕尼單抗西妥昔單抗瑞戈非尼/阿帕替尼臨床試驗姑息治療阿帕替尼一線二線三線三線后進展38KRAS野生型患者中，標準化療聯(lián)合抗血管生成和EGFR單抗療效相當2013年6月2014年6月CALGB80405n = 1,137PEAKn = 285FIRE-3n = 5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）29 VS 29.9貝伐珠單抗 VS 西妥昔單抗10.1 VS 10.9貝伐珠單抗 VS 帕尼單抗P=0.35358 VS 62P=0.183貝伐珠單抗 VS 西妥昔單抗

26、P=0.34主要研究終點39RAS野生型患者中兩種靶向藥物OS相當Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014.Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.KRAS RAS WT OSmCRC一線治療KRAS野生型 (密碼子12,13)N=1140R西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI1:1主要研究終點：ITT人群OSP=0.4080405研究ITT = 意向治療; ORR = 總緩解率; OS = 總生存期Chemo + 西妥昔單抗Chemo + 貝伐珠單抗29.0 31.229.9

27、32.040mCRC患者，姑息治療不可切除肝和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗+ CT雙藥EGFR抑制劑 伊立替康瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗 + CT雙藥瑞戈非尼BSCEGFR抑制劑 + CT雙藥分子檢測所有RAS WT (48%)任何RAS MT (52%)貝伐珠單抗 + CT雙藥PD1PD2PD3PD4貝伐珠單抗+ CT雙藥貝伐珠單抗 + CT雙藥抗血管生成治療具有普適性(野生型或突變)阿帕替尼41間隔治療持續(xù)化療維持治療高強度、低毒性在標準的高強度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強度、低毒性的藥物持續(xù)化療一線治療：維持治療是一種理想選擇高強度、高毒性標準化療持續(xù)治療至疾病進展

28、或毒性不可耐受低強度、低毒性在標準的高強度化療中間完全停止化療42小分子VEGFR TKI在維持方面的患者依從性優(yōu)勢，值得探索一線維持治療的循證學依據(jù)當以氟尿嘧啶類為基礎的聯(lián)合化療方案出現(xiàn)了嚴重的神經(jīng)毒性后，應盡早考慮停止奧沙利鉑的使用，并以其它療效確切副反應小的藥物進行維持，直至腫瘤進展大型晚期腸癌臨床研究設計均以治療至疾病進展為原則OPTIMOX 1 & 2奠定維持治療的價值權(quán)威指南建議晚期腸癌患者接受維持治療直至疾病進展de GramontDouillardSaltzN9741TournigandNO16966MACRO5-FU/LV vs. FOLFOX45-FU/LV vs. FOL

29、FIRI5-FU/LV vs. IFLIFL vs. IROX vs. FOLFOXFOLFOX 6 vs. FOLFIRIXELOXBev. Vs. FOLFOXBevXELOX+Bev. Bev. Vs. XELOX+Bev停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進展，療效相當，不良反應顯著降低與間歇治療相比，維持治療至疾病進展顯著延長DDC、PFS43Regorafenib(BAY 71-4506), 一種靶向多個腫瘤通路的口服多激酶抑制劑Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245-255.Mross K, et al. Clin Ca

30、ncer Res,2012;18(9):2658-2667.Strumberg D, et al. Expert Opin Invest Drugs, 2012;21(6):879-889Regorafenib抑制增殖抑制腫瘤微循環(huán)信號傳導抑制腫瘤血管生成KITPDGFRRETPDGFR-FGFRVEGFR1-3TIE2生化功能瑞戈非尼 IC50 Mean SD nmol/L(n)VEGFR1130.4(2)Murine VEGFR24.21.6(10)Mufine VEGFR34610(4)TIE231146(4)PDGFR-223(2)FGFR-120218(6)KIT72(4)RET1.

31、50.7(2)RAF-12.50.6(4)B-RAF2810(6)B-RAF V600E196(6)44CORRECT and CONCUR研究CORRECTCONCURNumber of patients randomized760204Enrollment16counties in Europe, North-America, Asia-Pacific region, rest of the worldChina, Hong Kong, Taiwan, South KOREA, VietnamPrior targeted biologic therapy: bevaczumab;cetux

32、imab/panitumumab(KRAS wild-type)RequiredAllowed, but not requiredPrimary analysis of OS(assumed 33.3% improvement; HR 0.75 favoring regorafenib)One-sided alpha 0.025 90% powerOne-side alpha 0.20 80% powerSratification factors for randomizationPrevious treatment with VEGF-targeting drus; time from mC

33、RC diagnosis(18 vs 18 months);geographic regionNumber of metastatic sites(single vs multiple); time from mCRC diagnosis(18 vs 18 months) HR, hazard ratio; OS; overall survival; R,randomization經(jīng)標準治療后進展的mCRC患者瑞戈非尼 160mg/天3 weeks on/1 week off(4-week cycle)安慰劑主要研究終點OSR2:1所有患者均接受最好的護理治療直至進展、死亡、不能耐受的毒性反應

34、或拒絕用藥每8周進行放射學評估45阿帕替尼治療mCRC的II期臨床研究隨機、開放、單中心的試驗設計 主要研究終點：客觀緩解率（ORR） 次要研究終點：疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評分（QoL）、安全性 二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者 ECOG 評分0-1 預計生存期3月R阿帕替尼500 mg qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼750 mg qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進展或符合終止標準46阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效 阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT) 500 mg qd750 mg qd結(jié)直腸

35、癌結(jié)直腸癌不可評價341CR0000PR0125SD10515202PD7107未評價即死亡001客觀反應率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計202032505阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較47藥物阿帕替尼Regorafenib指標500 mg組（N=24）750 mg組（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進一步開發(fā)的潛力納入I期500

36、/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析48mCRC通過連續(xù)治療取得OS獲益幅度的影響比例系列 1, TAS102vs安慰劑11, 0.68系列 1, 瑞戈非尼vs安慰劑10, 0.55系列 1, 瑞戈非尼vs安慰劑9, 0.77系列 1, FOLFIFI雷莫蘆單抗8, 0.84系列 1, FOLFIRI阿柏西普7, 0.82系列 1, CT維持貝伐珠單抗8, 0.81系列 1, FOLFIRI帕尼單抗6a, 0.85系列 1, FOLFOX貝伐珠單抗4, 0.75系列 1, FOLFOX/XELOX貝伐珠單抗3,

37、 0.89系列 1, FOLFOX4帕尼單抗2a, 0.83系列 1, FOLFIRI西妥昔單抗1b, 0.800.51TAS102vs安慰劑11瑞戈非尼vs安慰劑9FOLFIRI阿柏西普7FOLFIRI帕尼單抗6aFOLFOX/XELOX貝伐珠單抗3FOLFIRI西妥昔單抗1bHR for OSIII期臨床試驗1L1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019.2.Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-4705.3.Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-2019.4.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol.2007;25(12)1539-1544.