1、藥理學 8 腎上腺素受體激動藥藥理學 8 腎上腺素受體激動藥藥理學 8 腎上腺素受體激動藥1 構(gòu)效關(guān)系及分類一、構(gòu)效關(guān)系 兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類 1、氨基上氫原子被取代與R的選擇性有關(guān)：取代基從甲基至叔丁基，對R的選擇性, 對R的選擇性 異丙腎上腺素（異丙基取代）-受體激動劑 2、兒茶酚環(huán)上的取代基 外周作用強，中樞作用弱，持續(xù)時間短暫 兒茶酚類環(huán)上取消一個羥基，外周作用減弱，作用時間延長 取消兩個羥基，外周作用減弱，中樞作用增強（eg, 麻黃堿） 34兒茶酚-苯乙胺藥理學 8 腎上腺素受體激動藥藥理學 8 腎上腺素受體激動藥1 構(gòu)效關(guān)系及分類一、構(gòu)效關(guān)系 兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類 1、氨基

2、上氫原子被取代與R的選擇性有關(guān)：取代基從甲基至叔丁基，對R的選擇性, 對R的選擇性 異丙腎上腺素（異丙基取代）-受體激動劑 2、兒茶酚環(huán)上的取代基 外周作用強，中樞作用弱，持續(xù)時間短暫 兒茶酚類環(huán)上取消一個羥基，外周作用減弱，作用時間延長 取消兩個羥基，外周作用減弱，中樞作用增強（eg, 麻黃堿） 34兒茶酚-苯乙胺1 構(gòu)效關(guān)系及分類一、構(gòu)效關(guān)系34兒茶酚-苯乙胺3、烷胺側(cè)鏈上的取代基 -碳上的氫被CH3取代，阻礙單胺氧化酶（MAO）的破壞，延長作用時間，有些可促進遞質(zhì)的釋放。 如麻黃堿和間羥胺4、光學異構(gòu)體碳上左旋體，外周作用較強如左旋去甲腎上腺素碳上右旋體，中樞興奮作用較強：如右旋苯丙胺3

3、、烷胺側(cè)鏈上的取代基二、分類 腎上腺素受體激動藥：激動腎上腺素受體從而產(chǎn)生類似Adr作用的藥物，作用與交感N興奮引起的效應相似，結(jié)構(gòu)屬胺類擬交感胺 ,受體激動藥（,-adrenoceptor agonists） 受體激動藥 受體激動藥二、分類2 腎上腺素受體激動藥 一、1 2 R激動藥（一）去甲腎上腺素（ noradrenaline, NA)體內(nèi)過程 po. 無效 不能sc. im.需靜脈滴注給藥大多被攝取1，未攝取的 NA肝內(nèi)代謝或組織攝取、消除代謝產(chǎn)物：間甲去甲腎上腺素和VMA(4-羥基-3-甲氧扁桃酸）2 腎上腺素受體激動藥 一、1 2 R激動藥激動12R，對1也有較弱的激動作用1、血管

4、：激動1R，收縮血管 除冠狀血管擴張外，幾乎所有小A和小V均收縮2、血壓 （心肌收縮力）收縮壓舒張壓脈壓略增大3、心臟 激動1R，心臟興奮，整體表現(xiàn)心率減慢 整體：血壓升高而反射性引起迷走N興奮使心率減慢、心收縮力藥理作用激動12R，對1也有較弱的激動作用藥理作用臨床應用1、早期神經(jīng)原性休克所致的低血壓 休克：血壓下降，微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量急劇下降而導致重要器官代謝紊亂的臨床綜合征。 對某些藥物引起的嚴重的過敏反應，如注射青霉素、異型輸血等（一般給藥后5分鐘內(nèi)發(fā)生休克占50%，稱過敏性休克。） 外傷、劇痛和麻醉意外引起休克又稱神經(jīng)原性休克。-神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用 NA 用于休克治療已不占重

5、要地位臨床應用1、早期神經(jīng)原性休克所致的低血壓2、上消化道出血：胃出血 13mg（NA收縮胃粘膜血管，局部止血）不良反應1、局部組織壞死 靜脈點滴不能外漏皮下壞死（熱敷或 R阻斷劑如酚妥拉明浸潤注射）2、急性腎功能衰竭腎血管收縮，少尿、無尿、腎實質(zhì)損害，保持尿量25ml/小時2、上消化道出血：胃出血 13mg（NA收縮胃粘膜血管，局 口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分 解。 皮下注射收縮血管，發(fā)生組織壞死。 靜脈推注，引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂。 去甲腎上腺素 口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分 解。 去甲腎上腺素（二）間羥胺（阿拉明，metaraminol）特點：非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，維 持久，不易

6、被MAO破壞。藥理作用1、直接激動R，對1R作用弱 2、被攝取入囊泡，經(jīng)置換促進囊泡中NA的釋放3、短時間連續(xù)應用，囊泡NA減少，快速耐受 4、升壓作用比NA持久，但作用較弱臨床應用抗休克，代替NA，可肌注，副作用比NA少 （二）間羥胺（阿拉明，metaraminol）特點：非兒茶酚二、 1 腎上腺素受體激動藥去氧腎上腺素（新福林，phenylephrine）1、選擇性作用于1，對基本無作用2、血管收縮，升壓比NA弱而較持久，心率3、腎血流量明顯減少(比NA明顯）-較少用于抗休克4、臨床應用： a.擴瞳（瞳孔開大肌1R）-快速短效擴瞳藥，用于眼底檢查 b.陣發(fā)性室上性心動過速 縮血管，BP升高

7、，反射性興奮迷走神經(jīng)二、 1 腎上腺素受體激動藥去氧腎上腺素（新福林，phen三、 2腎上腺素受體激動藥可樂定clonidine 1、興奮延髓背側(cè)孤束核突觸后膜的2R，交感神經(jīng)中樞向外發(fā)放的沖動，血壓降低； 2、 大劑量激動外周血管平滑肌2R，血管收縮，降壓作用減弱。 三、 2腎上腺素受體激動藥可樂定clonidine3 腎上腺素受體激動藥（一）腎上腺素 Adrenaline 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞分泌的主要激素。性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光、遇熱或在中性尤其堿性溶液內(nèi)均易氧化變色而失效。 體內(nèi)過程 口服無效：Adr在堿性腸液、胃腸粘膜和肝中被迅速破壞 皮下注射：吸收慢，作用持續(xù)1hr（收縮局部血管） 肌內(nèi)注

8、射：吸收快，作用時間僅1030min 神經(jīng)末梢攝取或由COMT 、MAO破壞 3 腎上腺素受體激動藥（一）腎上腺素 Adren 藥理作用 1、心臟：強效心臟興奮藥， 1R： 收縮力、心率、傳導、興奮性 2R：冠狀血管舒張、血液供應 不利：提高心肌代謝，心肌耗氧量 2、血管：受體興奮：縮血管 皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管（ 尤其腎血管）收縮 2R興奮：舒張血管（ 骨骼肌，肝臟和冠狀血管） 藥理作用 1、心臟：強效心臟興奮藥， 藥理作用 3、血壓 正常劑量/治療量或較低濃度，收縮壓，舒張壓不變or下降 大劑量/高濃度，脈壓，收縮壓，舒張壓 典型的雙相反應，先明顯升壓，后微弱降壓！預先使用受體阻斷劑，翻

9、轉(zhuǎn)Adr的升壓作用。 藥理作用 4、平滑肌：支氣管-緩解支氣管哮喘 支氣管平滑肌的2R興奮，平滑肌松弛; R興奮，收縮支氣管粘膜血管，降低毛細血管通透性，消除支氣管粘膜水腫。 抑制肥大細胞釋放過敏性物質(zhì)組胺。 R膀胱逼尿肌舒張，R三角肌和括約肌收縮，排尿困難和尿潴留 4、平滑?。褐夤?緩解支氣管哮喘5、代謝：促進糖原分解（， 2）-血糖；降低外周組織對葡萄糖的攝?。ú糠衷蚺c抑制insulin釋放有關(guān)）脂肪分解，游離脂肪酸（1 、 3 ）。6、中樞：治療量：無中樞作用大劑量：中樞興奮5、代謝：臨床應用1、心臟驟停（溺水、麻醉等）：心室注射NA,Adr,ISo（配合除顫器、起博器和抗心律失常藥

10、）2、過敏性疾病 過敏性休克：藥物（青霉素等）和異性蛋白所致的休克，皮下or肌內(nèi)注射Adr(首選藥物） 控制支氣管哮喘的急性發(fā)作 2R興奮， 血管神經(jīng)性水腫及血清病 緩解癥狀3、局部止血：含0.1%Adr的棉球填塞出血處（鼻、牙齦）臨床應用1、心臟驟停（溺水、麻醉等）：心室注射NA,A過敏性休克: 小血管擴張，毛細血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難心臟抑制 R激動，收縮血管，使血壓上升 （+）心臟，擴張冠脈， 改善心功能 擴張支氣管（R），收縮支氣管粘膜血管 ，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過敏性休克的的特點腎上腺素為治過敏性休療克的首選藥物過敏性休克:

11、 小血管擴張，毛細血管通透性，血漿容量支4、與局麻藥配伍使用 減少局麻藥用量、延緩局麻藥的吸收，延長局麻時間5、治療青光眼: 促進房水流出，受體反應脫敏不良反應 心悸、頭痛、激動不安 劑量過大，心律失常、腦溢血 禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、動脈硬化、糖尿病4、與局麻藥配伍使用 （二）多巴胺（Dopamine）藥動學口服與Adr相似，COMT、MAO破壞,不易透過BBB藥理作用 選擇性激動多巴胺受體D1R，也激動R，1R 1、心血管：冠狀血管、腎血管、腸系膜血管處存在D1R 10 g/kg/min， 激動D1R，激活AC，cAMP ，血管舒張 20 g/kg/min，激動1R，收縮力，心輸出量

12、再加大劑量，激動R，血管收縮 （二）多巴胺（Dopamine）藥動學口服與Adr相似藥理作用 2、血壓：收縮壓，舒張壓基本不變，脈壓3、腎臟 低劑量，舒張血管，腎血流量濾過率 排鈉利尿：Na排出量（多巴胺直接對腎小管D1R作用）。 大劑量，激動腎血管的R，使腎血管收縮藥理作用 臨床運用1) 抗休克（如感染中毒性休克、心源性休克等） 用藥前注意保證血容量，改善微循環(huán)（舒血管藥）2) 與利尿藥合并應用于急性腎衰竭 臨床運用(三)麻黃堿 ephedrine 1887年，日本長井長義從麻黃草中分出了麻黃堿單體。1929年，中國陳克恢與其協(xié)和同事Carl F.施密特共同從中藥麻黃中分離出左旋麻黃堿。 給

13、麻醉犬 或毀腦脊髓貓靜脈注射麻黃堿1-5 mg可使頸動脈壓長時間升高，心肌收縮力增強，使血管收縮，支氣管舒張，能使離體子宮很快收縮，對中樞神經(jīng)有興奮作用，滴入眼內(nèi)引起瞳孔散大。這些作用都和腎上腺素相同，所不同的是口服有效，且作用時間長，毒性較低。1924年，他發(fā)表了關(guān)于麻黃堿藥理作用的第一篇論文，對麻黃堿藥理作用的研究很快進入臨床觀察，并證明它可以治療過敏性疾病、干草熱和支氣管哮喘，還可用于脊椎麻醉，以防血壓下降。 (三)麻黃堿 ephedrine 1887體內(nèi)過程 po.易吸收, sc. im. 通過血腦屏障,中樞系統(tǒng)興奮(不安,失眠)藥理作用 ,受體激動直接作用 促進NA能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)

14、間接作用 1、心血管作用比Adr弱，升壓作用緩慢而持久，36 h 收縮力，心率心輸出量 皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管收縮，骨骼肌血管舒張2、松弛支氣管平滑肌，比Adr弱，起效慢，維持時間長。3、中樞興奮：引起不安和失眠4、易產(chǎn)生快速耐受性1、心血管作用比Adr弱，升壓作用緩慢而持久，36 h 臨床應用1、防治蛛網(wǎng)膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血壓2、預防或緩解支氣管哮喘發(fā)作，輕癥治療好3、鼻粘膜充血所致的鼻塞，0.51% 滴鼻4、緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀 蕁麻疹俗稱“風疹”，是由于皮膚、粘膜小血管擴張及滲透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應。血管性水腫(angioedema)又稱血管神

15、經(jīng)性水腫、巨大性蕁麻疹，是發(fā)生于皮下組織較疏松部位或粘膜的局限性水腫。不良反應 中樞興奮所致的不安、失眠、頭痛心悸。臨床應用1、防治蛛網(wǎng)膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血壓4 腎上腺素受體激動藥（一）異丙腎上腺素（isoprenaline）-1,2R激動藥體內(nèi)過程 口服無效；氣霧劑或注射劑均易快吸收 主要COMT代謝,作用維持時間較短，但比Adr略長藥理作用1、心臟1R：心率 傳導 收縮力 心輸出量2、血管和血壓 2R激動，骼肌和冠狀血管舒張，舒張壓 1R激動 收縮壓3、支氣管：2，松弛支氣管平滑肌，作用比Adr強 也能抑制組胺等過敏介質(zhì)釋放 但對粘膜血管無收縮作用4、代謝：促進糖原、脂肪的分解,

16、 耗氧量產(chǎn)熱4 腎上腺素受體激動藥（一）異丙腎上腺素（isopren臨床應用1、支氣管哮喘：氣霧劑or 舌下給藥，維持1 h2、房室傳導阻滯、度(舌下給藥或靜脈點滴)3、心臟驟停 (常與NA或間羥胺合用)4 、中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克臨床應用1、支氣管哮喘：氣霧劑or 舌下給藥，維持1 （二）多巴酚丁胺dobutamine1激動藥消旋體，左旋激動1 （作用是激動1R的1/10） 右旋阻斷1 1)強心作用：正性肌力作用較正性頻率作用明顯, 心輸出量 2) 增加缺血區(qū)冠狀動脈的血流量臨床：急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭（增強心輸出量而不加快心率）（二）多巴酚丁胺dobutamine1激動藥消旋體，左(三）沙丁胺醇-2受體激動藥 興奮心臟作用僅為Iso的1/10, 擴張支氣管與Iso相近臨床應用：用于治療喘息型支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫所致的支氣管痙攣。副作用：惡心， 心動過速硫酸沙丁胺 醇由英 國Allen & Hunburys公司于1969年研究開發(fā),在德、法兩國首先