1、第十章細 胞 因 子大綱掌握 細胞因子的概念、細胞因子的共同特性，分類。熟悉 幾種重要細胞因子的主要分泌細胞和生物學(xué)活性。了解 細胞因子受體家族，細胞因子與臨床。 本章重點細胞因子的概念細胞因子的作用方式和共同特點細胞因子的種類幾種重要白細胞介素IL-1 、 IL-2、IL-4、IL-6、IL-10的主要細胞來源IL-12、干擾素、腫瘤壞死因子、TGF-的主要細胞來源及生物學(xué)功能集落刺激因子、趨化因子的主要細胞來源細胞間信使，傳遞信號通過與受體結(jié)合，發(fā)揮效應(yīng)正向調(diào)節(jié)和負向調(diào)節(jié)細胞因子 “雙刃劍”免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)多種重要的生理功能參與疾病的發(fā)生 1986年，第一個獲得臨床應(yīng)用的商品化細胞因子 重組

2、干擾素（Intron-A） 重組細胞因子、細胞因子抗體、細胞因子受體拮抗蛋白 已獲得廣泛的臨床應(yīng)用 流感能夠激發(fā)機體的免疫系統(tǒng)，引起一場“Mini cytokine storm”，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答癥狀常見癥狀 高熱 寒顫 全身疼痛 頭疼 呼吸加速、心跳加快 疲憊和虛弱 惡心“細胞因子風(fēng)暴”機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如： IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-/和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象。 感染H5N1禽流感病毒人體發(fā)現(xiàn) 引起ARDS（急性呼吸窘迫綜合癥）和器官衰竭細胞因子(cytokine，CK)是一類由細胞產(chǎn)生的、具有多種生物學(xué)功能的小分子多肽或糖蛋白。多細胞來

3、源，一種細胞可合成多種細胞因子。與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)第一節(jié) 細胞因子的共同特點一、一般特點 1. 組成（1）單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚體：如：IL-12；（3）三聚體：TNF。 2. 與受體結(jié)合，高親和力，高效性（10-1510-9M的濃度范圍內(nèi)即可發(fā)揮其生物學(xué)作用）。 二、作用方式 自分泌（autocrine)：靶細胞是其自身細胞 （如：T細胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細 胞本身生長）。旁分泌（paracrine)：靶細胞是臨近細胞，如T 細胞產(chǎn)生的IL-2支持B細胞的增 殖和分化。內(nèi)分泌（endocrine）：通過血液循環(huán)對遠距離細胞， 如TGF-、 TNF

4、等。三、作用的共同特點多效性：一種細胞因子對不同細胞產(chǎn)生多種生物學(xué) 效應(yīng)（如IFN- 巨噬細胞/Th2細胞）重疊性：幾種不同的細胞因子作用于同一靶細胞，產(chǎn) 生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)（如IL-4和IL-6 均刺激B細胞增殖）協(xié)同性：兩種或兩種以上的細胞因子共同作用，并 且一種細胞因子強化另一種細胞因子的功 能，兩者表現(xiàn)為協(xié)同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干細胞的分化成熟。拮抗性：一種細胞因子抑制另一種細胞因子的功 能。（如IL-4IFN-）細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（cytokine network）。 第二節(jié) 細胞因子的分類及其生物學(xué)功能 白細胞介素interleukins，ILs干擾素in

5、terferon，IFN腫瘤壞死因子tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子colony- stimulating factor，CSF趨化因子chemokines生長因子growth factor，GF按功能分六大類一、白細胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細胞間及其他細胞間相互作用的細胞因子。 IL-1 IL-35 （一）IL-1 1. 細胞來源 活化的單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。 3. 主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度 激活T細胞、激活巨噬細胞。 （2）大量產(chǎn)生 內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋 白合成；引起發(fā)熱和

6、惡病質(zhì)。 （二）IL-6 1. 細胞來源 主要由單核-巨噬細胞、Th2細胞、 血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化B細胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反 應(yīng)； （4）促進血細胞發(fā)育。 （三）IL-12 1. 細胞來源 主要由單核-巨噬細胞、DC細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生； （2）促進Th0向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增強CD8+ CTL細胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細胞； （5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化。（四）IL-

7、2 （又稱T細胞生長因子） 1. 細胞來源 主要由活化T細胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）促進活化Th、CTL細胞增殖，增強CTL活性； （2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生 細胞因子，誘導(dǎo)LAK細胞產(chǎn)生； （3）促進B細胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細胞。（五） IL-4 1. 細胞來源 主要由Th2細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促B細胞增殖、分化； （2）促進免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換,誘導(dǎo)IgG1 和IgE產(chǎn)生； （3）促進Th0細胞向Th2細胞分化； （4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細胞

8、增殖等。 （六）IL-10 1. 細胞來源 主要Th2細胞、單核-巨噬細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎癥細胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達； （3）抑制Th1細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子； （4）可促進B細胞分化增殖。 （5）抑制巨噬細胞。 （七）IL-17 1. 細胞來源 Th17細胞產(chǎn)生（T細胞亞群一種，P42）。 2. 主要功能 （1）初始T在TGF-、IL-6共同作用分化為Th17； （2）IL-23可促Th17增殖； （3）Th17在自身免疫性炎癥反應(yīng)中起作用；白細胞介素 （interleukins，ILs） 單核-巨噬細胞：IL-1,

9、IL-6, IL-12Th1：IL-2Th2：IL-4，IL-5，IL-6, IL-101957年發(fā)現(xiàn)廣譜抗病毒作用間接殺傷或抑制病毒，通過與細胞表面受體作用使細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒的復(fù)制可增強NK、巨噬細胞和T淋巴細胞的活性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用二、干擾素（interferon, IFN） （一）分型（根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)） 1. I型 IFN-、IFN- （1）細胞來源 1）IFN-：主要單核吞噬細胞產(chǎn)生； 2）IFN-：成纖維細胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受 體）； （2）主要誘生劑 病毒、polyI-C （人工合成雙股RNA）。 2. II型 IFN- （1）主要細胞來源 活化的Th

10、1細胞、CD8+ CTL 和NK細胞； （2）主要誘生劑 抗原或有絲分裂原。 （二）主要生物學(xué)活性 1. 型干擾素 IFN-、IFN- （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導(dǎo)宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； 2）增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷； 3）促進MHC-類分子表達，增強CTL對病毒感染 細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與型干擾素類似。2. 型干擾素 IFN-（1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要） 1）活化巨噬細胞，中性粒細胞，增強其吞噬能力； 2）促進MHC-類分子表達，增強NK細胞和CTL 細胞毒作用； 3）促進表達MHC-類分子，提高巨噬細胞抗原提 呈能力； 3）促進B產(chǎn)

11、生調(diào)理性抗體IgG2a； 4）促進Th1分化，增強細胞免疫功能 5）抑制Th2分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用（與型干擾素類似）。摘自Microbiology and Immunology on-line名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能IFN-143CD119T細胞、NK細胞激活巨噬細胞，促進MHC分子表達和抗原提呈，抑制Th2細胞IFN-166CD118白細胞抗病毒，促進MHC I類分子的表達IFN-166CD118成纖維細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達干擾素 三、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）多效的炎癥性細胞因子主要由巨噬細胞分泌可導(dǎo)致腫瘤出

12、血、壞死根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，分為：TNF-、TNF-（一）TNF- 1. 組成及分子量: 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細胞來源：單核巨噬細胞（主要）； T細胞、NK細胞和肥大細胞。3. 主要功能 (1) 低濃度 - 自分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)： 旁分泌：使血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1，促白細胞聚集于炎癥局部； 自分泌：刺激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo) 致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷。2) 促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細胞（如：病毒感染細胞）的殺傷。3) 殺傷腫瘤細胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。(2)

13、高濃度 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。（二）TNF- 又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細胞來源：激活的T細胞（Th1型細胞因子）。 2. 生物學(xué)功能： （1）與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)； （2）與細胞表面LT-形成復(fù)合物發(fā)揮作用。腫瘤壞死家族細胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬細胞NK細胞T細胞局部炎癥激活內(nèi)皮細胞TNF-171CD

14、120aCD120bT細胞B細胞殺傷激活內(nèi)皮細胞CD40L261CD40T細胞肥大細胞B細胞激活類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細胞誘導(dǎo)細胞凋亡四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）總述 1. 概念：選擇性刺激造血干細胞分化發(fā)育成 某一細胞譜系的細胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述 1. 干細胞因子（stem cell factor，SCF，又稱c-Kit 配體） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）細胞來源：骨髓

15、基質(zhì)細胞 （3）生物學(xué)功能： 1）刺激多能造血干細胞發(fā)育； 2）刺激肥大細胞增殖。3. 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、 內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激骨髓各系前體細胞生長和分化； 2） 刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。4. 粒細胞集落刺激因子（G-CSF） （1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、 內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激粒細胞前體細胞的分化成熟； 2） 增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存 活間。 5. 巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 細胞來源：單

16、核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。(2) 生物學(xué)功能： 1）刺激單核-巨噬細胞增殖分化； 2）延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。6. 紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 細胞來源：腎小管周圍間質(zhì)細胞。(2) 生物學(xué)功能：促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅 細胞。7. 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） (1) 細胞來源：平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞。 (2) 生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血 小板。干細胞因子（stem cell factor，SCF，又稱c-Kit 配體）粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）4. 粒細

17、胞集落刺激因子（G-CSF）5. 巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）6. 紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）7. 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） 五、趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細胞向一定方向移行，也是刺激白細胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族： 1. CXC亞族（亞族） 2. CC亞族（亞族）3. C亞族（亞族）4. CX3C亞族（亞族（1）白細胞介素-8（IL-8） 為主要代表。 1）細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細 胞、成纖維細胞和巨核細胞。 2) 主要功能：趨化中性粒細胞，介導(dǎo)炎癥反 應(yīng)。2

18、. CC亞族（亞族） 氨基端的兩個半胱氨酸相鄰MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）為主要代表（1） 細胞來源：活化的T細胞。（2）主要功能：趨化并活化單個核細胞（單核細胞 和T細胞）。3. C亞族（亞族） 氨基端只含有一個半胱氨酸。 （1） 成員：lymphotactin-和lymphotactin-。 （2） 主要功能：趨化淋巴細胞。4. CX3C亞族（亞族） 兩個半胱氨酸被三個氨基酸隔開。 （1）成員：Fractalkine。 （2）主要功能：趨化淋巴細胞和巨噬細胞。趨化因子類名稱受體產(chǎn)生細胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬細胞，單核細胞角化細胞，內(nèi)皮細胞成纖維細胞趨化激活中性粒細

19、胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T細胞，單核細胞肥大細胞，成纖維細胞抗病毒，與HIV-1競爭結(jié)合受體，促進Th1反應(yīng)MIP-1CCR1,3,5巨噬細胞，單核細胞中性粒細胞，內(nèi)皮細胞與HIV-1競爭結(jié)合受體MCP-1CCR2B巨噬細胞，單核細胞成纖維細胞，角化細胞刺激骨髓巨核細胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T細胞，血小板內(nèi)皮細胞刺激嗜堿性細胞脫顆粒，激活T細胞CLymphotactinT細胞淋巴細胞的移行C3XCFanctalkine單核細胞，內(nèi)皮細胞白細胞和內(nèi)皮細胞的黏附六、生長因子（growth factor，GF）(一) 包括 1. TGF-（transforming

20、 growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長因子-）； 2. EGF（epithelial growth factor， 表皮生長因子）； 3. FGF（fibroblast growth factor， 成纖維細胞生長因子）；4. NGF（nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子）；5. PDGF（platelet-derived growth factor， 血小板源性生長因子）；6. VEGF（vascular endothelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細胞生長因子）等。（二） TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3） 1. 細胞來源：T、

21、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等 2. 生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）： (1) 抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生； (2) 抑制B細胞增殖和T細胞依賴性多克隆抗體的 產(chǎn)生；(3) 抑制NK細胞活化和IL-2的LAK細胞誘導(dǎo)作用；(4) 抑制M活化和前炎性細胞因子產(chǎn)生；(5) 抑制多種細胞增殖（如內(nèi)皮細胞、上皮細胞和平 滑肌細胞），但促成纖維細胞增殖，加速傷口愈 合；(6) 某些腫瘤細胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。Th1型細胞因子: IL-2， IFN-，TNF-Th2型細胞因子: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子: TNF-, IL-1, IL-6, IL-8,

22、IL-12, IFN-，抗病毒作用: IFN炎癥性細胞因子: IL-1, IL-6, IL-8, TNF 具有系統(tǒng)效應(yīng)的細胞因子: IL-1, IL-6, TNF 具有免疫抑制作用的細胞因子: IL-10, TGF-細胞因子在B細胞的生長與分化中的功能第三節(jié) 細胞因子受體家族及信號傳導(dǎo)機制 膜外區(qū)（細胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）細胞因子受體（跨膜糖蛋白）（一）細胞因子受體家族分五類 根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征 1. 免疫球蛋白超家族2.型細胞因子受體家族（造血因子受體家族） 3. 型細胞因子受體家族（干擾素受體家族）4. 型細胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族）5

23、. 趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族）1.型細胞因子受體家族（造血因子受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守 半胱氨酸殘基（C），其羧基端 存 在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS， X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受體等。2. 型細胞因子受體家族（干擾素受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保 守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：I 型、II型IFN的受體、IL-10R、IL-22R等 。3.

24、型細胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。 （2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白 及CD40分子。 4. 免疫球蛋白超家族 (1) 結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。 (2) 成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。5. 趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族） （1）結(jié)構(gòu)特點：含有7個疏水性跨膜區(qū) （-螺旋 結(jié)構(gòu)），胞質(zhì)區(qū)與G蛋白（結(jié)合 GTP的蛋白）結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 入細胞內(nèi)部。 （2）成員包括：CXCR 結(jié)合CXC型趨化因子 （如：IL- 8）CCR 結(jié)合CC型 趨化因子（如MCP-1）。（二）細胞因子受體肽鏈

25、組成及共同信號鏈 1. 肽鏈組成 (1) 一條肽鏈 如EPO、G-CSF的受體及趨化因 子受體家族成員； (2) 二條肽鏈 如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等； (3) 三條肽鏈 如IL-2及IL-15的受體。 2. 共同信號鏈（或共同亞單位）(1) 指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 有關(guān)的肽鏈。 (2) 目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位： 1) 鏈（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受體共有； 2) 鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有； 3) gp130：IL-6、IL-12的受體共有。（三）可溶性細胞因子受體 1. 存在: 血清、尿液等體液。 2. 包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、 sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受體等。3. 可能作用 （1）與膜受體競爭結(jié)合細胞因子，抑制細胞因子 的作用。 （2）與細胞因子結(jié)合, 轉(zhuǎn)運至機體相關(guān)部位，增加 局部細胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。第