1、片劑的制造工藝和設(shè)計(jì)片劑的制造工藝和設(shè)計(jì)片劑的制造工藝和原理片劑的制造工藝和原理l主要內(nèi)容主要內(nèi)容1、片劑組成與分類、片劑組成與分類2、片劑概論片劑概論3、片劑設(shè)計(jì)、片劑設(shè)計(jì)4、常用片劑技術(shù)、常用片劑技術(shù)5、片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)片劑組成與分類片劑組成與分類片劑片劑藥物藥物+ +輔料輔料制劑技術(shù)制劑技術(shù)片狀或異形片狀的制劑片狀或異形片狀的制劑。已大規(guī)模生產(chǎn)銷售的片子有：已大規(guī)模生產(chǎn)銷售的片子有： 1含片 2舌下片 3口腔貼片 4咀嚼片 5分散片 6可溶片7泡騰片 8陰道片與陰道泡騰片 9緩釋片 10控釋片 11腸溶片片劑概論片劑概論n片劑的輔料組成組成：藥物+輔料片劑輔料：輔料：片劑中除

2、主藥外一切物質(zhì)的總稱，亦稱賦形劑輔料種類輔料種類: : 填充劑 潤(rùn)濕劑與黏合劑 崩解劑 潤(rùn)滑劑片劑概論片劑概論u填充劑稀釋劑填充劑稀釋劑u 作用：增加片劑重量和體積作用：增加片劑重量和體積u 應(yīng)用：藥物劑量過(guò)小應(yīng)用：藥物劑量過(guò)小(100mg)u 常用的填充劑：常用的填充劑：u淀粉淀粉u糖粉糖粉u糊精糊精u預(yù)膠化淀粉預(yù)膠化淀粉u甘露醇甘露醇u硫酸鈣硫酸鈣 片劑概論片劑概論u潤(rùn)濕劑與黏合劑：潤(rùn)濕劑與黏合劑：u潤(rùn)濕劑：本身無(wú)粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。潤(rùn)濕劑：本身無(wú)粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。u 常用的潤(rùn)濕劑是：乙醇、蒸餾水常用的潤(rùn)濕劑是：乙醇、蒸餾水 u粘合劑：本身有粘性，使無(wú)粘性的物料聚集成有粘

3、性粘合劑：本身有粘性，使無(wú)粘性的物料聚集成有粘性u(píng) 聚維酮聚維酮 (PVP) u 淀粉漿淀粉漿u 糖粉與糖漿糖粉與糖漿u 膠漿膠漿u 纖維素及其衍生物纖維素及其衍生物HPC、HPMC片劑概論片劑概論u崩解劑：促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒。崩解劑：促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒。u 崩解劑的參加方法崩解劑的參加方法 u內(nèi)加法：制粒時(shí)參加內(nèi)加法：制粒時(shí)參加u外加法：壓片時(shí)參加外加法：壓片時(shí)參加 u內(nèi)外加法：內(nèi)加內(nèi)外加法：內(nèi)加 (5075)；外加法參加；外加法參加(2550) u 崩解劑的作用機(jī)制崩解劑的作用機(jī)制u 膨脹作用膨脹作用 u 產(chǎn)氣作用產(chǎn)氣作用 u 毛細(xì)管作用毛細(xì)管作用 片劑概論片劑

4、概論常用崩解劑常用崩解劑 特點(diǎn)：不溶于水特點(diǎn)：不溶于水 遇水膨脹而不溶化遇水膨脹而不溶化 PVPP CMSNa交聯(lián)羧纖維素鈉交聯(lián)羧纖維素鈉 L-HPC 淀粉淀粉 、MCC、磷酸氫鈣、甘露醇、磷酸氫鈣、甘露醇泡騰崩解劑泡騰崩解劑外表活性劑外表活性劑片劑概論片劑概論u潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑 目的目的 粘沖,摩擦力，使片劑順利加料和出片 作用：作用： 助流作用 抗粘著作用 潤(rùn)滑作用 常用潤(rùn)滑劑：常用潤(rùn)滑劑： a 硬脂酸鎂類 b滑石粉 c液狀石蠟 e微粉硅膠 f聚乙二醇類 g. 其他 片劑概論片劑概論制備方法制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法 制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓

5、片法n濕法制粒壓片：n 濕法制粒壓片的優(yōu)點(diǎn)： 應(yīng)用范圍：對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物n濕法制粒的設(shè)備：n擠壓制粒方法與設(shè)備 ： 搖擺式顆粒機(jī)、 高速攪拌制粒機(jī)n轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備 ：流化噴霧制粒法與設(shè)備 一步制粒法n噴霧制粒法與設(shè)備n枯燥方法和設(shè)備： 常壓枯燥、 減壓枯燥、 噴霧枯燥、 沸騰枯燥、 冷凍枯燥、 紅外線枯燥、 微波枯燥、 吸濕枯燥片劑概論片劑概論u 干法制粒適用范圍：藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定、有吸濕性干法制粒適用范圍：藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定、有吸濕性u(píng) 采用直接壓片法流動(dòng)性差采用直接壓片法流動(dòng)性差u 分類：分類： 滾壓法滾壓法 、重壓法大片法、重壓法大片法u粉末直接壓片法粉末直接壓片法u 藥物粉末藥物

6、粉末+ +輔料輔料混合混合直接壓片直接壓片u優(yōu)點(diǎn)：工序少、設(shè)備簡(jiǎn)單、輔料少、產(chǎn)品崩解或溶出較快。優(yōu)點(diǎn)：工序少、設(shè)備簡(jiǎn)單、輔料少、產(chǎn)品崩解或溶出較快。u適于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動(dòng)性和可壓性適于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動(dòng)性和可壓性u(píng) 半干式顆粒壓片法半干式顆粒壓片法u結(jié)晶性藥物結(jié)晶性藥物+ +輔料輔料混合混合直接壓片直接壓片片劑概論片劑概論n 壓片過(guò)程可能出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法n裂片：調(diào)整壓力；降低車速n松片：添加粘合劑；調(diào)整壓片n黏沖：重新枯燥，防潮；選用適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑；調(diào)整或擦亮沖頭n崩解緩慢：選用適當(dāng)、適量的粘合劑、潤(rùn)滑劑；減小壓力；片劑概論片劑概論u 變色和色斑：變色和

7、色斑：針對(duì)問(wèn)題，及時(shí)檢查；u片重差異過(guò)大片重差異過(guò)大 重制顆粒；清洗調(diào)換沖模；及時(shí)疏通加料斗、施粉器；u 疊片：疊片：停機(jī)檢修；u 卷邊：卷邊：更換沖頭；調(diào)整機(jī)器u 麻點(diǎn)：麻點(diǎn)：增加顆粒水分片劑概論片劑概論片劑的包衣：片劑的包衣：包衣的概念:(片芯、素片)+衣層 種類：糖衣、薄膜衣、腸溶衣 包衣方法及設(shè)備： ( (一一) )滾轉(zhuǎn)包衣法滾轉(zhuǎn)包衣法 ( (二二) )流化包衣法流化包衣法: 片芯流化包衣液噴霧 ( (三三) )壓制壓制( (干壓干壓) )包衣法包衣法:壓片壓制包衣片劑概論片劑概論n 包糖衣的方法 ( (一一) )包糖衣的生產(chǎn)工藝包糖衣的生產(chǎn)工藝 1.隔離層圖 包糖衣的生產(chǎn)工藝流程片芯

8、打光包隔離層包粉衣層包有色糖衣層包糖衣層片劑概論片劑概論n 包薄膜衣方法包薄膜衣方法n n一一般薄膜一一般薄膜n 1. 1. 材料材料: :n 常用薄膜衣材料常用薄膜衣材料n a. a.纖維素衍生物：纖維素衍生物：HPMCHPMC、HPCHPC、EC bEC bPVPPVPn c c聚乙二醇聚乙二醇(PEG) d(PEG) d聚丙烯酸聚丙烯酸樹(shù)脂類樹(shù)脂類 n 其他常用的材料：其他常用的材料：n增塑劑、溶劑、著色劑、蔽光劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑等。增塑劑、溶劑、著色劑、蔽光劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑等。 成品圖 包薄膜衣的生產(chǎn)工藝流程片芯噴包衣液緩慢干燥固化緩慢干燥片劑概論片劑概論 (二)腸溶衣 使在胃中保持

9、完整而在腸內(nèi)崩解或溶解的包衣層。 1包腸溶衣主要材料2包衣的問(wèn)題和解決方法 不能平安通過(guò)胃部腸內(nèi)不能溶解其他 三半薄膜衣 片劑概論片劑概論片劑設(shè)計(jì)片劑設(shè)計(jì)片劑設(shè)計(jì)與其他制劑設(shè)計(jì)一樣，是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)。片劑制劑設(shè)計(jì)的內(nèi)容：對(duì)活性成分的性質(zhì)尤其理化性質(zhì)、藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)等有較全面的認(rèn)識(shí)； 理化性質(zhì)：溶解度和Pka、熔點(diǎn)、多晶型、分配系數(shù)、外表特征以及吸濕性、粉體學(xué)特性等。 藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)：是制劑技術(shù)選擇的關(guān)鍵，尤其是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝。片劑設(shè)計(jì)片劑設(shè)計(jì)選擇輔料，進(jìn)行處方和制備工藝優(yōu)選。 輔料：首先優(yōu)先選擇國(guó)外同品種所采用的輔料； 其次在本錢相當(dāng)?shù)那闆r下優(yōu)選國(guó)外同品種所采用的輔料；

10、再者根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)或相容性實(shí)驗(yàn)選用其他輔料。 例： 對(duì)于慢溶解、高溶脹型藥物質(zhì)粘合劑應(yīng)防止使作K30類高分子親水性材料。片劑設(shè)計(jì)片劑設(shè)計(jì) 制備工藝：根據(jù)藥物的根本性質(zhì)選擇制備工藝 藥物見(jiàn)光分解的那么避光操作 藥物對(duì)濕不穩(wěn)定性可采用干法壓片 藥物對(duì)高溫不穩(wěn)定的可采用低溫枯燥或干法壓片 藥物與酸不穩(wěn)定的可采用腸溶材料進(jìn)行包衣 藥物難溶于水的可采用增溶技術(shù)：如固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)、加外表活性劑、包合技術(shù)等等。片劑設(shè)計(jì)片劑設(shè)計(jì)處方優(yōu)選：處方優(yōu)選： 選擇相應(yīng)的輔料與制備工藝進(jìn)行處方優(yōu)選，確認(rèn)限制性參數(shù)和非限制性參數(shù)。 常用方法有：正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 均勻設(shè)計(jì) 單純形優(yōu)化法 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法 片劑設(shè)計(jì)片劑設(shè)計(jì)u片劑

11、設(shè)計(jì)原那么u 藥物能長(zhǎng)時(shí)間放置穩(wěn)定，保持藥物有效劑量；u 能夠便捷地進(jìn)行大生產(chǎn)、運(yùn)輸、銷售、貯存 ；u 考慮患者的依從性；u 防止藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的破壞； u 保證體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)； u 要考慮吸收部位與特點(diǎn)。常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)l固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)l包合技術(shù)包合技術(shù)l掩味技術(shù)掩味技術(shù)l包合技術(shù)包合技術(shù)常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u固體分散技術(shù)：是將藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。藥物固體分散技術(shù)：是將藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。藥物通常是難溶性，根據(jù)目的不同也可以是水溶性藥物。藥物以分子、膠通常是難溶性，根據(jù)目的不同也可以是水溶性藥物。藥物以分子、膠態(tài)、

12、微晶、無(wú)定形狀態(tài)存在分散介質(zhì)中。態(tài)、微晶、無(wú)定形狀態(tài)存在分散介質(zhì)中。u用途：提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。用途：提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。u 阻止藥物釋放，到達(dá)緩釋或控釋目的。阻止藥物釋放，到達(dá)緩釋或控釋目的。 u 提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。u 提高藥物的穩(wěn)定性提高藥物的穩(wěn)定性u(píng)本卷須知：固體分散體存在老化問(wèn)題！本卷須知：固體分散體存在老化問(wèn)題！常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u載體材料具備的條件：載體材料具備的條件：u (1)平安：無(wú)毒、無(wú)致癌平安：無(wú)毒、無(wú)致癌;u (2)有

13、效：使藥物到達(dá)最正確的分散效果有效：使藥物到達(dá)最正確的分散效果;u (3)穩(wěn)定：不與藥物反響穩(wěn)定：不與藥物反響 ，不影響藥物的穩(wěn)定性測(cè)定，不影響藥物的穩(wěn)定性測(cè)定; u (4)經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì): 價(jià)廉，易得。價(jià)廉，易得。u 常用載體材料：聚乙二醇類常用載體材料：聚乙二醇類(PEG) 、 聚維酮類聚維酮類(PVP) 、外表活性、外表活性劑類、有機(jī)酸類；纖維素劑類、有機(jī)酸類；纖維素(EC)、聚丙烯酸樹(shù)脂類；纖維素類、聚丙烯酸樹(shù)脂類；纖維素類(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚丙烯酸樹(shù)脂類(、號(hào)號(hào))常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u固體分散體的類型固體分散體的類型1.簡(jiǎn)單低共熔混合物微晶形式2.固態(tài)溶液分子狀態(tài)

14、3.共沉淀物非結(jié)晶性無(wú)定形物與載體材料、藥物與載體材料的比例、制備工藝有關(guān)常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u固體分散體的制備方法固體分散體的制備方法1.熔融法：適用于熱穩(wěn)定藥物、熔點(diǎn)低，不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，PEG類、 枸櫞酸、糖類等。 缺點(diǎn)：藥物可能發(fā)生分解和揮發(fā)。2.溶劑法：適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物；缺點(diǎn)：有機(jī)溶劑的用量較大，成本高。3.溶劑-熔融法；4.溶劑-噴霧；5.研磨法；6.其它：螺旋擠壓等。常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)固體分散體的物相鑒別固體分散體的物相鑒別 溶解度及溶出速率 熱分析法 X射線衍射法 紅外光譜法 核磁共振譜法常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)n包合技術(shù)n一種分子客分子被包藏于

15、另一種分子主分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物。n用途n影響溶解度n增加穩(wěn)定性n液體藥物粉末化n減小揮發(fā)性藥物揮發(fā)n掩蓋氣味n 調(diào)節(jié)釋放速率n 提高生物利用度n 降低刺激性與毒副作用常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u包合材料u環(huán)糊精系列：水溶性GCYD、HPCYD、MCYD；疏水性ECYDu殼聚糖系列u尿素、膽酸、葡聚糖凝膠、纖維素、淀粉等u注意：包合材料多數(shù)本錢不低！常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u包合物的制備u飽和水溶液法重結(jié)晶法、共沉淀法u研磨法u冷凍枯燥法u噴霧枯燥法u其它： 超聲等常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)u影響包合的因素u投料比u包合的方法u工藝條件：溫度、攪拌強(qiáng)度、枯燥方法等。u競(jìng)爭(zhēng)性底物常用片劑技術(shù)

16、常用片劑技術(shù)u包合物的鑒別X射線衍射法紅外光譜法核磁共振法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)n掩味技術(shù)掩味技術(shù)主要是消除苦味技術(shù)，常用方法l矯味劑l苦味阻滯劑l苦味消除劑l堿性化合物l陽(yáng)離子聚合物l包衣技術(shù)常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)矯味劑：矯味劑：甜味劑：通過(guò)甜味掩蓋藥物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等甜味劑：通過(guò)甜味掩蓋藥物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等芳香劑：通過(guò)嗅覺(jué)來(lái)到達(dá)改善藥物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠芳香劑：通過(guò)嗅覺(jué)來(lái)到達(dá)改善藥物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精等蘿香精、橘子香精等膠漿劑：可以干擾味蕾的味覺(jué)而到達(dá)矯味的膠漿劑：可以干擾味蕾的味覺(jué)而到達(dá)矯味的

17、 目的。常用的膠漿劑有目的。常用的膠漿劑有淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠等淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠等泡騰劑：通過(guò)麻痹味蕾而矯味，常用的有枸櫞酸、碳酸氫鈉泡騰劑：通過(guò)麻痹味蕾而矯味，常用的有枸櫞酸、碳酸氫鈉常用片劑技術(shù)常用片劑技術(shù)苦味阻滯劑：苦味阻滯劑：通過(guò)阻滯味覺(jué)信息從口內(nèi)傳至腦內(nèi)來(lái)干擾味覺(jué)傳導(dǎo)，如核苷酸?？辔断齽嚎辔断齽耗苡行幬锏目辔抖粫?huì)破壞其成分。這種苦味消除劑含有單酸甘油酯或甘油二酯與聚羧酸的酯或其鹽。堿性化合物：堿性化合物：如氧化鎂陽(yáng)離子聚合物：陽(yáng)離子聚合物：Eudragit E 100、Eudragit EP包衣技術(shù)：包衣技術(shù)：能較好地掩

18、蓋藥物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素)、腸溶性材料(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纖維素等 )。 片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)n片劑的強(qiáng)度以及影響片劑強(qiáng)度的因素片劑的強(qiáng)度以及影響片劑強(qiáng)度的因素u強(qiáng)度測(cè)定方法:脆碎度試驗(yàn)、硬度測(cè)定u影響片劑強(qiáng)度的因素原、輔料性質(zhì)的影響：1、原、輔料的物性2、原、輔料的結(jié)晶形態(tài)3、原料的熔點(diǎn) 4、原料的其他性.加壓條件的影響：1、壓片力大小的影響 2、加壓時(shí)間的影響粒度的影響：1、原料粒度的影響 2-粒子聚集體的影響潤(rùn)滑劑的影響 ：2、潤(rùn)滑劑降低結(jié)合了 2、潤(rùn)滑劑用量及混合條件的影響 3、助流劑

19、和潤(rùn)滑劑的相互作用粘合劑的影響： 1、粘合劑的品種 2、粘合劑用量的影響含水量的影響片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)n片劑的崩解以及影響片劑崩解的因素片劑的崩解以及影響片劑崩解的因素n崩解的機(jī)理崩解的機(jī)理n崩解劑吸收水膨脹而使片劑崩解崩解劑吸收水膨脹而使片劑崩解 1、淀粉等崩解劑的吸水膨脹性質(zhì)、淀粉等崩解劑的吸水膨脹性質(zhì) 2、淀、淀粉受壓變形的性質(zhì)粉受壓變形的性質(zhì) 3、壓片力與片劑崩解的關(guān)系、崩解劑增強(qiáng)片劑的吸、壓片力與片劑崩解的關(guān)系、崩解劑增強(qiáng)片劑的吸水性水性n潤(rùn)濕熱、其他潤(rùn)濕熱、其他n影響片劑崩解的因素影響片劑崩解的因素n片劑空隙狀態(tài)的影響片劑空隙狀態(tài)的影響 1、原、輔料的性質(zhì)、原、輔料的性質(zhì) 2

20、、壓片力及顆粒性質(zhì)、壓片力及顆粒性質(zhì)n片劑的潤(rùn)濕性對(duì)崩解的影響片劑的潤(rùn)濕性對(duì)崩解的影響 1、疏水性潤(rùn)滑劑、疏水性潤(rùn)滑劑2、外表活性劑、外表活性劑n崩解劑的影響崩解劑的影響 1、崩解劑的品種和用量的影響、崩解劑的品種和用量的影響 2、崩解劑參加方法的影響、崩解劑參加方法的影響n粘合劑的影響、貯存的影響、其他影響因素粘合劑的影響、貯存的影響、其他影響因素 片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)n影響溶出的因素影響溶出的因素n藥物理化性質(zhì)對(duì)溶出的影響藥物理化性質(zhì)對(duì)溶出的影響n藥物的外表積藥物的外表積n藥物的晶型藥物的晶型n形成復(fù)合物形成復(fù)合物片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)u影響溶出的因素輔料對(duì)藥物溶出的影響影響溶出的因素輔料對(duì)藥物溶出的影響u親水性輔料能促進(jìn)藥物溶出親水性輔料能促進(jìn)藥物溶出 1、疏水性藥物粒子外包親水性的、疏水性藥物粒子外包親水性的“膜可促進(jìn)其溶出作用與其品種有關(guān)膜可促進(jìn)其溶出作用與其品種有關(guān) 2、疏水性藥物與親水性、疏水性藥物與親水性輔料混合可促進(jìn)其溶出輔料混合可促進(jìn)其溶出 3、親水性輔料促進(jìn)溶出的作用與其品種、親水性輔料促進(jìn)溶出的作用與其品種有關(guān)有關(guān) 4、親水性輔料促進(jìn)溶出作用與其用量有關(guān)、親水性輔料促進(jìn)