1、GMP法律、法規(guī)培訓總 工 辦2014年3月第1頁，共38頁。GMP證書延續(xù)相關(guān)事宜及GMP部分征求意見稿的培訓98版GMP時間結(jié)點及證書延續(xù)的要求關(guān)于取樣、確認與驗證等征求意見稿第2頁，共38頁。關(guān)于實施2010版GMP的相關(guān)事宜的公告關(guān)于98版GMP時間結(jié)點要求： 自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間，均應符合2010版GMP要求。 現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在2013年12月31日前達到2010版GMP要求。 其他類別藥品的生產(chǎn)應在2015年12月31日前達到2010版GMP要求。第3頁，共38頁。關(guān)于實施2010版

2、GMP的相關(guān)事宜的公告關(guān)于GMP證書效期滿尚未達到2010版GMP要求的規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立和完善企業(yè)質(zhì)量管理體系，建立和更新符合本企業(yè)實際的各類管理軟件并驗證和試運行，組織開展企業(yè)員工培訓。截止到2013年12月31日前應完成。原GMP證書效期滿的前六個月，按照98版GMP的要求自查，并將自查結(jié)果報送所在地省局。省局應對企業(yè)自查情況開展監(jiān)督檢查。第4頁，共38頁。關(guān)于GMP證書延續(xù)的有關(guān)事宜的通知符合要求可以將GMP證書延續(xù)到2010版GMP要求的時間結(jié)點。對于符合原認證范圍的，省局將出具書面意見，延續(xù)其證書有效期。證書延續(xù)通知將在省局網(wǎng)站上公開，國家局網(wǎng)站上發(fā)布。不符合要求的由省局監(jiān)督

3、整改，整改期間收回GMP證書，停止生產(chǎn)。第5頁，共38頁。省局關(guān)于2010版GMP實施工作的安排省局負責疫苗、注射劑、無菌原料藥等無菌藥品的藥品GMP證書延期監(jiān)督檢查其他非無菌制劑和原料藥藥品GMP證書延期監(jiān)督檢查由企業(yè)所在市（州）局負責藥品生產(chǎn)企業(yè)將部分車間分立，成立獨立藥品生產(chǎn)企業(yè)的，按照藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法第六條按新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)辦理，不在藥品GMP證書申請延期范圍之內(nèi)。第6頁，共38頁。國家局關(guān)于認證檢查有關(guān)事宜的通知一、合理解決改造過程中新舊車間的生產(chǎn)銜接問題：對藥品GMP改造過程中藥品品種生產(chǎn)地址即將發(fā)生變更，但藥品批準文號歸屬沒有改變的新建車間，可受理企業(yè)藥品GMP認證申請，并

4、進行認證現(xiàn)場檢查。符合要求的，待藥品品種注冊補充申請生產(chǎn)地址變更后發(fā)給藥品GMP證書。藥品生產(chǎn)企業(yè)要切實做好新舊車間的生產(chǎn)銜接工作，不得出現(xiàn)新舊車間同時生產(chǎn)或產(chǎn)品無法溯源的情況。第7頁，共38頁。國家局關(guān)于認證檢查有關(guān)事宜的通知二、做好藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與藥品GMP認證的銜接工作 在新藥及按新藥程序申報的藥品注冊過程中，企業(yè)申請注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時，可同時申請藥品GMP認證，注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與藥品GMP認證現(xiàn)場檢查可同時進行。藥品GMP認證由總局負責組織實施的，由總局藥品認證管理中心合并檢查；藥品GMP認證由省局負責組織實施的，由總局藥品認證管理中心組織省局聯(lián)合進行合并檢查。合并檢查須同時滿足

5、上述兩項檢查的要求，符合要求的，在企業(yè)取得該品種藥品批準文號后，按程序發(fā)給藥品GMP證書。第8頁，共38頁。取樣征求意見稿 此意見稿總共分為九章三十六條。九章分別是： 范圍（1條）、原則（2-4條）、取樣設(shè)施（5-8條）、取樣器具（9-11條）、取樣人員和防護（12-15條）、文件（16-20條）、取樣操作（21-32條）、取樣的容器、貯存和留樣（33-36條）、術(shù)語（3個）。第9頁，共38頁。取樣征求意見稿第一章 范圍第一條本附錄適用于藥品生產(chǎn)所涉及的物料、中間產(chǎn)品和成品的取樣操作。第二章 原則第二條 藥品生產(chǎn)過程的取樣是指為一特定目的，自某一總體（物料、中間產(chǎn)品、成品）中抽取樣品的操作。取

6、樣操作應與取樣的目的、取樣控制的類型和待取樣的物料相適應。應有書面的取樣規(guī)程。取樣應使用適當?shù)脑O(shè)備與工具按取樣規(guī)程操作。 第三條 應制定有效措施防止污染物料、中間產(chǎn)品、成品和抽取的樣品，并防止物料、中間產(chǎn)品、成品和抽取的樣品之間發(fā)生交叉污染。第四條 取樣操作要保證樣品的代表性。所取樣品不得重新放回到原容器中。第10頁，共38頁。取樣征求意見稿第三章 取樣設(shè)施第五條 取樣設(shè)施應能：取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應不低于被取樣物料所使用的條件，以預防因敞口而由環(huán)境、人員等造成的污染；應能預防因敞口操作與其它物料、產(chǎn)品和環(huán)境造成交叉污染；在取樣過程中保護取樣人員；方便取樣操作。第六條 -內(nèi)酰胺類、性激素類藥

7、品、高活性、高毒性、高致敏性藥品等特殊性質(zhì)的藥品的取樣設(shè)施，應符合本規(guī)范的生產(chǎn)設(shè)施要求。第七條物料取樣應盡可能在專用取樣間中進行，要求自生產(chǎn)線上取樣的除外。取樣間使用應有記錄，按順序記錄各取樣區(qū)內(nèi)所取樣的所有物料，記錄的內(nèi)容至少應包括取樣日期、品名、批號、取樣人。 第八條 取樣設(shè)施的管理應參照本規(guī)范生產(chǎn)區(qū)域的管理要求，每種物料取樣后應對取樣操作區(qū)進行清潔，并有取樣區(qū)的清潔記錄，以防止污染和交叉污染。第11頁，共38頁。取樣征求意見稿第四章 取樣器具第九條 取樣輔助工具包括：包裝開啟工具、除塵設(shè)備、重新封口包裝的材料。必要時，取樣前應清潔待取樣的包裝。第十條 各種移液管、小杯、燒杯、長勺、漏斗都

8、可用來取低粘度的液體，應避免使用玻璃器皿。高粘度的液體可用適宜的惰性材料制成的取樣桿，粉末狀與粒狀固體可用刮鏟、勺子、取樣釬取樣。只有在絕對必需時才進行無菌藥品的取樣并且必須在無菌條件下進行以保證藥品的無菌狀態(tài)。 第十一條 所有工具和設(shè)備應由惰性材料制成且能保持潔凈。使用后或使用前，應充分清洗，并用水或適當?shù)娜軇┝芟?，干燥，并應儲藏在清潔的環(huán)境里。取樣人員針對每一物料需帶相應的清潔設(shè)備。所有工具和設(shè)備的清潔規(guī)程都必須有書面規(guī)定，并有記錄。應證明取樣工具的清潔操作規(guī)程是充分有效的。第12頁，共38頁。取樣征求意見稿第五章 取樣人員和防護第十二條 取樣人員應經(jīng)過充分的取樣操作培訓，并充分掌握物料的

9、知識，以便能有效、安全地工作。培訓應記錄在個人的培訓檔案中。 第十三條 對于無菌物料、中間產(chǎn)品、成品的取樣人員應進行相應的培訓，以預防因取樣產(chǎn)生的污染。第十四條 取樣時應穿著符合相應防護要求的服裝，預防污染物料、中間產(chǎn)品和成品，并預防取樣人員因物料、中間產(chǎn)品和成品受到傷害。第十五條 取樣人員對有污染、摻假或擅自改變的跡象必須保持警惕。任何可疑跡象均應詳細記錄在取樣記錄上。第13頁，共38頁。取樣征求意見稿第六章 文件第十六條 應有取樣的書面操作規(guī)程。規(guī)程至少包含取樣方法、所用器具、樣品量、分樣的方法、存放樣品容器的類型和狀態(tài)、樣品容器的標識、取樣注意事項（尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣

10、過程中污染和交叉污染的注意事項）、貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯存要求、剩余物料的再包裝方式。第十七條 對于物料一般采用簡單隨機取樣原則。 對于中間產(chǎn)品和成品除要考慮隨機取樣原則外，還要關(guān)注在生產(chǎn)過程中的偏差和風險，應抽取可能存在缺陷的產(chǎn)品進行檢驗。第十八條 應填寫取樣記錄，記錄中至少應包括品名、批號、規(guī)格、總件數(shù)、取樣件數(shù)、取樣編號、取樣量、分樣量、取樣地點、取樣人、取樣日期等內(nèi)容。第十九條 取樣后應在取樣的容器外包裝上貼上取樣標識，表明對該件容器進行了取樣操作。 第二十條 盛裝樣品的容器應貼有唯一性的標簽標明內(nèi)容物，至少應注明樣品名稱、批號、被取樣包裝容器編號、取樣日期、取樣人等內(nèi)容。第

11、14頁，共38頁。取樣征求意見稿第七章 取樣操作第二十一條 一般原輔料的取樣若一次接收的同一批號物料是均勻的，則可從此批物料的任一部分進行取樣。若物料不具有物理均勻性，則需要使用特殊的取樣工具取出有代表性的樣品。可根據(jù)物料的處置過程和生產(chǎn)步驟等信息，采用經(jīng)過驗證的程序，在取樣前，恢復物料的均勻性。 取樣件數(shù)可按照YY/T0188.1-1995藥品檢驗操作規(guī)程 第1部分 藥品檢驗操作通則4.1.2.1的要求進行計算取樣。第15頁，共38頁。取樣征求意見稿第二十二條 無菌物料的取樣無菌物料的取樣應充分考慮取樣對于物料的影響，取樣過程應嚴格遵循無菌操作的要求進行，取樣人員應進行嚴格的培訓，取樣件數(shù)可

12、按照中國藥典附錄中的無菌檢查法中批出廠產(chǎn)品最少檢驗數(shù)量的要求進行計算取樣。在對供應商充分審計的基礎(chǔ)上，可要求供應商在分裝時每件留取適當數(shù)量的樣品置于無菌的與物料包裝相同材質(zhì)的小容器中，標識清楚，并置于同一外包裝中，方便物料接受方進行取樣檢驗，以減少取樣對物料污染的風險。第16頁，共38頁。取樣征求意見稿第二十三條 血漿的取樣操作應按照中國藥典三部“血液制品原料血漿管理規(guī)程”的要求對每袋血漿進行取樣檢驗。第二十四條 中藥材、中藥飲片的取樣人員應進行藥材鑒定培訓，以便在取樣時能發(fā)現(xiàn)可能存在的質(zhì)量問題，藥材的取樣操作應按照中國藥典一部附錄“中藥材取樣法”的要求進行，在取樣時應充分考慮中藥材的不均一性

13、。 第二十五條 取樣后應分別進行外觀檢查，必要時進行鑒別檢查。若每個樣品的結(jié)果一致，則可將其合并為一份樣品，并分裝為檢驗樣品、留樣樣品，檢驗樣品作為實驗室全檢樣品。第17頁，共38頁。取樣征求意見稿第二十六條 為避免印刷包裝材料取樣時存在混淆的風險，每次只能對一種印刷包裝材料取樣，所取印刷包裝材料的樣品不能再放回原包裝中。樣品必須有足夠的保護措施和標識，以防混淆或破損。第二十七條 應考慮到一次接收的一批包裝材料的不均勻性，因此，至少要采用隨機取樣方法，以發(fā)現(xiàn)可能存在的缺陷。取樣件數(shù)可參考GB/T 2828.1-2003計數(shù)抽樣檢驗程序 第1部分：按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗抽樣計劃的要

14、求計算取樣。第二十八條 中間產(chǎn)品的取樣應能夠及時準確反應生產(chǎn)情況，在線取樣時應充分考慮工藝和設(shè)備對樣品的影響，選擇相應的生產(chǎn)時段和取樣位置進行取樣操作；非在線取樣，取樣件數(shù)可按照YY/T0188.1-1995藥品檢驗操作規(guī)程 第1部分 藥品檢驗操作通則4.1.2.2的要求進行計算取樣。第18頁，共38頁。取樣征求意見稿第二十九條 成品的取樣應考慮生產(chǎn)過程中的偏差和風險。對于無菌藥品的無菌檢查樣品的取樣，應按照本規(guī)范無菌藥品附錄第八十條的規(guī)定，結(jié)合中國藥典二部附錄無菌檢查法批出廠產(chǎn)品最少檢驗數(shù)量的要求進行取樣。第三十條 放射性藥品的取樣操作可根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的實際情況進行，并采取相應的防護措施。第三

15、十一條物料、中間產(chǎn)品、成品標準中有特定取樣要求的，應按標準要求執(zhí)行。第三十二條 取樣數(shù)量應能夠滿足本規(guī)范中檢驗、復試及留樣的要求第19頁，共38頁。取樣征求意見稿第八章 樣品的容器、貯存和留樣第三十三條 樣品的容器應能夠預防環(huán)境污染、微生物污染、熱原等污染，樣品容器不得與樣品發(fā)生反應或引起污染，并根據(jù)樣品的貯存要求，能避光、隔絕空氣與濕氣，以防止樣品出現(xiàn)較原包裝更易降解、潮解、吸濕、揮發(fā)等變化情況。樣品容器一般應密封，最好有防止隨意開啟的裝置。第三十四條 樣品的貯存條件應與相應的物料、中間產(chǎn)品、成品的貯存條件一致，實驗室應有樣品貯存的區(qū)域和相應的設(shè)備。第三十五條 工藝用水取樣操作應與正常生產(chǎn)操

16、作一致，取樣后應及時進行檢驗，以防止質(zhì)量發(fā)生變化。第三十六條 取樣后樣品的留樣應按照本規(guī)范的有關(guān)要求進行。 第20頁，共38頁。取樣征求意見稿第九章 術(shù)語1、樣品取自一個批并且提供有關(guān)該批的信息的一個或一組產(chǎn)品。2、簡單隨機取樣從包含N個抽樣單元的總體中按不放回抽樣抽取n個單元，若任何n個單元被抽出的概率都相等，也即等于1/（Nn），則稱這種取樣方法為簡單隨機取樣。注：簡單隨機抽樣可以用以下的逐個抽取單元的方法進行；第一個樣本單元從總體中所有N個抽樣單元中隨機抽取，第二個樣本單元從剩下的N-1個抽樣單元中隨機抽取，一次類推。3、具有代表性的樣品根據(jù)一個抽樣方案，該方案可以確保抽取的樣品按比例地

17、代表同一批次總體的不同部分或一個非均勻樣品總體的不同屬性，這樣的樣品就是具有代表性的樣品。第21頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿總共七章三十九條第一章 范圍1、 本附錄適用于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中涉及的所有確認與驗證活動。 第二章 原則2、 為證明對具體操作關(guān)鍵方面的有效控制，應該進行相應的確認或驗證工作。確認或驗證的范圍和程度應當進行風險評估來確定。應持續(xù)評估確認和驗證的狀態(tài)。第22頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第三章 驗證計劃3、 所有的確認與驗證活動都應事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。4、驗證總計劃應包含以下信息： 確認與驗證的管理要求； 確認與

18、驗證活動的組織機構(gòu)； 待確認或驗證項目的概述； 文件格式，包括確認或驗證方案和報告的格式； 計劃和日程安排； 變更控制； 所引用的文件、文獻。5、對于較大項目，可單獨制訂驗證計劃。第23頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第四章 文件6、確認與驗證方案應當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應詳述關(guān)鍵步驟和可接受標準。7、確認與驗證活動結(jié)束后，應及時撰寫驗證報告，匯總獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，對觀察到的偏差進行評估，得出必要的結(jié)論，提出必要的糾正和預防措施。確認與驗證方案中的變更，應有相應記錄并有適當?shù)慕忉?，驗證報告應通過書面批準。8、當驗證和確認分階段進行時，只有當上一階段的驗證與確認活動符合預定目標且經(jīng)書

19、面批準后，方可進入下一階段確認和驗證活動。第24頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第五章 確認第一節(jié) 設(shè)計確認9、新設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備驗證的第一個步驟為設(shè)計確認。10、企業(yè)應按照預定用途和本規(guī)范要求制定用戶需求。設(shè)計確認應證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應記錄。第二節(jié) 安裝確認11、新的設(shè)施或改建的設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備需安裝確認。12、安裝確認應包括但不限于以下方面：企業(yè)應根據(jù)設(shè)計確認中提出的技術(shù)要求對設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備進行驗收并記錄；根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)規(guī)格/標準說明書，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合要求；收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；相應的儀器儀表應進行必要

20、的校準。第25頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第三節(jié) 運行確認13、安裝確認完成并符合要求后，應進行運行確認。14、運行確認應包括但不限于以下方面：根據(jù)生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的預定用途制定運行測試項目。試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時采用“最差條件”進行確認。必要的校準、操作、清潔和預防性維護保養(yǎng)程序的建立、對操作人員培訓等內(nèi)容。第26頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第四節(jié) 性能確認15、性能確認應包括但不限于以下方面： 根據(jù)對生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用正常生產(chǎn)的物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應在一種或幾種條件

21、之下進行試驗/測試，試驗/測試的操作條件可包括設(shè)定的運行參數(shù)的上下限。16、有些情況下，可將性能確認與運行確認結(jié)合進行。第27頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第五章 工藝驗證第一節(jié) 通則17、工藝驗證包括新工藝的首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證和再驗證。18、工藝驗證的方法一般應采用前驗證。在極個別情況下，如無法進行前驗證時，才可采用同步驗證。19、已運行了一段時間的工藝應進行評估，必要時需進行再驗證。20、擬使用的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備應經(jīng)過確認并符合要求后方可投入使用，分析方法也應經(jīng)過驗證。參與確認或驗證的人員應經(jīng)過適當?shù)呐嘤?。?8頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿21、前驗證應包括

22、但不限于以下方面：工藝的簡短描述；應驗證的關(guān)鍵工藝步驟的概述；所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）以及它們的校準狀態(tài)；成品放行的質(zhì)量標準；相應的檢驗方法清單；中間控制參數(shù)及可接受標準；擬進行的額外試驗和可接受標準，以及分析方法驗證；取樣方法及計劃；記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；職能部門和職責；建議的時間進度表。22、工藝驗證的批次數(shù)應足夠多并進行多方面考察，并有足夠的數(shù)據(jù)進行評估。通常連續(xù)三批運行均在預定的參數(shù)范圍內(nèi)，可認為符合要求。23、工藝驗證的批量應與常規(guī)生產(chǎn)的批量相同。第29頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第三節(jié) 同步驗證24、在極個別情況下，允許在驗證未完成

23、前開始常規(guī)生產(chǎn)。25、對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并記錄且經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的批準。26、同步驗證的文件要求與前驗證文件相同。第30頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第四節(jié) 回顧性驗證 27、回顧性驗證屬于再驗證的一種方式，僅適用于良好確立的穩(wěn)定工藝，當近期內(nèi)產(chǎn)品的成分、操作規(guī)程或設(shè)備已有變更時，則不得采用回顧性前驗證的方式。28、此類的工藝驗證應基于歷史數(shù)據(jù)。驗證的步驟包括：制定具體的驗證方案、對數(shù)據(jù)資料回顧審核并出具報告，得出結(jié)論并提出建議。29、回顧性前驗證的原始數(shù)據(jù)可包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、工藝控制圖、維修日志、人員變更記錄、工藝能力分析，成品數(shù)據(jù)（包括趨勢圖和穩(wěn)定性測

24、試結(jié)果）等。30、所選擇進行回顧性驗證批次，應能代表回顧階段中生產(chǎn)的所有批次，包括沒有達到規(guī)定質(zhì)量標準的批次。此外，應有足夠數(shù)量的批次，以證明所采用工藝的一致性。必要時，可對留樣進行額外的檢驗，以獲得一定數(shù)量或類型的數(shù)據(jù)，用于工藝的回顧性驗證。31、回顧性驗證通常需1030個連續(xù)批次，以評估所采用工藝的一致性，但如有適當理由，回顧的批次數(shù)可減少?；仡櫺则炞C方案中應對理由予以書面說明。第31頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第六章 清潔驗證32、為確認清潔操作規(guī)程的有效性，應進行清潔驗證。應根據(jù)所涉及的物料，合理地確定產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。33、應使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢

25、驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。34、通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應驗證并確定設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間，以及設(shè)備清潔后的保存時限。35、對于相似的產(chǎn)品和相似工藝采用同一清潔操作規(guī)程的，可選擇具有代表性的產(chǎn)品和工藝進行清潔驗證?？刹捎谩白畈顥l件”的方法進行單獨的驗證試驗，在驗證中應考慮關(guān)鍵因素。36、清潔驗證通常應進行至少連續(xù)3批試驗，并符合可接受標準。37、如果實際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗證中，可以例外地采用物化特性相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。第32頁，共38頁。確認與驗證征求意見稿第七章 再驗證38、對設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝，包