1、第三章藥物代謝動力學(xué)一、什么是藥物代謝動力學(xué)的基本過程？藥物代謝動力學(xué)是研究藥物吸收、分布、代謝、排泄過程，并運用數(shù)學(xué)原理和方法闡述藥物在機體內(nèi)的量變規(guī)律。二藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運的方式有哪些？被動轉(zhuǎn)運簡單擴散(脂溶性擴散)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂而通過1、轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶性(Lipid solubility)成正比2、順濃度差，不耗能。3、轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比4、轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)酸性藥(Acidic drug):HA + D H+ +A-堿性藥(Alkaline drug):BH+ D H+ + B (分子型)1、堿性環(huán)境平衡正向移動2、酸性環(huán)境平衡逆向移動離子障(ion

2、trapping):離子型藥物：極性高，親水，不溶于脂，不通過細胞膜分子型藥物：極性低，疏水，溶于脂，可通過細胞膜PH值對弱酸性或弱堿性藥物的影響結(jié)論：弱酸性藥物易從偏酸性環(huán)境轉(zhuǎn)移到偏堿性環(huán)境弱堿性藥物易從偏堿性環(huán)境轉(zhuǎn)移到偏酸性環(huán)境某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并 從尿內(nèi)排出？跨膜轉(zhuǎn)運的意義1、藥物吸收、分布、排泄，本質(zhì)上是一種跨膜轉(zhuǎn)運。2、 當(dāng)弱酸性藥物如阿司匹林過量中毒時，使用碳酸氫納堿化血液，促使藥物 排泄，是一種常用的解救措施。3、哺乳婦女禁忌使用嗎啡、阿托品等弱堿性藥物。為什么？（提示：血液較 乳汁偏堿性）濾過（水溶性擴散）水溶性小分子藥物通過細胞

3、膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸粘膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4 8A （ =10-10m ），僅水、尿素等 小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過。腎小球毛細血管內(nèi)皮孔 道約40A，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過載體轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運：需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等.特點：1、逆濃度梯度，耗能2、特異性（選擇性）3、飽和性4、競爭性5、易化擴散易化擴散，需特異性載體，如：Glucose,順濃度梯度，不耗能三、藥物體內(nèi)過程有哪些？吸收，即從給藥部位進入全身血液循環(huán)?？诜o藥吸收部位主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大；毛細血管壁孔道大，血流豐富；p

4、H5-8，對 藥物解離影響小胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔 0.5-1 .0 ；直腸 0.02 ；胃 0.1-0.2 ；小腸 100 ；大腸 0.04-0.07首過消除口服藥物吸收后經(jīng)門靜脈進入肝臟，可因腸壁及肝臟的大量結(jié)合，貯存和代 謝、滅活，使首次進入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。如：硝酸甘油須舌下含服，利多卡因須注射給藥。靜脈注射給藥直接將藥物注入血管肌肉注射和皮下注射被動擴散，吸收快而全；毛細血管壁孔半徑40A，大多水溶性藥可濾過呼吸道吸入給藥(Inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物(全麻藥)直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大(100-200m2)；血流量大(肺毛細血管面積8

5、0 m2 )經(jīng)皮給藥(Transdermal)脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。S,富 B普浙風(fēng)* 廠1 井 2,毋商 pH 3，目B卿苫tffiB狷苫汗汁、/目燼晞山苫椅治齡勃沏布丑BuSS亶蒞*肅膏治F時毒*肅itffiB-fl- 目燼MnDs茹汕廠覆評詈富。DrD2糧雌T險普mp醐川。sail、喊宜滸mffiMs。D Hi 3HBSM.r汁帶ffi票畝 dpt瞟aa2,ffiKs醐s險普耳4毋育奮丑。3，成4蟬毋旃卸、gBaaa4,田濟-、is-、SSWMW1胎盤屏障一胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性-一脂溶度、分子大小是主要影響因素（MW 600易通過；1000不

6、能）母血 pH = 7.44;胎血 pH=7.30。一弱堿性藥物易從母親進入到胎血內(nèi)。一胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能一轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散代謝（Metabolism）；生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎結(jié)果：有活性-無活性-滅活（滅活代謝）無活性一有活性-活化（活性代謝）有活性-活性增強毒性（致死性代謝）I 相反應(yīng)（Phase I）:氧化、還原、水解引入或脫去基團（-OH、-CH3、-NH2、-SH）II相反應(yīng)（Phase II）:結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物藥物氧化代謝

7、（Oxidation）1、細胞色素P450單氧化酶系2、肝藥酶藥酶誘導(dǎo)劑（Induction）:苯巴比妥苯妥英、利福平等藥酶抑制劑（Inhibition）:西米替丁、異煙肼等藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑對藥物代謝的影響排泄(Excretion)途徑腎臟(主要)；消化道；肺；皮膚；唾液；乳汁等腎排泄腎小球濾過；腎小管重吸收；腎小管分泌競爭性分泌丙磺舒為弱酸性藥，通過酸性藥物轉(zhuǎn)運機制經(jīng)腎小管分泌，競爭性抑制同一機 制排泄的其他酸性藥。如丙磺舒和青霉素合用，由于經(jīng)同一分泌機制排泄，使青 霉素排泄減慢。肝腸循環(huán)藥物經(jīng)過肝臟代謝后，經(jīng)膽管排入十二指腸又經(jīng)過腸粘膜吸收，經(jīng)肝臟代謝進 入十二指腸的過程。肝腸循環(huán)的

8、意義是增加了藥物作用的持續(xù)時間。四、什么是房室模型？房室模型1、視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室2、為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)3、轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室4、因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)5、開放性一室模型和開放性二室模型為常見一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各 組織器官部位濃度迅即達到平衡五、如何理解血藥濃度隨時間的動態(tài)變化？Ill潛伏期；作用持續(xù)期；殘留期；C-T曲線上升相；Cmax; C-T曲線下降相的概 念。六、絕對或相對生物利用度的概念及其意義？生物利用度是指藥物制劑被機體吸收的程度和吸收速率的一種量度，與生產(chǎn)工藝、制

9、劑方 面有關(guān)。生物利用度(Bioavailability)是藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度絕對生物利用度：相對生物利用度：不同制劑AUC比較F = (AUC受試制劑/AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)x 100%生物利用度(Bioavailability)的意義是藥物在更換不同廠家時或同一廠家更換不同批號時，生物利用度不同。是藥品吸收和藥品質(zhì)量控制的評價指標(biāo)之一。什么是表觀分布容積，其意義如何？表觀分布容積是藥物在體內(nèi)分布是不均勻的。當(dāng)達平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃 度的比值稱之為表觀分布容積Vd = FD / C Vd非體內(nèi)生理空間推測藥物在體內(nèi)的分布范圍一個70mg 體重的正常人，若V=5L左右時表示藥物分

10、布在血漿中，若V=1020L時，則分布于全身體液中，；若V 40L則表示藥物分布到組織器官中V越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi) 存留時間越長。2、計算用藥劑量：Vd=FD/C二、血漿清除率(Plasma Clearance CL)是藥物體內(nèi)消除的一個重要指標(biāo).單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h 或 ml/minCL=CL腎臟+ CL肝臟+ CL其它計算公式：CL = D/AUC七、如何理解消除動力學(xué)？消除動力學(xué)dC/dt = - kCn一級消除動力學(xué)n = 1 dC/dt = - kC 一級消除動力學(xué)轉(zhuǎn)運(消除)速度與濃度差成正比零

11、級動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān).八、什么是半衰期的概念及其意義？ 1、消除半衰期( Half-life, T1/2 )血漿藥物濃度消除一半所需時間.一級消除動力學(xué)T1/2 = 0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。T1/2 = 0.5，C0/k為一變量。半衰期的意義意義：反映藥物消除速度的快慢；決定給藥間隔時間;預(yù)測到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間；反映停藥后藥物在體內(nèi)的殘留時間；藥物分類的依據(jù)。九、如何理解多次給藥后，血藥濃度的動態(tài)變化？III

12、一、多次給藥(Constant repeated administration of drugs)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-state concentration)目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍。如某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥1、加大劑量2、縮短給藥間隔時間3、其它方法一催眠藥20mg.病人服藥后經(jīng)8小時后醒來.此時藥物濃度是1.25mg.問藥物 的半衰期是多少?（若半衰期為1小時.問藥物的最大殘留濃度是多少?第四章影響藥物作用的因素第一節(jié) 藥物方面的因素Pharmaceutical Factors藥代動力學(xué)性藥物相互作用1、四環(huán)素+ Fe2+、Ca2+發(fā)生絡(luò)合，

13、吸收2、阿司匹林+香豆素類血漿蛋白結(jié)合出血;3、藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制。藥效動力學(xué)性藥物相互作用1、生理性拮抗和協(xié)同咖啡因+催眠藥興奮或鎮(zhèn)靜作用2、受體水平的拮抗和協(xié)同B阻滯劑+Adr3、干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運三環(huán)類抑制NA再攝取第二節(jié) 機體方面的因素Biological Factors一、AGE（年齡）1、小兒的藥物代謝清除率較高2、小兒對藥物較敏感3、發(fā)育階段，易受藥物影響4、老年的器官功能降低5、對藥物敏感性增高二SIZE / OBESITY（體重和肥胖）影響分布容積，影響清除率1、性別藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更 易發(fā)生中毒反應(yīng)；女性對特非那定（terf

14、enadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感。 激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝女性對藥物的清除能力多比男性弱，如 女性利眠寧T1/2為男性的2倍2、DISEASE （疾病）肝臟疾?。河绊慞K，肝實質(zhì)損傷 酶活性降低，肝組織結(jié)構(gòu)紊亂 血流量改變 腎臟疾?。河绊慞K，降低腎臟血流量/GFR減少腎排泄3、個體差異（1）高敏性：有些個體對藥物反應(yīng)非常敏感，所需藥量低于常用量。（2）低敏性：又稱耐受性，有些個體需要使用高于常用量的藥量方能出現(xiàn)藥效。包括：變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）；特異質(zhì)反應(yīng)等。（3）藥物反應(yīng)變異：致敏反應(yīng)；藥物性變態(tài)反應(yīng)；耐受性：機體對藥物反應(yīng)性;耐藥性：病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性。4、

15、安慰劑效應(yīng)及其原因分析（1 ）有效達30%以上，疼痛、咳嗽、焦慮、緊張、 感冒等。心絞痛和心衰的控制有效。（2）不良反應(yīng)30%，嗜睡、頭暈、乏力、注意力分散、惡心、口干，腹痛、腹 瀉、白細胞-等（3）源于醫(yī)患關(guān)系、治療手段和醫(yī)生對病人的心理影響生理依賴性：生理（身體）依賴性是指大多數(shù)具有依賴性特征的藥物經(jīng)過反復(fù)使用所造成 的一種適應(yīng)狀態(tài)，用藥者一旦停藥，將發(fā)生一系列生理功能紊亂，稱戒斷綜合征（withdrawal syndrome）o精神依賴性精神依賴性是指使人產(chǎn)生一種對藥物欣快感的渴求，這種精神上不 能自制的強烈欲望驅(qū)使濫用者周期性或連續(xù)地用藥。精神依賴性與身體依賴性的 主要不同點是前者在停

16、藥后不出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀。Drug addiction (藥物成藥物成癮是指強迫性、失去控制的用藥行為，是藥物的精神依賴性和身體依賴性共同造成的結(jié)果。醫(yī)生每用一次藥，就可能：1、產(chǎn)生副作用；2、維持 藥物作用相當(dāng)時期；3、引起毒性反應(yīng)；4、給以正確的治療；5、給以應(yīng)當(dāng)禁忌 的病人；6、劑量過大；7、劑量過??；8、給藥間隔時間正確；9、給藥間隔時間 不當(dāng)；10、僅產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)等等。第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)、名詞解釋藥物作用選擇性治療作用不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)閾劑量極量常用量效價強度效能安全范圍治療指數(shù)激動藥拮抗藥部分激動藥受體向上調(diào)節(jié)受體向下調(diào)節(jié)二、選擇題藥物作用是指（）A

17、.藥理效應(yīng)B.藥物具有的特異性作用C.對不同臟器的選擇性作用D.藥物與機體細胞間的初始反應(yīng)E.對機體器官興奮或抑制作用藥物半數(shù)致死量（LD50）是指（）A.致死量的一半B.中毒量的一半C.殺死半數(shù)病原微生物的劑量殺死半數(shù)寄生蟲的劑量E.引起半數(shù)動物死亡的劑量藥物治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用是（）A.不良反應(yīng)B.副作用C.后遺效應(yīng) D.繼發(fā)反應(yīng)E.過敏反應(yīng)藥物作用的基本表現(xiàn)形式不包括（）A.興奮性改變B.新陳代謝改變C.適應(yīng)性改變D.產(chǎn)生新的機能活動抑制性改變藥物產(chǎn)生副作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)是（）A.藥物選擇性低B.藥物的劑量太大C.用藥時間過久D.藥物代謝過慢E.藥物分布廣可表示藥物的安全性

18、的參數(shù)是（）A.最小有效量B.極量C.治療指數(shù)D.半數(shù)致死量E.效價藥物的質(zhì)反應(yīng)的ED50是指藥物（）A.引起最大效應(yīng)50%的劑量B.引起50%動物陽性效應(yīng)的劑量C.和50%受體結(jié)合的劑量D.達到50%有效血濃度的劑量E.引起50%動物中毒的劑量肌注阿托品治療腸絞痛，引起口干稱為（）A.治療作用B.后遺效應(yīng)C.變態(tài)反應(yīng)D.毒性反應(yīng)E.副作用以下哪項不屬不良反應(yīng)（）A.久用四環(huán)素引起偽膜性腸炎B.服用麻黃堿引起中樞興奮癥狀肌注青霉素G鉀鹽引起局部疼痛D.眼科檢查用后馬托品后瞳孔散大E.以上都不是鏈霉素引起永久性耳聾屬于（）A.毒性反應(yīng)B.高敏性C.副作用D.后遺癥狀E.治療作用藥物的內(nèi)在活性是指

19、（）A .藥物的脂溶性高低B .藥物對受體親和力大小C .藥物水溶性大小 受體激動時的反應(yīng)強度E.藥物穿透生物膜的能力一個效價高，效能強的激動劑應(yīng)是（）A.高脂溶性，短半衰期B.高親和力，高內(nèi)在活性C.低親和力，低內(nèi)在活性D.低親和力，高內(nèi)在活性高親和力，低內(nèi)在活性幾種藥物相比較時，藥物的LD50愈大則其（）A.毒性愈大B.毒性愈小C.安全性愈小D.安全性愈大E.治療指數(shù)愈高下列關(guān)于藥物副作用的敘述錯誤的是（）A.治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)B.難以避免，停藥后可恢復(fù)C.出現(xiàn)較輕與治療無關(guān)的反應(yīng)D.常因藥物作用選擇性低引起E.常因劑量過大引起從一條已知的量效曲線上看不出哪一項內(nèi)容（）A

20、.最小有效濃度B.最大有效濃度C.最小中毒濃度D.半數(shù)有效濃度E.最大效能三、填空題 藥物的基本作用表現(xiàn)為和 兩種類型。 藥物的不良反應(yīng)有、和 等。 藥物的治療作用分為和 。 與藥理作用無關(guān)，與機體反應(yīng)相關(guān)的不良反應(yīng)有和 。 長期應(yīng)用激動藥，可使相應(yīng)受體，這種現(xiàn)象稱為。它是機體對藥物產(chǎn)生的原因之一。四、問答題藥理效應(yīng)與治療效果的概念是否相同？為什么？從藥物量效曲線上可以獲得那些與臨床用藥有關(guān)的資料。3試述受體激動藥、拮抗藥和部分激動藥的主要特點。4.效價強度與效能在臨床用藥上有何意義？參考答案一、名詞解釋藥物作用選擇性：大多數(shù)藥物只對某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對其他組織作用很小或 毫無作用。

21、治療作用：凡符合用藥目的或能達到防治效果的作用。不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，甚至給病人帶來痛苦的作用。副作用：藥物在治療劑量時出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用。毒性反應(yīng)：藥物使機體產(chǎn)生病理變化或有害的反應(yīng)，多數(shù)藥物的毒性反應(yīng)是由于劑量過大， 用藥時間過長或機體的敏感性過高引起的。后遺效應(yīng)：停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。繼發(fā)效應(yīng)：是藥物發(fā)揮治療作用的不良后果，繼發(fā)于藥物治療作用之后的一種不良反應(yīng)， 又稱治療矛盾。變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏反應(yīng)，是與藥理作用無關(guān)的病理性免疫反應(yīng)。閾劑量：又稱最小有效量，是剛引起效應(yīng)的劑量。極量：又稱最大治療量，能引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量。常用量：比閾劑量大，比極量小的劑量。效價強度：表示藥物達到一定效應(yīng)時所需要的劑量。效能：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。當(dāng)達到最大效應(yīng)后，若繼續(xù)增加劑量或濃度，效應(yīng)不 再增加。安全范圍：指最小有效量和最小中毒量之間的距離。治療指數(shù)：動物半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值，即LD50/ED50。指數(shù)愈大，藥物的安 全性愈高。激動藥：與受體有較強親和力，也有