1、細胞通訊與細胞信號轉(zhuǎn)導Cell Communication and Cellular Signal Transduction貝時璋教授 ：根據(jù)生物物理學的觀點，無非是自然界三個量綜合運動的表現(xiàn)，即物質(zhì)、能量和信息在生命系統(tǒng)中無時無刻地在變化，這三個量有組織、有秩序的活動是生命的基礎。信息流起著調(diào)節(jié)控制物質(zhì)和能量代謝的作用。 薛定諤：“生命的基本問題是信息問題” 第一節(jié) 基本概念生命與非生命物質(zhì)最顯著的區(qū)別在于生命是一個完整的自然的信息處理系統(tǒng)。一方面生物信息系統(tǒng)的存在使有機體得以適應其內(nèi)外部環(huán)境的變化，維持個體的生存；另一方面核酸和蛋白質(zhì)信息在不同世代間傳遞維持了種族的延續(xù)。生命現(xiàn)象是信息在同

2、一或不同時空傳遞的現(xiàn)象，生命的進化實質(zhì)上就是信息系統(tǒng)的進化。 Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responsesFUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION一、細胞通訊與細胞信號轉(zhuǎn)導 生物所處的環(huán)境時刻在變化，機體功能的協(xié)調(diào)統(tǒng)一要求細胞間相互識別、相互反應和相互作用的機制稱作細胞通訊(Cell Communication)，即細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應反應的過程。細胞

3、或者識別與之相接觸的細胞，或者識別周圍環(huán)境中存在的各種信號(來自于周圍或遠距離的細胞)，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)各種分子功能上的變化，從而改變細胞內(nèi)的某些代謝過程，影響細胞的生長速度，甚至誘導細胞的死亡。這種針對外源性信號所發(fā)生的各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應分子，以改變細胞功能的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(Signal Transduction)，即指外界信號（如光、電、化學分子）作用于細胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進而導致細胞應答反應的一系列過程。 細胞信號發(fā)放（cell signaling）：細胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細胞。細胞識別（cell recognition）：

4、細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，引起細胞反應的現(xiàn)象。二、細胞信號分子種類：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：特異性；高效性；可被滅活。脂溶性信號分子（如甾類激素和甲狀腺素）可直接穿膜進入靶細胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復合物，調(diào)節(jié)基因表達。水溶性信號分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過靶細胞膜，只能經(jīng)膜上的信號轉(zhuǎn)換機制實現(xiàn)信號傳遞，所以這類信號分子又稱為第一信使（primary messenger）。第二信使（secondary messenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3(三磷酸肌醇 )、DG(甘油二酯 )、Ca2+。第二信使的作用：

5、信號轉(zhuǎn)換、信號放大。三、受體（receptor）能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。受體的特征：特異性；飽和性；高度的親和力。分為：細胞內(nèi)受體（intracellular receptor）、細胞表面受體（cell surface receptor）。細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特異性，而且與細胞的固有特征有關。有時相同的信號可產(chǎn)生不同的效應，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細胞分泌。有時不同信號產(chǎn)生相同的效應，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進肝糖原降解而升高血糖。四、蛋白激酶是一類磷酸

6、轉(zhuǎn)移酶，能將 ATP 的 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性；通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。五、胞間通信的主要類型三種主要方式：細胞間隙連接、膜表面分子接觸通訊、化學通訊。（一）細胞間隙連接兩個相鄰的細胞以連接子（connexon）相聯(lián)系。連接子中央為直徑1.5nm的親水性孔道。允許小分子物質(zhì)如Ca2+、cAMP通過，有助于相鄰同型細胞對外界信號的協(xié)同反應，如可興奮細胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象（電緊張突觸）。connexon（二）膜表面分子接觸通訊即細胞識別（cell

7、 recognition）。如：精子和卵子之間的識別，T與B淋巴細胞間的識別。（三）化學通訊細胞分泌一些化學物質(zhì)（如激素）至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類。內(nèi)分泌（endocrine）：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細胞。特點：低濃度10-8-10-12M ，全身性，長時效。旁分泌（paracrine）：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：各類細胞因子（如表皮生長因子）；氣體信號分子（如：NO）。突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細胞。自分泌（autocrine）：信號發(fā)放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞。第二節(jié) 膜表面受體介導的信號轉(zhuǎn)

8、導膜表面受體主要有三類：離子通道型受體（ion-channel-linked receptor）；G蛋白耦聯(lián)型受體（G-protein-linked receptor）；酶耦聯(lián)的受體（enzyme-linked receptor）。第一類存在于可興奮細胞。后兩類存在于大多數(shù)細胞，在信號轉(zhuǎn)導的早期表現(xiàn)為激酶級聯(lián)（kinase cascade）事件，即為一系列蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大。Cell surface receptors受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gated channel）。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。分為：陽離子通道，

9、如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；陰離子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受體。 一、離子通道型受體Chemical synapseAcetylcholine receptorThree conformation of the acetylcholine receptorIon-channel linked receptors in neurotransmissionG蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。組成：三個亞基， 和亞基屬于脂錨定蛋白。作用：分子開關，亞基結(jié)合GDP處于關閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的

10、ATP水解，恢復無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強。 二、G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關酶活性，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，味覺、視覺和嗅覺感受器。相關信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。G蛋白偶聯(lián)受體的信號傳遞過程包括(1)配體與受體結(jié)合(2)受體活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制細胞中的效應分子(4)效應分子改變細胞內(nèi)信使的含量與分布(5)細胞內(nèi)信使作用于相應的靶分子，從而改變細胞的代謝過程及基因表達等功能。本節(jié)將逐一介紹這一過程的主要環(huán)節(jié)。 1.G蛋白的循環(huán)

11、或活化G Protein Cycle G蛋白偶聯(lián)型受體的信號轉(zhuǎn)導途徑中的第一個信號傳遞分子是G蛋白，其活化過程稱為G蛋白循環(huán)。 G蛋白以、亞基三聚體的形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 G蛋白循環(huán)示意圖 GTP-binding regulatory protein由于G蛋白的種類不同，因此G蛋白可以作用于不同的效應分子，或?qū)ν恍肿舆M行不同的調(diào)節(jié)。 G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C等效應分子(Effector)上。有的亞基(Gs)可以激活腺苷酸環(huán)化酶；有的亞基(Gi)可以抑制腺苷酸環(huán)化酶。 2.效應分子及細胞內(nèi)信使G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C等效應分子(Effecto

12、r)上。有的亞基(Gs)可以激活腺苷酸環(huán)化酶；有的亞基(i)可以抑制腺苷酸環(huán)化酶。腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成環(huán)狀AMP(cAMP)的反應，因此細胞內(nèi)的cAMP水平在配體與受體結(jié)合后，可受G蛋白亞單位的作用而升高或降低，從而將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。這種細胞內(nèi)信號可再作用于下游分子。這種細胞內(nèi)信號的傳遞方式是G蛋白偶聯(lián)型受體傳遞信號的主要方式，這些細胞內(nèi)信號分子被稱為細胞內(nèi)信使。細胞內(nèi)信使亦被稱為第二信使。已知的細胞內(nèi)信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2等等 G蛋白的亞基種類、其作用的效應分子及所調(diào)節(jié)的細胞內(nèi)信使 種類 效應分子 細胞內(nèi)信使 靶分子as 腺苷酸環(huán)化

13、酶活性急 cAMP 蛋白激酶A活性ai 腺苷酸環(huán)化酶活性 cAMP 蛋白激酶A活性aq 磷脂酶C活性 Ca2+IP3DAG 蛋白激酶C活化at cGMP磷脂二酯酶活性 cGMP Na+通道細胞內(nèi)信使一般具有以下三個特點：(1)多為小分子，且不位于能量代謝途徑的中心；(2)在細胞中的濃度或分布可以迅速地改變；(3)作為變構(gòu)效應劑可作用于相應的靶分子，已知的靶分子主要為各種蛋白激酶。 cAMP是第一個被發(fā)現(xiàn)的細胞內(nèi)信使，催化它生成的腺苷酸環(huán)化酶為一重要的Gi和Gs的效應分子。cAMP是很多激素的細胞內(nèi)信使。另一類重要的細胞內(nèi)信使是在磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解

14、生成的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。 需要指出的是，除G蛋白偶聯(lián)型受體在其信號轉(zhuǎn)導過程中需細胞內(nèi)信使作為信號的傳遞者外，細胞內(nèi)還存在受其它的信號轉(zhuǎn)導方式調(diào)控的細胞內(nèi)信使。九十年代以來，越來越多的以小分子物質(zhì)作為細胞內(nèi)信使參與細胞功能調(diào)控的過程得以闡明。 第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導的信號傳導細胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。細胞內(nèi)受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合形成復合物，處于非活化狀態(tài)。配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，導致抑制性蛋白從復合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結(jié)合位點而被激活。 受體結(jié)合的DNA序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子。一、甾類激素甾類激素分子相對質(zhì)量為300

15、Da左右，這類激素通常表現(xiàn)為影響細胞分化等長期的生物學效應。甾類激素誘導的基因活化分為兩個階段：直接活化少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄的初級反應階段，發(fā)生迅速。初級反應的基因產(chǎn)物再活化其他基因，產(chǎn)生延遲的次級反應，對初級反應起放大作用。個別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細胞膜上。Intracellular receptors （Steroid hormone receptors）NO可快速擴散透過細胞膜，作用于鄰近細胞。血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞是NO的生成細胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以NADPH作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調(diào)節(jié)機制，靶細胞上NO的多少直接與NO的合成有關。二、NONO的作用機理：乙酰膽堿血管內(nèi)皮Ca2+濃度升高一氧化氮合酶NO平滑肌細胞鳥苷酸環(huán)化酶cGMP血管平滑肌細胞的Ca2+離子濃度下降平滑肌舒張血管擴