1、會計學1第1頁/共86頁帕金森病 Parkinson disease, PD第2頁/共86頁第十二章 運動障礙疾病Movement Disorders 神經(jīng)病學(第 七版)第3頁/共86頁概 述第4頁/共86頁 肌張力增高-運動減少綜合征 特征: 靜止性震顫運動遲緩肌強直 肌張力降低-運動過多綜合征 特征: 異常不自主運動 運動障礙疾病(movement disorder)即錐體外系統(tǒng)病(extraparamidial disease)v 隨意運動遲緩、不自主運動、 肌張力異常、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀v一般無癱瘓，無感覺和共濟運動障礙v 病變部位為基底核兩類臨床綜合征第5頁/共86頁第6頁/共

2、86頁第7頁/共86頁第8頁/共86頁第9頁/共86頁第10頁/共86頁第11頁/共86頁第12頁/共86頁第13頁/共86頁第14頁/共86頁第15頁/共86頁第16頁/共86頁基底節(jié) 3個主要神經(jīng)環(huán)路 皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)尾狀核殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì) 黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維 紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路 圖圖11-1 基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路第17頁/共86頁第一節(jié) 帕金森病Parkinson disease, PD第18頁/共86頁v 帕金森病(Parkinsondisease

3、, PD) - 震顫麻痹(paralysis agitans)n 中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床特征: 靜止性震顫 運動遲緩 肌強直 姿勢平衡障礙概念病理特征: 黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失第19頁/共86頁Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述第20頁/共86頁 65歲以上人群患病率1 700/10萬 兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性 發(fā)病年齡平均55歲流行病學 隨年齡患病率增高第21頁/共86頁流行病學: 長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業(yè)化學品 與PD發(fā)病有關1. 環(huán)境因素 抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原

4、酶(復合物)活性PD模型: 用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&發(fā)病機制ATP 自由基DA神經(jīng)元變性環(huán)境神經(jīng)毒素第22頁/共86頁第23頁/共86頁病因&發(fā)病機制 PD多為散發(fā), 約10% 有家族史不完全外顯的常染色體顯性&隱性遺傳 PARK 110等10個單 基因與PD有關 已確認3個基因產(chǎn)物與 家族性PD有關-突觸核蛋白(-synuclein), 為PARK1基因突變, 4q21-23 Parkin, 為PARK2基因突變, 6q25.2-27 泛素蛋白C末端羥化酶-L1, 為PARK5基因突變, 4p142.

5、遺傳因素 第24頁/共86頁病因&發(fā)病機制 3. 神經(jīng)系統(tǒng)老化 30歲后隨著年齡增長 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少 酪氨酸羥化酶(TH)活性下降 多巴脫羧酶(DDC)活性下降 紋狀體DA遞質(zhì)水平減少 生理性DA神經(jīng)元退變, 是PD的促發(fā)因素第25頁/共86頁病因&發(fā)病機制 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡多因素交互作用遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸細胞凋亡第26頁/共86頁 其他受累腦區(qū) 腦干中縫核 迷走神經(jīng)背核病理 病變部位 黑質(zhì) 藍斑基本病變 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他（藍斑）含色素的神經(jīng)元大量變性丟失，黑質(zhì)致密區(qū)最嚴重(50%以上)。 殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出

6、現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體，即路易小體第27頁/共86頁黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗, 維持平衡協(xié)調(diào)不同肌群動作, 調(diào)節(jié)肌張力DA ACh 調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能生化改變第28頁/共86頁PD: 黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(80%)病理生理基礎DAACh功能相對亢進肌張力, 運動神經(jīng)生化改變與癥狀成正比第29頁/共86頁黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶TH多巴脫羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改變第30頁/共86頁生化病理Arvid Carlsson發(fā)現(xiàn)DA信號轉(zhuǎn)導功能及在控制運動

7、中的作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學獎第31頁/共86頁病理 含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失正常腦正常腦PD 腦腦第32頁/共86頁 多在60歲后發(fā)病, 40歲以前發(fā)病相對少見 起病隱襲, 緩慢進展臨床表現(xiàn) 運動癥狀: 靜止性震顫 肌強直運動遲緩 姿勢障礙 癥狀不對稱 11第33頁/共86頁 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz靜止性震顫臨床表現(xiàn)1. 靜止性震顫(static tremor) 常為首發(fā)癥狀， 自一側(cè)上肢遠端開始, 不對稱 靜止性震顫特點:安靜時出現(xiàn), 隨意運動減輕緊張時加劇, 入睡后消失第34頁/共86頁臨床表現(xiàn)70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震

8、顫部分患者可合 并姿勢性震顫1. 靜止性震顫(static tremor)姿勢性震顫第35頁/共86頁第36頁/共86頁v 鉛管樣強直 (lead-pipe rigidity)n 屈肌&伸肌均受累, 被動運動關節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管臨床表現(xiàn)2. 肌強直(rigidity)v 特點: 被動運動關節(jié)時阻力增高鉛管樣強直第37頁/共86頁第38頁/共86頁v齒輪樣強直 (cogwheel rigidity)n 肌強直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續(xù)停頓, 似轉(zhuǎn)動齒輪臨床表現(xiàn)2. 肌強直(rigidity)齒輪樣強直第39頁/共86頁第40頁/共86頁l 與錐體束受損導致的肌張力增

9、高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強直)鑒別v折刀樣強直l被動運動關節(jié)時, 開始阻力明顯, 隨后迅速 減弱, 如開水果刀樣l常伴腱反射亢進&病理征臨床表現(xiàn)2. 肌強直(rigidity)折刀樣強直第41頁/共86頁第42頁/共86頁 面具臉(masked face)面容呆板、 雙眼凝視, 瞬目減少臨床表現(xiàn)3. 運動遲緩(bradykinesia)語速變慢、語音低調(diào)小寫征隨意運動減少、緩慢、笨拙第43頁/共86頁手指精細動作困難&僵住臨床表現(xiàn)3. 運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)第44頁/共86頁第45頁/共86頁步態(tài):n 早期: 下

10、肢拖曳(freezing), 上肢擺動消失n 后期: 小步態(tài), 啟動困難, 慌張步態(tài) (festination)n姿勢: 站-屈曲體姿臨床表現(xiàn)4. 姿勢&步態(tài)異常第46頁/共86頁n 轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動n 自坐位臥位起立困難n 行走中全身僵住，不能動彈（凍結(jié)現(xiàn)象）n 行走時小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait)臨床表現(xiàn)4. 姿勢障礙慌張步態(tài)第47頁/共86頁v 感覺障礙：早期可出現(xiàn)嗅覺減退或睡眠障礙臨床表現(xiàn)非運動癥狀v可伴有不安腿綜合癥v可先于運動癥狀而發(fā)生第48頁/共86頁v精神障礙：抑郁、焦慮。晚期認知功能障礙乃至癡呆，視幻覺多見

11、臨床表現(xiàn)非運動癥狀v 自主神經(jīng)功能障礙: 多汗頑固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出現(xiàn)性功能減退、排尿障礙&體位性低血壓第49頁/共86頁CTMRI檢查無特征性所見，PET或SPECT檢查有輔助診斷價值。早期可顯示腦內(nèi)DAT（多巴胺轉(zhuǎn)運體）功能顯著 , DA遞質(zhì)合成, 可早期診斷&病情監(jiān)測輔助檢查其他:嗅覺測試、經(jīng)顱超聲血&CSF常規(guī)檢查無異常,檢測CSF高香草酸HVA第50頁/共86頁PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像輔助檢查第51頁/共86頁1. PD臨床診斷標準診斷&鑒別診斷必備運動遲緩至少具備以下

12、1項：靜止性震顫 姿勢平衡障礙 肌強直 中老年發(fā)病, 緩慢進展性病程偏側(cè)起病左旋多巴治療敏感第52頁/共86頁(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征(3) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷(4) 特發(fā)性震顫(5) 抑郁癥(1) (繼發(fā)性)帕金森綜合征 彌散性路易體病(DLBD) 肝豆狀核變性(WD) 亨廷頓舞蹈病(HD) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 進行性核上性麻痹(PSP) 皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD)第53頁/共86頁(1) (繼發(fā)性)帕金森綜合征病因明確, 例如: 腦外傷 腦卒中 病毒性腦炎 藥物重金屬& CO中毒（遲發(fā)性腦?。?. 鑒別診斷診斷&鑒別診斷第54頁

13、/共86頁(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 6080歲多見 臨床特征: 癡呆幻覺帕金森綜合征運動障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進展迅速, 可有肌陣攣 對左旋多巴反應不佳, 對副作用極敏感 診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) 常染色體顯性遺傳路易小體病第55頁/共86頁(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征可引起帕金森綜合征青少年發(fā)病, 一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫, 隨意運動 加重, 靜止減輕, 有肌強直動作緩慢或不自主運動肝損害&角膜K-F環(huán)血清銅銅藍蛋白銅氧化酶活性, 尿銅肝銅CT見雙側(cè)豆狀核低密度灶，MRI見T1低信號T2高信號2) 肝豆狀核變性(Wilson disease, WD)遺傳

14、性銅代謝障礙所致的肝硬化和基底核變性疾病第56頁/共86頁第57頁/共86頁(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 舞蹈-手足徐動樣不自主運動 如運動障礙以肌強直運動減少為主, 易誤診PD 家族史(常染色體顯性遺傳) 伴癡呆精神癥狀可鑒別 遺傳學檢查(HD基因 4p16.3)可確診 診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷3) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)第58頁/共86頁臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng)1) 多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA)v 主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng)v 左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床&a

15、mp;病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)(3) 帕金森疊加綜合征2. 鑒別診斷第59頁/共86頁1) MSA: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) 病理改變: 累及尾狀核殼核蒼白球 臨床特征 運動遲緩&肌強直, 震顫不明顯 可有錐體系小腦&自主神經(jīng)癥狀(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷第60頁/共86頁1) MSA: Shy-Drager綜合征(SDS) 臨床特征: 自主神經(jīng)癥狀最突出 直立性低血壓 性功能障礙 排尿障礙(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷第61頁/共8

16、6頁1) MSA: 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA) 臨床特征: 小腦錐體系癥狀突出 MRI顯示: 小腦&腦干萎縮(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷第62頁/共86頁2) 進行性核上性麻痹(PSP) 臨床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構(gòu)音障礙&錐體束征 對左旋多巴反應差(3) 帕金森疊加綜合征 CT/MRI特征: 腦干上部萎縮診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷第63頁/共86頁 發(fā)病年齡早, 姿勢性或動作性震顫, 常影響頭部 引起點頭或搖晃, 無肌強直&運動遲緩 飲酒&服心得安震顫顯著減輕 約1/3的患

17、者有家族史(4) 特發(fā)性震顫2. 鑒別診斷第64頁/共86頁(5) 抑郁癥 可伴表情貧乏言語單調(diào)自主運動減少, 與PD相 似, 二者常在同一患者并存 無肌強直&震顫 抗抑郁藥試驗治療有效2. 鑒別診斷第65頁/共86頁2. 手術(shù)及干細胞治療3. 中醫(yī)、康復及心理治療1. 藥物治療 早期 中期 晚期保護性治療癥狀性治療治療第66頁/共86頁n治療不能僅顧眼前，不考慮將來。n現(xiàn)治療只能改善癥狀，不能有效阻止病情發(fā)展，更無法治愈。n 藥物治療首選，手術(shù)治療補充治療治療原則第67頁/共86頁n強調(diào)個體化特點，減少藥物副作用n有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標n 堅持劑量滴定、以最小劑量達到滿意效

18、果治療用藥原則第68頁/共86頁PD藥物治療作用位點1. 藥物治療治療第69頁/共86頁 司來吉蘭 雷沙吉蘭延緩疾病的發(fā)展 改善患者的癥狀 用作神經(jīng)保護劑(DATATOP方案與維生素E合用) 抑制神經(jīng)元內(nèi)DA降解, 增加腦內(nèi)DA含量1. 保護性治療單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑第70頁/共86頁 藥物治療促進DA釋放 (金剛烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受體激動 (溴隱亭)抗ACh (苯海索)擬DA對癥治療, 恢復DA-ACh平衡L-Dopa增效劑 (恩托可朋)治療第71頁/共86頁 癥狀性治療早期帕金森病小于65歲患者，且不伴智能減退大于65歲患者，或伴智能減退首選藥物原則

19、何時開始用藥治療第72頁/共86頁副作用:青光眼前列腺肥大禁用口干視物模糊便秘排尿困難 嚴重可有幻覺妄想, 可加重認知障礙 對震顫明顯且年輕患者，老年人慎用苯海索 12mg, 3次/d, p.o(1) 抗膽堿能藥治療藥物第73頁/共86頁50-100mg, 2-3次/d, p.o 副作用: 不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴重胃潰瘍肝病 禁用: 哺乳期婦女治療藥物(2) 金剛烷胺(amantadine)改善運動減少強直&震顫等, 適于早期輕癥患者第74頁/共86頁v目前治療本病最基本、最有效藥物v 替代機制: 外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過血 腦屏障(BBB)DA能神經(jīng)元攝取&脫羧DA(3) 復方左旋多巴：L-Dopa+芐絲肼、L-Dopa+卡比多巴 對運動遲緩&肌強直療效好 可改善PD病人所有臨床癥狀標準片、控釋片、水溶片治療藥物第75頁/共86頁 小劑量開始: 62.5-125mg, 23次/d 根據(jù)病情 緩慢加量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(3) 復方左旋多巴 第76頁/共86頁v 禁用: 閉角型青光眼、精神病v 慎用: 活動性消化道潰瘍v周圍性副作用： 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常v 中樞性副作用: 運動癥狀波動異動癥精神癥狀DA替代藥物-副作用第77頁/共8