1、腸癌規(guī)范化治療解讀福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉振華腸癌規(guī)范化治療解讀中國人群結直腸癌發(fā)病率及死亡率較高惡性腫瘤發(fā)病率（/10萬人）惡性腫瘤死亡率（/10萬人）Chen W , et al. Chin J Cancer. 2013; 32(3): 106-112.我國進行的一項大型注冊研究2009年72個登記地區(qū)共覆蓋人口85,470,522人中國人群結直腸癌發(fā)病率及死亡率較高惡性腫瘤發(fā)病率（/10萬人我國結直腸癌以II-III期為主Akram Y, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(41): 7183-7188.III期, 45.8%II期, 29.4%不同

2、分期結直腸癌患者比例研究納入新疆地區(qū)1421名CRC患者其中1210名為漢族，211名為少數(shù)民族腫瘤分期是癌癥相關生存的顯著預測因子2.009 (1.865-2.164) 1.579 (1.418-1.798) 我國結直腸癌以II-III期為主Akram Y, et al隨著治療水平的進步，NCCN指南一直在根據(jù)循證證據(jù)進行更新2014年最新版NCCN結直腸癌治療已經(jīng)發(fā)布隨著治療水平的進步，NCCN指南一直在根據(jù)循證證據(jù)進行更新內(nèi)容III期結直腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）II期結直腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容III期結直腸癌輔助化療的指南變更（藥物

3、、方案）II期結結腸癌輔助化療方案的研究匯總藥物試驗終點報道時間治療組5-FU/LVGERCOR C96非劣效20035-FU/LV(Mayo) vs.LV5FU2奧沙利鉑MOSAIC優(yōu)效性2004LV5FU2 vs. FOLFOXNSABP C-07優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark) vs. FLOX伊立替康CALGB 89803優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark) vs. IFLPETACC-3優(yōu)效性2005LV5FU2 vs. FOLFIRIACCORD 2優(yōu)效性2005LV5FU2 vs. FOLFIRI卡培他濱X-ACT非劣效20055-FU

4、/LV(Mayo) vs. 卡培他濱XELOXA (16968)優(yōu)效性20095-FU/LV(Mayo) vs. XELOX結腸癌輔助化療方案的研究匯總藥物試驗終點報道時間治療組5-F氟尿嘧啶單藥之間的比較: DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注 vs 靜脈推注 5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andr et al, ASCO 2005; #3522, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097X-ACT研究：卡培他濱 vs. 5FU/LV卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢: DFSOS氟尿嘧啶單藥之間的比較: DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜

5、X-ACT 多元分析: X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097變量DFSHR（95%CI）pDFSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性 vs. 男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結（PN1 vs. PN0, PN2, PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489

6、-0.689）0.0001基線CEA（低于 vs. 高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0001手術至隨機時間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱 vs. 5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203X-ACT 多元分析: X單藥較5-FU/LV生存獲益更X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關5.8%7.5%Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119

7、097卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結局5年生存率（%）X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關5.8%7.5%Tw2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，III期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2011年卡培他濱和5-FU/LV等效2005年氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年20ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516靜脈5-FU的使用應優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應列為首選ESMO共識對輔助化療藥物/

8、方案選擇的指引Schmoll, 奧沙利鉑聯(lián)合方案在III期結腸癌輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX推薦 FOLFOX 1類首選，F(xiàn)LOX 1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案CapeOX上升為1類推薦; FOLFOX仍然是1類首選更改輔助化療方案推薦級別: FOLFOX/CapeOX: 同為1類且首選; FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年奧沙利鉑聯(lián)合方案在III期結腸癌輔助化療推薦的演變推薦FO主要研究終點: DFS 優(yōu)

9、效性次要終點: 安全性, OS化療均為期24周FOLFOX4LV5FU2 II/III期結腸癌N=2246R0切除術后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)II/III期結腸癌N=2492R0切除術后1.Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009MOSAIC 1NSABP C-07 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)III期結腸癌N=1886R0切除術后NO169683RRR含奧沙利鉑方案的研

10、究推動III期腸癌輔助化療的變革主要研究終點: DFS 優(yōu)效性FOLFOX4LV5FU2 INEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07J Clin Oncol 2009MOSAICNSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08J Clin Oncol 2011DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456時間（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10時間（年）02468NEJM 2004MOSAICNSABP C-07ASCO

11、 MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX上升為指南一類首選推薦方案Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116. 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678OS時間（年）MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX上升為指南一Haller et al. ESMO/ECCO 2009年XELOX 5-FU/LV 3-年DFS70.9% 68.4%66.5% 62.3%4-年DFS5-年DFS59.8%66.1%HR=0.80 (95% CI: 0.690.93)p=0.00451.00.00.20.40.

12、60.801234565Y DFS5Y OSITT 人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87 (95% CI: 0.721.05)p=0.1486 5年OS改善: 3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%NO18968研究不斷更新的DFS陽性數(shù)據(jù)使XELOX得到從無2A1類的推薦Haller et al. ESMO/ECCO 2009年XITT 人群Haller et al. JCO 2011; 29: 14651471.研究時間（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率0 12 24 36 48 60 72 8

13、4隨訪時間：中位7年 / 最短 6.6年NO16968研究7年OS獲得陽性結果XELOX上升為指南推薦的一類首選方案XELOX5FU/LVHR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.00387Y DFS7Y OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival0 12 24 36 48 60 72 8475%XELOX5FU/LVHR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.03675-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%結腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關死亡比率0.6%0.6%非相關死亡比率3

14、%4% 6%研究時間（月）ITT 人群Haller et al. JCO 2011; 交叉比較*未報道3/4級不良事件Schmoll et al. J Clin Oncol 2007; 25:102-109.發(fā)生率（%）XELOX1(n=938) 中性粒細胞減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細胞減少HFS嘔吐感覺神經(jīng)毒性*01020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)3種含奧沙利鉑方案安全性比較XELOX更有優(yōu)勢*交叉比較*未報道3/4級不良事件Schmoll et al.XELOX成為III期腸癌的一類首選方案XELOX成為III期腸癌的一類首選方案Saltz et

15、 al. JCO 2007Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009NR = 未報道NCCN指南: 不推薦伊立替康用于術后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗DFSHRDFS (%) pOSHROS (%) pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69Saltz et al. JCO 2007NR = 未報道N2014年最新NCCN結腸癌輔助化療的常用方案方案推薦級別CapeOx/mFOL

16、FOX61類首選FLOX 1類卡培他濱和5-Fu/LV 2A2014年最新NCCN結腸癌輔助化療的常用方案方案推薦級別小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更III期結腸癌均應推薦術后輔助化療,XELOX或mFOLFOX6均為一類首選方案氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石,選擇單藥靜脈5-FU應首選持續(xù)靜脈輸注,口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期結腸癌輔助治療中沒有獲益證據(jù)，不應使用基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟等因素來個體化選擇，只要條件許可，應考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更III期結腸癌均應推內(nèi)容腸癌手術相關

17、的指南變更(術式、淋巴清掃、手術時機)III期結直腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）II期結直腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容腸癌手術相關的指南變更III期結直腸癌輔助化療的指南變更NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸翰恢委煾呶；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類奧沙利鉑中低危患者：考慮治療：卡培他濱、5FU/LV奧沙利鉑(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類奧沙利鉑（2A推薦）中低危患者：考慮治療：僅氟尿嘧啶類單藥（2A推薦），刪除奧沙利鉑；或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類奧沙利鉑（2A推薦）中低?；颊撸嚎紤]治

18、療：僅氟尿嘧啶類單藥（2A推薦）高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類奧沙利鉑（2A推薦）2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結腸癌帶來額外的生存獲益2005年2007年2009年2013年NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸翰恢委熤蠭I期結腸癌輔助化療的爭議與共識II期結腸癌輔助化療有獲益嗎II期結腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎II期結腸癌輔助化療有那些預測因素II期結腸癌輔助化療的爭議與共識II期結腸癌輔助化療有獲益嗎ACCENT薈萃分析&QUASAR研究顯示輔助化療可以提高II期結直腸癌患者的總生存 Sargent et al. JCO 200

19、9; 27: 872-877QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029. 隨訪(年)單純手術: 66.8%手術 + FU為基礎化療: 72.2%=5.4%p=0.0260 1 2 3 4 5 6 7 88年 OS0.51.00.80.60.40.20.90.70.50.30.1隨訪（年）ACCENT薈萃分析QUASAR研究患者20898例ACCENT薈萃分析&QUASAR研究顯示輔助化療可以提高Andr etal. JCO 2009；27:3109-162009年MOSAIC試驗5年DFS亞組分析顯示高危II期患者有從FOLFOX方

20、案獲益的趨勢5年DFSHR=0.84; 95% CI, 0.62-1.14 HR=0.72; 95% CI, 0.50 -1.0228%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦Andr etal. JCO 2009；27:3109-2012年MOSAIC試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand, etal. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危II期的生存結果NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方

21、案的推薦標記警示性文字2012年MOSAIC試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從II期輔助化療的風險評估：MMR檢測2010年V1：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益2013年V1：70歲) 5-FU+Lev/LV vs 單純手術年齡70歲年齡70歲無復發(fā)生存率（%）無復發(fā)生存率（%）老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯萃分析結果：年齡與療70歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34來自四個數(shù)據(jù)系統(tǒng)5489例 75歲的III

22、期結腸癌患者SEER：配對OSn=4226NYSCR：配對OSn=998NCCN：未配對OSn=144術后時間（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫 NYSCR：紐約州癌癥登記 NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡70歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微SanoffMOSAIC最終結果：70歲者奧沙利鉑無生存獲益 Tournigand, etal. JCO 2012; 42: 564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8%

23、vs 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663MOSAIC最終結果：70歲者奧沙利鉑無生存獲益 Tou2012年ASCO討論提出：并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能使老年患者獲益2012年ASCO討論提出：并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能2012年ASCO討論認為老年患者推薦單藥輔助化療更合適70歲III期患者：5FU/LV(12周期)或卡培他濱單藥8周期(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復)2012年ASCO討論認為老年患者推薦單藥輔助化療更合適老年結腸癌患者是否需要奧沙利鉑：2014年NCCN指南推薦方案專門備注70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎上而非所有氟尿嘧啶） 老年結腸癌患者是否需要奧