1、口腔崩解片的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】口腔崩解片；,輔料；,制備工藝；,速崩；,掩味摘要：對近十年來國內(nèi)外有關(guān)口腔崩解片方面的文獻(xiàn)、報(bào)道進(jìn)展了分析和歸納，看重介紹了目前口腔崩解片在輔料、制備工藝、掩味技術(shù)及質(zhì)量評價(jià)等方面的應(yīng)用概況。關(guān)鍵詞：口腔崩解片；輔料；制備工藝；速崩；掩味口腔崩解片的研制始于20世紀(jì)70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特點(diǎn)，目前已有幾十個(gè)該品種在各國上市。我國SFDA已將口腔崩解片作為一種新劑型，國家藥審中心已受理300多個(gè)該品種的申請，該市場正在迅速開展壯大。本文就口腔崩解片的概念、特點(diǎn)、輔料、制備工藝、掩味技術(shù)和質(zhì)量評價(jià)方面的研究進(jìn)展了綜述。1概念及特點(diǎn)口腔崩解片rall

2、ydisintegratingtablets，簡稱口崩片，系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑?？诒榔闹苿┨攸c(diǎn)為：不需用水或只需用少量水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化系統(tǒng)吸收后起效，尤其適用于老人、兒童、吞咽困難或飲水不便等特殊環(huán)境下的病人用藥。與普通片劑相比，口崩片的優(yōu)點(diǎn)為：起效快，生物利用度高，服用方便，減少藥物對食管和胃腸道的刺激。2輔料制備口崩片要選用適宜的輔料，以確保一定壓力下顆粒流動(dòng)性好，可壓性強(qiáng)，片子崩解快，口感好。因此，選擇適宜的填充劑、崩解劑和矯味劑就顯得尤為重要。2.1填充劑填充劑用以增加口崩片的重量和

3、體積，利于成型和分劑量?？刹捎萌樘恰⒄崽?、甘露醇、山梨醇等水溶性填充劑，以及淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣等水不溶性填充劑。2.2崩解劑2.2.1微晶纖維素可壓性好，兼有粘合、助流等作用，合適于直接壓片法。含有的片劑具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。由于其溶脹性能弱，一般不單獨(dú)作用崩解劑，往往和其他溶脹性能強(qiáng)的輔料如LHP結(jié)合使用1，兼有稀釋劑和干黏合劑的作用。2.2.2低取代羥丙基纖維素LHPLHP有較強(qiáng)的親水性、膨脹性和吸濕性，遇水溶脹而不溶解，其顆粒外表具有毛糙構(gòu)造，可增強(qiáng)藥粉和顆粒間的鑲嵌作用，同時(shí)具有較大的外表積和孔隙率，可壓性強(qiáng)，易成形，壓制片外觀整潔美觀，硬度大而又崩解迅速，

4、溶出速率高，是優(yōu)良的崩解劑和黏合劑，用量為2%5%。陳嵐等2考察了與LHP的崩解性能。結(jié)果說明，影響崩解時(shí)限的主要因素在于片劑的孔隙率與硬度有很大關(guān)系、輔料親水性、顆粒的膨脹性。當(dāng)和LHP的配比為91，硬度為5kg，硬脂酸鎂的用量為0.1%時(shí)，空白口崩片有最短的崩解時(shí)間3.02s。Bi等3用顯微鏡測定物理常數(shù)法研究了和LHP的溶脹特性，觀察到顆粒幾乎沒有擴(kuò)展，而LHP那么明顯地溶脹了，而且溶脹過程經(jīng)常伴隨著擴(kuò)展力的變化。溶脹性越強(qiáng)，擴(kuò)展力越大。據(jù)報(bào)道，LHP的溶脹才能是的10倍，顆粒溶脹性能差，因此擴(kuò)展力小，兩者合用作為崩解劑，效果最好。張建春等4用高濃度的制得的片劑，在高濕度時(shí)片劑會(huì)變軟，且

5、用量太多時(shí)會(huì)有沙礫感，后選用用量10%，赤蘚醇erythritl作為填充劑，蛋白糖與甘露醇作為矯味劑，獲得了口味較佳、無沙礫感的口崩片。2.2.3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NaNa最重要的崩解機(jī)理是孔隙率和強(qiáng)溶脹性。高濃度的Na對疏水性藥物能起到潤濕和分散作用，大大改善藥物的溶出。Fererr等5用水不溶性藥物鞣酸蛋白作模型藥，較系統(tǒng)地研究了Na在直接壓片中的崩解效果。結(jié)果說明，其含量為5%10%，壓力為250280Pa時(shí)，崩解時(shí)間最短。2.2.4交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPPPVPP具有高效毛細(xì)管作用和顯著的水合作用，崩解效果好。研究說明6，PVPP的含量為5%8%時(shí)，潤濕時(shí)間短，而在8%15%之間，潤

6、濕時(shí)間反而延長。PVPP含量約為8%時(shí)，能獲得最正確的崩解性能。2.2.5交聯(lián)羧甲基淀粉鈉SNaSNa具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200300倍，具有良好的可壓性，常用于直接壓片，可改善片劑的成形性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性能。用量一般為4%8%。Na、PVPP和SNa由于崩解性能優(yōu)良，被稱為超級崩解劑?？紫堵屎蛷?qiáng)溶脹性是這類崩解劑最重要的崩解機(jī)理，尤其是溶脹性。2.2.6處理瓊脂TAG瓊脂Agar常溫下吸水溶脹但不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。It等7首次將Agar用于口崩片，發(fā)現(xiàn)Agar經(jīng)過吸水溶脹再枯燥處理后處理瓊脂，有良好的崩解性能。這是由于在枯燥溶脹的瓊脂時(shí)，水分從瓊脂中蒸發(fā)

7、，使形成的TAG內(nèi)存在大量的多孔顆粒。TAG的速崩性就是因?yàn)樗写蟮目讖胶涂偪左w積，這能使水分快速浸透，加快崩解。2.3矯味劑由于口崩片中的藥物在口內(nèi)釋放，因此，在開發(fā)口崩片時(shí)，對于較苦澀或刺激性強(qiáng)的藥物，矯味是處方挑選的重點(diǎn)工程之一。常用矯味劑可分為8：1增香劑揮發(fā)及不揮發(fā)：香草醛、檸檬油酪酸、乳酸丁酯、香蘭素及其它芳香型脂類、醇類等；2甜味劑：天然糖、糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜天冬甜肽、Suralse、Talin和乙酰舒泛-K等；3酸味劑：枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；4蔽味劑：黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠等各種樹膠高分子材料。一些外表活性劑以及卵磷脂也有矯味作

8、用。3制備工藝口崩片的制備工藝主要有以下4種：冷凍枯燥法、模制法、直接壓片法和濕法制粒壓片法。其中，冷凍枯燥法制得的口崩片質(zhì)地疏松，崩解快，但該工藝本錢高、對制劑條件設(shè)備和要求嚴(yán)格；模制法國內(nèi)應(yīng)用很少；而直接壓片法工藝簡單，本錢低，國內(nèi)多采用此法制備口崩片，但該法受粉末流動(dòng)性、可壓性以及活性藥物性質(zhì)的影響較大，也有人采用濕法制粒工藝制備口崩片。現(xiàn)將直接壓片法和濕法制粒壓片法的應(yīng)用概況作一簡要?dú)w納。3.1直接壓片法胡容峰等9采用直接壓片法制備丹參酮口崩片，輔料用量按50%，Latse40%，L-HP4%，PVPP5%，制得的片劑外觀光潔，休止角好，崩解時(shí)限短，溶出度高。yshiteru等10采用

9、直接壓片法，制備以和L-HP為崩解劑的口崩片，在口腔中1530s內(nèi)崩解成顆粒，吳奕生11先用8%PVPP作為崩解劑，硬度為5kg，片徑為8時(shí)，采用直接壓片法制備的空白口崩片具有最短的崩解時(shí)間，體內(nèi)外分別為19s和8s，葉兵等12采用直接壓片法制備銀杏葉口腔崩解片，當(dāng)明膠-甘露醇-阿司巴坦的比例為1.510.1，L-HPPVPP為912，硬度為34kg時(shí)，口感良好，體內(nèi)外崩解時(shí)間均在60s以內(nèi)。王潔等13以直接壓片法制備小兒對乙酰氨基酚口崩片，以主藥含量為40g/片，甘露醇和乳糖91總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為74%，崩解劑-Na和PVPP11總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的處方為最正確處方，其溶出速率是普通片的15倍以上。

10、ia公司14將藥物以天然或合成的聚合物如明膠、丙稀酸聚合物等包裹成小顆粒，參加甘露醇、山梨醇等易溶性填充劑及芳香劑、矯味劑、光滑劑等混合，以較低壓力壓片制得硬度和脆碎度合格，口感良好，溶解迅速的口崩片。3.2濕法制粒壓片法Bi等15以L-HP41制粒壓片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制粒方式對崩解時(shí)間影響顯著，以擠出滾圓法制得的片劑可在短時(shí)間內(nèi)崩解成顆粒，但以搖擺式制粒機(jī)制得的片劑崩解時(shí)間較長。陳嵐等16采用濕法制粒壓片制得的口崩片能在20s內(nèi)完全崩解，5in的藥物累積滲出度到達(dá)99%。Panyathip等17將甘露醇、檸檬酸、阿司巴甜和聚維酮過80目篩混勻后，用5%聚維酮乙醇溶液為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，

11、枯燥30in，過80目篩整粒；另將聚維酮碘、L-HP、PVPP和乳糖過80目篩后與顆?；靹颍瑓⒓佑仓徭V適量，壓得片重為300g，硬度約29.4N的聚維酮口崩片。此法粉末流動(dòng)性和可壓性較好，片劑口感良好，在23s內(nèi)崩解。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.4掩味技術(shù)目前，一般采用甜味劑或香精進(jìn)展矯味，但對于一些臭味較大的藥物，單純參加大量的甜味劑有時(shí)也難以到達(dá)滿意的效果。采用藥物-離子交換樹脂形成的復(fù)合物是較成功的矯味技術(shù)。該復(fù)合物通過藥物與離子交換樹脂在一定的pH條件下進(jìn)展噴霧枯燥而得到。在唾液近中性的pH環(huán)境下，藥物不易從交換樹脂置換，但在胃酸中，通過氫離子的交換作用而使藥物脫離交換樹脂游離出來，從而較

12、好地解決藥物的苦澀問題。Ishikaa等18采用在胃酸環(huán)境中溶解的包衣材料EudragitE-100，通過擠出法制得掩蔽苦味的顆粒，然后以和L-HP為填充劑，以直接壓片法制成口崩片，在口腔內(nèi)30s即可完全崩解，到達(dá)了掩蓋苦味的目的。Gan等19使用流化床將藥物以兩種聚合物的混合物進(jìn)展包衣，一種聚合物選自醋酸纖維素或醋酸纖維素丁酸鹽，另一種選自PVP或HP。兩者比例為901到5050，所得掩味包衣顆粒與可壓性糖類和粘合劑混合，直接壓片制得口崩片，口服后糖類物質(zhì)30s內(nèi)崩解，進(jìn)而包衣顆粒被吞咽。有以Eudragit胃溶型醇包衣液通過流化床包衣掩蔽對乙酰氨基酚的味道20。日本山之內(nèi)21將流動(dòng)性差的苦

13、味針狀結(jié)晶藥物法莫替丁粉碎至小粒徑，與掩味載體混懸于同一溶劑，然后將混懸液噴霧枯燥得到具有特定粒徑和特定重量的含法莫替丁的粒子，其苦味被掩蔽，流動(dòng)性進(jìn)步。Perel等22將活性藥物奈唑利得linezlid針狀結(jié)晶通過溶劑共凝聚法制得微囊，再用適宜的封閉衣膜和腸溶衣膜進(jìn)展功能化包衣，苦味晶體被包裹于均一的低浸透衣膜內(nèi)，有效掩味，并且藥物快速釋放于小腸上端。劉偉等23采用包合技術(shù)制成對乙酰氨基酚-環(huán)糊精包合物，不但掩蓋了對乙酰氨基酚的苦味，改善了口感，還使對乙酰氨基酚成為含藥量高、溶解效果好的粉末。5質(zhì)量評價(jià)202205國家藥審中心公布，口崩片的技術(shù)要求至少應(yīng)符合以下幾點(diǎn)：1應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解，口

14、感良好，容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性；2建立適宜的崩解時(shí)限測定方法和限度，并訂入標(biāo)準(zhǔn)；3對難溶性藥物，應(yīng)建立適宜的溶出度測定方法和限度；4口感較好，應(yīng)盡量遮蓋藥物的苦澀；5包裝材料上應(yīng)充分考慮片劑的硬度、脆碎性和吸濕性，選擇適宜的包裝材料。與普通片劑相區(qū)別，口崩片最主要的質(zhì)控指標(biāo)為崩解時(shí)限和溶出度。溶出度的測定方法一般采取各國通用藥典所收載的普通片劑的溶出度測定方法進(jìn)展。由于本類制劑要求在體內(nèi)崩解與普通片劑一致，故采用普通片的溶出度測定方法尚屬可行。202205國家藥審中心公布，國外對口崩片崩解時(shí)限的要求一般為15s，國內(nèi)一般為1in，并通過600710的篩網(wǎng)，但目前對采用何種詳細(xì)方法沒有限定

15、，所以這就需要研制者根據(jù)口崩片的要求，自行設(shè)計(jì)崩解時(shí)限的裝置。為了確定可行的方法，建議同時(shí)設(shè)計(jì)幾個(gè)方法來比擬，也要同時(shí)做志愿者人體適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)合口腔詳細(xì)生理環(huán)境，通過全面的試驗(yàn)，考濾重現(xiàn)性分辨率、相關(guān)性和可操作性因素，加以研究、制訂并統(tǒng)一。5.1體內(nèi)崩解時(shí)限的測定體內(nèi)崩解時(shí)限的測定常采用志愿者口服試驗(yàn)法。找510名安康志愿者，制止飲水不許咀嚼，將藥片放入口中，以服藥后的主觀感覺為根據(jù)，無粗糙沙礫感即為崩解完全。5.2體外崩解時(shí)限的測定文獻(xiàn)報(bào)道體外崩解時(shí)限的測定方法有以下幾種：5.2.1濾紙法取圓形濾紙一張平鋪在平皿中加水2l，待濾紙潤濕后，取藥片置濾紙中央，記錄藥片的潤濕時(shí)間，即為此藥的體外

16、崩解時(shí)限。5.2.2崩解儀法有文獻(xiàn)報(bào)道采用?中國藥典?2000年版附錄崩解時(shí)限測定法測定口崩片的崩解時(shí)限。也有人將此儀器改進(jìn)后再行測定，劉華等24采用此裝置，拆去擋板，在吊籃的每個(gè)玻璃管中參加一個(gè)5l的試管，不銹鋼篩網(wǎng)的孔徑為0.425。照規(guī)定調(diào)整吊藍(lán)位置，在每個(gè)試管中加水1l，調(diào)節(jié)水溫至371。取藥片6片，分別置上述試管中，每參加1片，無需啟動(dòng)崩解儀，立即開場計(jì)時(shí)，各片均應(yīng)在60s內(nèi)全部崩解，如有一片崩解不完全，應(yīng)另取6片，按上述方法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。將上述試管中的崩解溶液用水完全轉(zhuǎn)移至吊籃的每個(gè)玻璃管中，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)展檢查，崩解后的顆粒應(yīng)全部通過不銹鋼篩網(wǎng)。5.2.3日本藥局方溶出裝置改

17、進(jìn)法Bi等25參考該裝置測定了口崩片的崩解時(shí)間，容器內(nèi)盛水900l，37，攪拌漿轉(zhuǎn)速為100r/in，容器壁上掛有轉(zhuǎn)籃，轉(zhuǎn)籃底部為10目不銹鋼篩網(wǎng)。用秒表測定顆粒完全通過篩網(wǎng)的時(shí)間即為崩解時(shí)間。5.2.4崩解時(shí)限成像法國外創(chuàng)造了一種裝置用于測試口崩片的崩解時(shí)間26。該裝置是由崩解浴槽、D攝像機(jī)以及裝備有動(dòng)態(tài)捕捉和圖象處理軟件的電腦組成。用這種裝置，可以檢測到不同處方口崩片崩解時(shí)間上的微小差異，同時(shí)，還可得到一些定性的信息，比方，口崩片在崩解過程中形態(tài)上的變化。另外，還有試管法、玻片液滴法等方法。6展望口腔崩解片不但具有攜帶、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，而且進(jìn)步了藥物的起效速度，進(jìn)一步擴(kuò)大了適用范圍，增加了

18、患者的順應(yīng)性，但是，該劑型在開發(fā)中還存在一些難點(diǎn)，諸如崩解時(shí)間的重現(xiàn)性、體內(nèi)外相關(guān)性問題、苦味藥物的掩味問題、大劑量藥物的載藥量問題、濕熱環(huán)境下藥物的穩(wěn)定性問題等等。這些問題還有待于進(jìn)一步研究和解決。參考文獻(xiàn)：1atanabeY,KizuiK,ZaaY,etal.NepressedtabletrapidlydisintegratinginsalivaintheuthusingrystallineellulseandadisintegrantJ.BilPharBull,1995,18(9)：1308.2陳嵐，武新安，張國榮，等.口腔速崩片的研制與評價(jià)J.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，229：515

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