1、ICU獲得性肌無力（ICUAW）危重病性神經(jīng)肌肉病CINMAS國家兒童醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 陸國平Acquired weakness in the ICUCritical illness neuromyopathy國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院患兒，男，12歲，ICU膿毒癥和多器官功能衰竭機(jī)械通氣皮質(zhì)激素, 芬太尼、 氯丙嗪、異丙嗪、氯硝安定, 維庫溴胺（非去極化肌松藥）15：四肢癱瘓，腱反射消失，CK和CSF正常21：電生理重度感覺運動神經(jīng)軸索退行性變3：只能活動腳趾 6：拔除氣管插管 M9：上肢肌力逐漸恢復(fù) 。下肢肌力始終不能恢復(fù)國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒

2、科醫(yī)院200907歐洲標(biāo)準(zhǔn)（2007） 機(jī)械通氣患者經(jīng)歷的各個階段國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院歐洲標(biāo)準(zhǔn)（2007） Weaning from mechanical ventilation. Eur Respir J. 2007;29:1033-1056困難撤機(jī): 需要3次自主呼吸試驗（SBT）；或首次SBT后在7天內(nèi)成功撤機(jī)。延遲撤機(jī): 3次自主呼吸試驗（SBT）失?。换蚴状蜸BT后在7天仍未成功撤機(jī)。國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院撤機(jī)困難的原因呼吸負(fù)荷 心臟負(fù)荷中樞驅(qū)動神經(jīng)肌肉 精神心理代 謝基礎(chǔ)疾病國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院ICU獲得性肌無力

3、/危重病性多發(fā)性神經(jīng)肌肉病ICU aquired weakness, ICUAWCritical Illness NeuroMuscular AbnormalitieS, CINMAs Critical Illness PolyNeuropathy and Myopathy, CIPNM國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院定義與理念2009年：Stevens提出：CIP、CIM、CIMN2014年：美國胸科協(xié)會ICUAW定義：危重病期間發(fā)展的、不能用危重癥以外的其他原因解釋的，以廣泛性的肢體乏力為表現(xiàn)。機(jī)械通氣相關(guān)的膈肌功能障礙VIDD200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒

4、科醫(yī)院ICUAW/CINMAS危重病性多發(fā)性神經(jīng)?。–IP）：具有電生理學(xué)證據(jù)的軸突神經(jīng)病性肌無力，AKP不升高常為SIRS、膿毒癥和MODS的并發(fā)癥急性或亞急性對稱性多發(fā)性神經(jīng)病，運動感覺均受累（運動為主），無顱神經(jīng)受損及自主神經(jīng)功能障礙。輕者僅表現(xiàn)為電生理異常，重者四肢松弛性癱瘓，腱反射消失，呼吸肌癱瘓危重病性肌?。–IM）：肌電生理學(xué)或組織學(xué)證據(jù)的肌無力與皮質(zhì)激素和神經(jīng)肌肉阻滯藥應(yīng)用有關(guān)急性四肢癱性肌病，臨床表現(xiàn)與CIP很難區(qū)分；急性重度四肢癱瘓，常伴肌肉萎縮，可伴呼吸肌癱瘓，腱反射正常或減低，無明顯感覺障礙CIMN=CIP+CIM：動作電位幅度降低和間期延長，肌肉粗肌絲選擇性丟失國家兒

5、童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院CIP和CIM繼發(fā)于危重病，危重病患者多伴有意識障礙，原發(fā)疾病的嚴(yán)重性往往掩蓋了臨床醫(yī)師對癥狀的及時識別常在原發(fā)病被控制或意識恢復(fù)后，才發(fā)現(xiàn)患者有明顯的四肢無力；或因呼吸肌癱瘓，在患者長時期不能脫離呼吸機(jī)時，才引起醫(yī)師的注意對稱形式四肢（下肢明顯）；近端?。绮矿y部）最顯著；呼吸肌少數(shù)；面部和眼肌少見；感覺功能可保留ICUAW/CINMAS國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院撤機(jī)困難和ICU住院時間延長的重要因素之一，62%撤機(jī)困難與之有關(guān)成人ICU中70%患者發(fā)生不同程度ICUAW肢體末端肌力減弱伴有萎縮、感覺功能異常、深反射減弱或消失顱神經(jīng)功能

6、正常具有自限性，輕者可完全恢復(fù)，但肌電圖可遺有異常ICUAW/CINMAS國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院ICUAW/CINMAS問題與危害：病情遷延撤機(jī)困難增加并發(fā)癥延長了ICU滯留時間增加病死率（7倍）增加醫(yī)療費用 Witt NJ，Chest 1991Tennila，Int Care Med 2000Berek K，Intensive Care Med 1996Bercker，Crit. Care Med 2005Garnacho-Montero，Crit Care Med 2005Leijten FS，JAMA 1995Hermans and Van den Berghe C

7、ritical Care (2015) 19:274慢性危重癥(Chronic critical illness, CCI ）國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院ICUAW/CINMASCIP/CIM/CIPNM（多發(fā)性）神經(jīng)病(CIP) 危重病性肌病(CIM) 類格林巴利肌纖維萎縮粗肌絲肌病壞死性肌病急性運動神經(jīng)病(CMND) 長時間神經(jīng)肌肉阻滯(PNB) 可能機(jī)制機(jī)制尚不清楚軸突變性：膿毒癥內(nèi)皮活化、微血管滲漏、微血管環(huán)境改變、線粒體損傷快通道失活：導(dǎo)致肌纖維失興奮骨骼肌萎縮：炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院Howard RS, Tan

8、SV, Graggen WJZ. Weakness on the intensive care unit. Pract Neurol 2008; 8: 280295Corticoids, Cytocides, NMBA, Aminoglycerides 病理生理機(jī)制與影響Immunohistochemical analysis on muscle biopsies of CIPNM patients. (a) :Macrophages(CD68) near a necrotic muscle fiber. (b): HLA-DR staining on the vascular endothe

9、lium. (c): VCAM is present on the vessel endothelium (d): Membrane Attack Complex (C5b-9) staining in a necrotic muscle fiber. (e): TNFaR75 is present on the endothelium of a blood vessel in the perimysium.(f): The arrows point at IFN-g staining juxtanuclear in the cytoplasm of a muscle fiber. (g) :

10、IL-10 is present on the vascular endothelium. (h): IL-12 staining is positive in the cytoplasmabgecfdhICU獲得性肌無力的流行病學(xué)差異大收治病種不同診斷方法不同檢查時間不同許多無反應(yīng)病人并未獲得肌力評估的機(jī)會，或未及時診斷而亡 兒科開展檢查條件不足 實際比報告的更高流行病學(xué)國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院流行病學(xué)機(jī)械通氣57d恢復(fù)意識時，26%65%出現(xiàn)肌無力，其中25%恢復(fù)意識后至少7d內(nèi)仍然存在肌無力； 長期機(jī)械通氣（10 d）患者，ICUAW 確診率高達(dá)67%。另一項研究：I

11、CU 治療24 h ，11%發(fā)生ICUAW，延長達(dá)710 d， 24%55%恢復(fù)意識時ICUAW200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院流行病學(xué)可發(fā)生于任何年齡組，多數(shù)50歲以上ICU1周：58%（2563%）膿毒癥+10天：63-100%多器官功能衰竭：70%機(jī)械通氣超過1周者 25-63%哮喘/NMBAs/肝移植 CIP(診斷有 SIRS)： 50-70%CIM：12-35%男性：女性2：1國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院流行病學(xué)兒童少見，危重兒童發(fā)生率為1.7% （830 cases）Banwell BL et al: Muscle weakness in c

12、ritically ill children. Neurology 2003; 61ICU住院超過7d的患兒中發(fā)生率約為33%57%。膿毒癥和SIRS患兒中甚至高達(dá)68% 100%Karen L et al. Neuromuscular complications in ICU critical illness olyneuromyopathy AACN Advanced Crit Care，2007，18 may cause significant morbidity in critically ill childrenWilliams S. CINPM in pediatric inten

13、sve care: a review. Pediatr Crit Care Med， 2007，2國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院危險因素 SIRS和/或Sepsis：CIMMAs是神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)多器官功能不全的持續(xù)時間 機(jī)械通氣時間（5-7d） 疾病的危重程度（APACHE和SAPS 評分增高）神經(jīng)-肌肉阻滯劑（NMBAs）皮質(zhì)激素：大劑量（成人1000mg以上）是獨立危險因素氨基糖甙類抗生素 高血糖：可能促使CINMAs發(fā)生，有爭論非腸道營養(yǎng) 長期制動國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院危險因素 SIRS-Sepsis-MODS線粒體功能障礙微循環(huán)改變促炎細(xì)胞因子骨骼肌離

14、子通道活性變化：鈉通道改變 Nav1.4. Nav1.5 半胱氨酸蛋白酶表達(dá)增加，可能增加骨骼肌內(nèi)的蛋白水解，造成肌球蛋白和膜蛋白的破壞國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院Sepsis并發(fā)癥、MODS之一或許可以稱為危重病相關(guān)性神經(jīng)功能損傷 周圍神經(jīng)功能不全肌肉組織功能不全危險因素 皮質(zhì)激素改變肌肉纖維電興奮性, 鈉通道失活，降低刺激反應(yīng)性致粗肌絲（肌球蛋白）缺失，降低肌纖維收縮力抑制肌肉蛋白質(zhì)合成，致肌肉分解增加，肌肉力量降低研究認(rèn)為肌病病例與長時間和聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和NMBAs或氨基糖苷類抗生素有關(guān)國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院電生理診斷主要靠電生理檢查常規(guī)運動和感

15、覺神經(jīng)傳導(dǎo)測定F波測定常規(guī)針電極肌電圖( electromyography, EMG) 重復(fù)神經(jīng)電刺激( repetitive nerve stimulation, RNS) 膈神經(jīng)傳導(dǎo)測定、膈肌肌電圖肌肉直接刺激技術(shù) 國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院電生理CIM和CIP都表現(xiàn)CMAP振幅減低和異常自發(fā)電位，神經(jīng)傳導(dǎo)測定和肌電圖檢測不能區(qū)分肌源性還是神經(jīng)源性。直接肌肉刺激能進(jìn)行鑒別CIP為軸突神經(jīng)病，所支配肌肉的電興奮性保持正常，dmCMAP正常CIM為原發(fā)性肌病，而不是繼發(fā)于肌肉的去神經(jīng)支配，dmCMAP振幅減低（肌細(xì)胞膜興奮性減低）國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院診

16、斷電生理異常的感覺印象直接肌肉刺激：神經(jīng)興奮性減低自主動作電位表現(xiàn)為神經(jīng)源性異常自發(fā)性活動和（或）CMAP振幅減低直接肌肉刺激：肌細(xì)胞膜興奮性減低自主動作電位表現(xiàn)為肌源性混合型（CINMAS）CIPCIM國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院診斷活檢與生化神經(jīng)活檢和肌肉活檢CIP：感覺和運動纖維軸突變性，無明顯炎癥或脫髓鞘表現(xiàn)，型肌纖維萎縮（缺少神經(jīng)支配）CIM：選擇性粗肌絲（肌球蛋白）缺失，肌動蛋白（細(xì)肌絲）、Z帶以及神經(jīng)組織學(xué)正常CPK： CIP是軸突變性，正?；騼H輕度升高CIM肌肉損傷和壞死，多升高 CSF：正常 國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院Electron mic

17、roscopy：loss of myosin thick filaments.NormalCIMImmunohistochemical labelling for fast myosin heavy chain shows clumped reactivity NormalCIMCIMSural nerve biopsy and histogram. (A) Note the severe reduction of the number of myelinated large-diameter fibers (arrowhead), thin myelin in almost all fibe

18、rs and cluster formation of myelinated small-diameter fibers (arrow). (B) Note the profound reduction of the number of large-diameter fibers (7 mm).國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院CMAP波幅下降正常CIMSmall compound muscle action potentials with increased duration in critical illness myopathy (A), compared with a nor

19、mal control (B) (note difference in gain). 國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院診斷臨床特征運動和感覺神經(jīng)異常顱神經(jīng)不累及主要臨床特征包括脫機(jī)困難、輕癱或四肢癱瘓、反射減弱和肌肉萎縮（下肢為主）早期表現(xiàn)肢體對疼痛刺激無反應(yīng)（如壓迫甲床），深反射消失以及肌力減低50%為亞臨床型國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院危重病性神經(jīng)病CIP診斷標(biāo)準(zhǔn)弛緩性肌無力撤機(jī)困難腱反射消失顱神經(jīng)、植物神經(jīng)相對不受累 末梢感覺異常CPK正?；蜉p度升高 動作電位波幅減小, 最大收縮時運動單位數(shù)減少，傳導(dǎo)速度正常，出現(xiàn)自發(fā)電活動, 如出現(xiàn)纖顫、正尖波等排除脫髓鞘神

20、經(jīng)病變?nèi)鏕uillain-Barre綜合征 國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院CIP診斷標(biāo)準(zhǔn)其他的特點:神經(jīng)病變以肢體遠(yuǎn)端為主數(shù)周-數(shù)月恢復(fù)，較Guillain-Barre恢復(fù)快，約50% 完全恢復(fù)無特殊治療手段，保守治療及預(yù)防為主國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院危重病性肌病（CIM）診斷標(biāo)準(zhǔn)弛緩性四肢輕癱(主要是近端)伴腱反射降低或消失和無感覺損害 CK無特殊變化，壞死性肌病升高運動動作電位幅度降低，有時增寬或缺失，而感覺神經(jīng)動作電位相對保護(hù)，反復(fù)神經(jīng)刺激衰減反應(yīng)缺失，肌肉膜無電興奮性，出現(xiàn)自發(fā)電活動等典型肌源性損害排除長期神經(jīng)肌肉阻滯或橫紋肌溶解國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCM

21、C復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院危重病性肌?。–IM）急性四肢癱瘓性肌病或播散性非壞死性惡病質(zhì)肌?。簝H存在單純的功能障礙而組織學(xué)正常，較多出現(xiàn)在SIRS或膿毒癥粗肌絲肌?。哼x擇性肌球蛋白缺失性肌病，壞死輕微、需電子顯微鏡檢查診斷，哮喘、器官移植和接受大劑量皮質(zhì)激素多見急性壞死性肌病：光學(xué)顯微鏡下即可見到散在的、彌散的或 塊的壞死，哮喘、接受NMBAs多見。一般不伴有膿毒癥，嚴(yán)重者難以恢復(fù)國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院CIP 與CIM區(qū)別（臨床與電生理）CIM 臨床癥狀無感覺障礙肌力弱近端大于遠(yuǎn)端腱反射減弱或消失CIP臨床癥狀感覺障礙肌力減弱遠(yuǎn)端大于近端腱反射正?；驕p弱CIM電生理SNAP存

22、在，CMAP波幅降低運動單位電位波幅降低早期運動收縮單位數(shù)目減少肌肉興奮性減少或喪失CIP電生理CMAP和SNAP波幅降低或減少運動單位電位正常運動收縮單位數(shù)目減少肌肉興奮性正常CIM病理粗肌絲肌凝蛋白耗損型肌纖維萎縮（型少見）CIP病理原發(fā)軸索損傷（感覺和運動神經(jīng)）急性或慢性去神經(jīng)（肌肉）國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院鑒別診斷Guillain-Barre syndromeOther causes of predominant motor neuropathy (eg. lead poisoning) Diabetic neuropathy Porphyria Acute qua

23、driplegic myopathy 國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院ICUAW篩查量表徒手肌力測試：清醒可合作的ICU患者，肌力分級，ICU-AW 篩查工具：英國醫(yī)學(xué)研究委員會量表（MRCs）?！? 級肌力評定法標(biāo)準(zhǔn)：雙上肢（伸腕、屈肘、肩外展）及雙下肢（踝關(guān)節(jié)背屈、伸膝、屈髖）肌力測評，每組肌力05 個等級，評分05 分，總分60 分。MRCs48 分，考慮ICU-AW】。MRCs 評估系統(tǒng)存在潛在的上限效應(yīng)，診斷為ICU-AW的患者建議進(jìn)行電生理檢查和（或）肌活檢。握力試驗：用于清醒可合作危重癥患者，可反映肌肉總體力量，

24、ALI 等通過研究建議女性小于7 kg或男性小于11 kg 考慮ICU-AW。呼吸肌定量的測量參數(shù)：機(jī)械通氣的最大吸氣壓力（MIP）36 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），ICU-AW200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院困難撤機(jī)與膈肌功能障礙膈肌收縮做功：整體呼吸功7580機(jī)械通氣患者：存在不同程度膈肌功能障礙，撤機(jī)失敗及困難撤機(jī)患者膈肌功能顯著下降膈肌易疲勞和去負(fù)荷失活：膈肌功能障礙膈肌功能障礙呈時間依賴性200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院膈肌疲勞200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院膈肌功能障礙VIDD主要病例

25、生理機(jī)制單位面積膈肌收縮功能減低：線粒體功能障礙和鈣離子利用障礙膈肌萎縮：機(jī)械通氣抑制膈肌蛋白合成及增強(qiáng)膈肌蛋白水解膈肌蛋白合成及水解過程的調(diào)節(jié)機(jī)制200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院超聲評價膈肌200907膈肌功能評估呼吸形式改變：代償性矛盾呼吸。膈肌疲勞或收縮乏力可靠臨床征象呼吸負(fù)荷試驗：評價呼吸肌力儲備，通過增加生理死腔以增加呼吸做功，減少撤機(jī)失敗。T管做120minSBT，通過后增加T管容積100ml，繼續(xù)30minSBT（dead space addition test,DSA測試），通過可拔管撤機(jī)，未通過重

26、新通氣6h，重復(fù)上述過程，失敗不能撤機(jī)呼吸力學(xué)指標(biāo)：自主呼吸時氣道壓力與跨肺壓改變，常用最大吸氣壓MIP（-20-25cmH2O,受容量影響）、跨膈壓Pdi（胃內(nèi)壓-食道內(nèi)壓）膈肌電信號200907國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院預(yù)防措施機(jī)械通氣患兒盡早活動避免不必要肌松劑使用、避免過度鎮(zhèn)靜、自動、休息適時調(diào)整呼吸模式，減少呼吸機(jī)依賴積極控制膿毒癥和MODS減少皮質(zhì)激素使用適當(dāng)血糖控制縮短ICU停留時間國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院干預(yù)措施治療主要是支持性的，強(qiáng)調(diào)預(yù)防的重要性早期檢測：危險患者頻繁神經(jīng)肌肉功能的評估控制血糖：強(qiáng)化胰島素治療可降低CINMAS發(fā)病率和持續(xù)

27、時間限制藥物使用： 避免長時間NMBAs，皮質(zhì)類固醇；監(jiān)測藥物劑量膿毒癥和全身性炎癥反應(yīng)防治康復(fù)訓(xùn)練/心理糾治： 早期肢體活動被認(rèn)為治療性措施，踏車運動理療：神經(jīng)肌肉電刺激其他減少發(fā)生方法：維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、適量營養(yǎng)供給、正確鎮(zhèn)靜策略和機(jī)械通氣策略國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院治療免疫球蛋白（IVIG）治療Retrospective analysis suggested that early application of IVIG may prevent or mitigate this severe complication. these results have to be confirmed in a prospective, placebo controlled study國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院治療CIM/CIP 脫機(jī)多數(shù)存在失敗的經(jīng)歷，但不可強(qiáng)制脫機(jī)，增加疲勞與損傷，應(yīng)采取計劃性脫機(jī)避免使用肌松、皮質(zhì)醇和其他影響神經(jīng)肌肉功能的藥物，因病情需要應(yīng)低劑量安全使用ASV、BIPAPEDP/IDP可能有效國家兒童醫(yī)學(xué)中心NCMC復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院ICUAW營養(yǎng)CIM病人中存在蛋白分解、尿氮丟失、肌肉廢用肌活檢發(fā)現(xiàn)：活檢肌組織的谷氨酰胺水平減少，低蛋白/DNA，細(xì)胞外