心力衰竭的研究進(jìn)展1GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展1GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展概述心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制關(guān)于心衰發(fā)生機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)心力衰竭治療觀念的轉(zhuǎn)變心力衰竭治療的未來趨勢(shì)2GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展概述2GXJ.2004.11.12一、心力衰竭概述1、何謂心力衰竭？3、心力衰竭的發(fā)病率？2、心力衰竭發(fā)生的原因誘因？4、心力衰竭的分類分期？3GXJ.2004.11.12一、心力衰竭概述1、何謂心力衰竭？3、心力衰竭的發(fā)病率？2、2、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因

1）原發(fā)性心肌舒縮功能障礙(心肌結(jié)構(gòu)功能受損)

★心肌病變：如心肌炎/心肌病/心肌梗死★心肌代謝障礙：病毒/硒、VitB1缺乏/銻、阿霉素中毒/缺血↑(見于冠心病等)

4GXJ.2004.11.122、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因1）原發(fā)性心肌舒縮功能障礙42、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因

2）繼發(fā)性心肌舒縮功能障礙(心臟負(fù)荷過度)

★

容量負(fù)荷過度：

如主動(dòng)脈瓣、二尖瓣漏/肺動(dòng)脈瓣、三尖瓣漏/貧血、甲亢、VB1缺乏、A-V瘺

★

壓力負(fù)荷過度：

如高血壓/主動(dòng)脈瓣狹窄/主動(dòng)脈縮窄，肺動(dòng)脈高壓/肺動(dòng)脈瓣狹窄，血液粘稠度增加◆誘因：

感染/水電酸堿紊亂/心律失常/妊娠分娩等5GXJ.2004.11.122、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因2）繼發(fā)性心肌舒縮功能障礙(我國1980、1990、2000年2178例心力衰竭患者病因分布病因不同病因在3個(gè)年度住院患者中的構(gòu)成比（%）1980年1990年2000年風(fēng)濕性瓣膜病冠心病高血壓擴(kuò)張性心肌病其他46.831.18.56.07.624.240.610.36.918.08.955.713.97.514.0數(shù)據(jù)源自《中華心血管雜志》，2000，30（1）：24-276GXJ.2004.11.12我國1980、1990、2000年2178例心力衰竭患者病因7GXJ.2004.11.127GXJ.2004.11.123、心力衰竭的發(fā)病率心衰是心血管系統(tǒng)常見病/危害大/發(fā)病率不斷↑/關(guān)注多。心衰問題嚴(yán)重，是一“沉默殺手！2003年,中國心血管健康多中心合作研究組應(yīng)用四階段整群隨機(jī)抽樣方法,在全國10省市(南北各5個(gè))抽取35～74歲之間具有代表性的樣本,城鄉(xiāng)各半,男女人數(shù)均衡，統(tǒng)計(jì)不同年齡組、不同性別和不同地區(qū)人群的心衰患病率，樣本量共15518人。結(jié)果：8GXJ.2004.11.123、心力衰竭的發(fā)病率心衰是心血管系統(tǒng)常見病/危害大/資料來源:中國心血管健康多中心合作研究組,顧中風(fēng)等

<中國心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率>[J].中華心血管病雜志,2003,31(1):13.

9GXJ.2004.11.12資料來源:中國心血管健康多中心合作研究組,顧中風(fēng)等9GXJ.英、美國家心力衰竭的發(fā)病率

英國美國心力衰竭發(fā)病率0.5%～2%1.5%～2%估計(jì)的患者人數(shù)

(在總?cè)丝谥写嬖诘牟v數(shù))＞600000

＞4800000

估計(jì)的發(fā)病率

(每年新診斷的病歷數(shù))17萬

40-70萬

每年的醫(yī)療費(fèi)用約3.6億英鎊約200億美元10GXJ.2004.11.12英、美國家心力衰竭的發(fā)病率英國美國心力衰竭發(fā)病率0.5%～

分類：①按HF嚴(yán)重程度：輕、中、重三度(NYHA)②按HF發(fā)病速度：急、慢性③按HF時(shí)CO高低：低CO、高CO④按HF發(fā)病部位：左心、右心、全心⑤按HF時(shí)收縮/舒張障礙：收縮性/舒張性4、心力衰竭的分類分期11GXJ.2004.11.12分類：4、心力衰竭的分類分期11GXJ.2004.1（1）按NYHA心功能分級(jí)將HF分為四級(jí)：（2）按AHA2001標(biāo)準(zhǔn)將HF分為四期：4、心力衰竭的分類分期分期（分級(jí)）：④D期：存在嚴(yán)重心臟病，積極治療后，靜息時(shí)仍有明顯HF癥狀，需要特殊干預(yù)治療。①A期：有HF高危因素，但無心包膜、心肌和心瓣膜結(jié)構(gòu)功能異常，但無HF癥狀體征。(高血壓/冠心病/糖尿病/心臟毒藥/酗酒/風(fēng)濕熱既往史/心肌病家族史等)②B期：有與HF相關(guān)器質(zhì)病變，但無HF癥狀體征。(左室肥大/纖維化/擴(kuò)張/低收縮性/無癥狀心瓣膜病/陳舊心梗等)③C期：有器質(zhì)性心臟病，曾經(jīng)或目前存在HF癥狀體征或經(jīng)過治療。12GXJ.2004.11.12（1）按NYHA心功能分級(jí)將HF分為四級(jí)：4、心力衰竭的分類后向性衰竭學(xué)說（JamesHope1832）前向性衰竭學(xué)說（Mackenzie1912）血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說（1970’占主導(dǎo)地位）神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說（1980’末）炎癥免疫細(xì)胞學(xué)說（1990’）心肌細(xì)胞凋亡學(xué)說（1990’）心室重構(gòu)學(xué)說（1990’中期）二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制13GXJ.2004.11.12后向性衰竭學(xué)說（JamesHope1832）二、心二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制收縮蛋白：肌球蛋白/肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白：向肌球蛋白/肌鈣蛋白(TnT/TnC/TnI）鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)ATP（一）正常心肌舒縮的分子基礎(chǔ)14GXJ.2004.11.12二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制收縮蛋白：（一）正常心肌舒縮的分肌肉收縮的肌絲滑行理論15GXJ.2004.11.12肌肉收縮的肌絲滑行理論15GXJ.2004.11.12（二）心肌收縮性減弱！1、心肌結(jié)構(gòu)破壞：（壞死/凋亡\35.5%）2、心肌能量代謝紊亂：（生成/利用）3、鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)失衡：興奮-收縮偶聯(lián)↓二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制16GXJ.2004.11.12（二）心肌收縮性減弱！二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制16二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制（三）心肌舒張功能障礙1、鈣離子復(fù)位延緩2、肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白復(fù)合體解離障礙3、心室舒張勢(shì)能減少4、心室順應(yīng)性降低

P-VcurveEDVEDPNLH100110（ml）（mmHg）

30181310017GXJ.2004.11.12二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制（三）心肌舒張功能障礙P-V三、心衰發(fā)生機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

心衰特征是心功能進(jìn)行性降低，有兩種解釋：★

一種觀點(diǎn)認(rèn)為在病理?xiàng)l件下，心肌發(fā)生代償性反應(yīng)，同時(shí)誘發(fā)了某種“惡性循環(huán)”(“鈣漏”)，從而使心功能從增強(qiáng)轉(zhuǎn)向逐漸衰退?！锪硪环N觀點(diǎn)則認(rèn)為在心肌梗塞和代償性肥厚心臟，其心肌細(xì)胞不斷喪失，并被膠原纖維替代,由于收縮單元不斷減少，使心功能逐步降低。18GXJ.2004.11.12三、心衰發(fā)生機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)心衰特征是心功能進(jìn)行性（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰1、心功能不全時(shí)機(jī)體的代償反應(yīng)（1）心臟的代償反應(yīng)(CO=SV*HR)①

心率加快②

心臟擴(kuò)張（緊張?jiān)葱詳U(kuò)張/肌源性擴(kuò)張）③

心肌肥大（向心性肥大/離心性肥大）19GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)COSVHR收縮力后負(fù)荷前負(fù)荷舒張期儲(chǔ)備(異長(zhǎng)自身調(diào)節(jié))V回流心室擴(kuò)張動(dòng)脈血壓末梢外周阻力收縮期儲(chǔ)備(等長(zhǎng)自身調(diào)節(jié))心肌結(jié)構(gòu)CA/Ca2+傳導(dǎo)系統(tǒng)交感/CACO=SV*HR20GXJ.2004.11.12COSVHR收縮力后負(fù)荷前負(fù)荷舒張期儲(chǔ)備V回流動(dòng)脈血壓L(m)SV(l)2.2D(max)ABCE●●●●3.21.72.0Lmax21GXJ.2004.11.12L(m)SV(l)2.2D(max)ABCE●●●●DilatedHypertrophy

ConcentricHypertrophy

22GXJ.2004.11.12DilatedHypertrophyConcentric（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰（2）心外的代償反應(yīng)①

鈉水潴留（ANP抵抗）②

血液重分布③

紅細(xì)胞增多④

組織細(xì)胞利用氧能力增強(qiáng)23GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰

（3）神經(jīng)體液的代償反應(yīng)①

心臟負(fù)荷增大（CA/AgⅡ/ET等↑）②

心肌耗氧量增加（HR↑心功能代償↑）③

心律失常（交感、CA↑等因素）④

細(xì)胞因子作用（TNF/IL-1/IL-6/NO等↑）⑤

氧化應(yīng)激⑥

心肌重構(gòu)（AgⅡ/ADS/TNF/ET-1及氧化/機(jī)械應(yīng)力）24GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰分子：myosin頭部比重↓，ATP酶活性↓（肌球蛋白重鏈-MHC→-MHC;V1

→

V3）2、肥大心肌為什么會(huì)走向衰竭?代償過度的肥大心肌是多水平不平衡生長(zhǎng)!器官：交感N分布密集度↓→心肌內(nèi)NE↓組織：毛細(xì)血管數(shù)目↓→氧的彌散間距↑細(xì)胞：線粒體相對(duì)↓→生物氧化↓→能量↓肌漿網(wǎng)功能↓→釋Ca2+↓/胞外Ca2+↓25GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)

近年來圍繞這一假說進(jìn)行的研究越來越多，探討各種情況下，心肌細(xì)胞喪失的程度與原因以及心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的后果。

（二）從心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰心血管細(xì)胞中存在能接收并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的系統(tǒng)，已證明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常參與了心衰的發(fā)生發(fā)展。在心臟原發(fā)疾病的長(zhǎng)期代償活動(dòng)中,循環(huán)中NE/AgⅡ/TNF等過度表達(dá)將引起多種有害的效應(yīng)。1、從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常角度認(rèn)識(shí)心衰26GXJ.2004.11.12近年來圍繞這一假說進(jìn)行的研究越來越多，探討各種情況下非線性CellSignalingNet動(dòng)態(tài)性27GXJ.2004.11.12非線性CellSignalingNet動(dòng)態(tài)性27GXJ.PLCPKCc-myc，c-fosc-jun

表達(dá)↑RasIP3IP3Ca2+Na+內(nèi)流↑交互加強(qiáng)

R機(jī)械刺激

CAET/TNFAgIIPDGF細(xì)胞膜刺激細(xì)胞肥大增殖Grb2SosRasRaf

MEKERK心肌細(xì)胞增殖肥大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)RNA合成↑★促進(jìn)心肌的增生和重構(gòu)28GXJ.2004.11.12PLCPKCc-myc，c-fosRasIP3IP3Ca2+★★

心肌的正性變力作用降低

①

腎上腺素能受體繼發(fā)性異常～是介導(dǎo)正常及心衰時(shí)心功能調(diào)控的重要途徑。

▲正常時(shí)：心肌細(xì)胞有1、1、2等受體，其中1受體占70%-80%，是調(diào)節(jié)心功能主要亞型。

★心衰時(shí)：受體下調(diào)，尤其1受體50%，2受體對(duì)配體敏感性下降，對(duì)異丙腎反應(yīng)。

受體減敏是對(duì)過量?jī)翰璺影反碳さ拇鷥敺磻?yīng)，可抑制心肌收縮力，減輕心肌損傷，但也是促進(jìn)心力衰竭發(fā)展的原因之一。29GXJ.2004.11.12★★心肌的正性變力作用降低①腎上腺素能受★★

心肌的正性變力作用降低?

持續(xù)的交感興奮/循環(huán)中NE↑導(dǎo)致受體與G蛋白解耦聯(lián)→cAMP↓→收縮力↓總之，心衰患者存在著G蛋白數(shù)量改變和功能性紊亂。?心衰患者G蛋白異常表現(xiàn)為：Gs↓Gi↑，Gi/Gs比例↑（尤其CHF）②心肌細(xì)胞內(nèi)受體后G蛋白異常30GXJ.2004.11.12★★心肌的正性變力作用降低?持續(xù)的交感興奮/循環(huán)中NEG-proteinCoupledReceptors(GPCR)G-proteinCoupledReceptors(GPCR)31GXJ.2004.11.12G-proteinCoupledReceptors(G（二）從心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰2、從細(xì)胞凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰既往：人們對(duì)心衰發(fā)病機(jī)制的研究注意力往往投放到心肌細(xì)胞功能異常上，而對(duì)心肌細(xì)胞數(shù)量變化及其對(duì)心衰的影響則關(guān)注不多。目前：認(rèn)為各種原因引起的心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少可能是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的原因之一。32GXJ.2004.11.12（二）從心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2、從細(xì)胞凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰既往：

在壓力負(fù)荷過重引起的心衰動(dòng)物觀察到左心肥大的同時(shí),心肌細(xì)胞數(shù)量減少,是細(xì)胞凋亡所致。在心衰病人心肌標(biāo)本證實(shí)，心肌凋亡指數(shù)(apoptoticindex，發(fā)生凋亡的細(xì)胞核數(shù)/100個(gè)細(xì)胞核)高達(dá)35.5％，而對(duì)照水平僅0.2％-0.4％。這一現(xiàn)象給心衰發(fā)病機(jī)制賦予了新的內(nèi)容，即心力衰竭發(fā)生時(shí)不但有心肌細(xì)胞功能的異常，而且還有心肌細(xì)胞數(shù)量的減少。因此，阻遏凋亡可防治心衰！33GXJ.2004.11.12在壓力負(fù)荷過重引起的心衰動(dòng)物觀察到左心肥大的同四、心衰治療觀念的轉(zhuǎn)變你了解目前世界上心力衰竭的治療水平嗎？

C．

假設(shè)能夠改變衰竭心臟的生物學(xué)特性，就可以從根本上逆轉(zhuǎn)心力衰竭。

A．

心力衰竭是許多心血管疾病的終末階段，疾病惡化快，可稱之為不治之癥。

B．

胚胎干細(xì)胞移植應(yīng)該逐漸應(yīng)用到臨床，因?yàn)檫@是從根本上解決心衰的病理狀態(tài)。

34GXJ.2004.11.12四、心衰治療觀念的轉(zhuǎn)變你了解目前世界上心力衰竭的治療水平嗎（一）觀念的轉(zhuǎn)變過去認(rèn)為慢性心力衰竭（CHF）是不治之癥，因?yàn)橐酝闹委熜牧λソ叩乃幬飪H僅能夠暫時(shí)改善癥狀，不能延長(zhǎng)生存率。現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到神經(jīng)內(nèi)分泌激素和心肌重構(gòu)之間的惡性循環(huán)才是心力衰竭患者不斷進(jìn)展的關(guān)鍵所在。

CHF發(fā)生發(fā)展過程中的代償活動(dòng)導(dǎo)致心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常（受體減敏/G蛋白異常）和心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少是CHF患者發(fā)生心肌重構(gòu)和心功能進(jìn)行性降低的分子基礎(chǔ)。35GXJ.2004.11.12（一）觀念的轉(zhuǎn)變過去認(rèn)為慢性心力衰竭（CHF）是不治之癥，慢性衰竭心臟的功能和結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性缺陷可能由真正的生物學(xué)基礎(chǔ)的改變引起，治療措施已從短期、血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)的模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦L(zhǎng)期的修復(fù)性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學(xué)特性。

（一）觀念的轉(zhuǎn)變慢性心衰是不可逆/終末期過程?No!36GXJ.2004.11.12慢性衰竭心臟的功能和結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性缺陷可能由真正的生物學(xué)基（二）心力衰竭治療歷史回顧

近幾十年來，隨著對(duì)心衰機(jī)理深入研究，CHF的治療方針發(fā)生了根本性變化?？纱笾路譃橐韵?個(gè)階段：

1、(1948-1968)：主要是洋地黃和利尿劑，認(rèn)為CHF的主要改變?cè)谛哪I。

2、(1968-1978)：突出應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，認(rèn)識(shí)到CHF時(shí)交感神經(jīng)、RAAS↑加重心臟前、后負(fù)荷。常用藥：α受體阻滯劑/硝酸酯類/小動(dòng)脈擴(kuò)張劑/鈣拮抗劑等。37GXJ.2004.11.12（二）心力衰竭治療歷史回顧近幾十年來，隨著對(duì)心（二）心力衰竭治療歷史回顧

3、(1978-1988)：非洋地黃類新型正性肌力藥物應(yīng)用時(shí)代。β1受體興奮劑（多巴胺，多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制劑（氨力農(nóng)/米力農(nóng)，長(zhǎng)期應(yīng)用已被否定，僅限于對(duì)難治性心衰）鈣致敏劑：不增加Ca2+內(nèi)流，僅使心肌對(duì)Ca2+敏感性↑。Sulmazol(硫馬唑)/Pimobendan(匹克苯丹,皮莫苯達(dá))在研中。

38GXJ.2004.11.12（二）心力衰竭治療歷史回顧3、(1978-1988（二）心力衰竭治療歷史回顧

4、(1988-2002)：維護(hù)心臟有三類藥物

●ACEI：防止remodeling、提高存活率

●β受體阻斷劑：UpregulationβR

●醛固酮拮抗劑：阻斷醛固酮的潴鈉作用5、(2002～今)：心力衰竭基因治療等。細(xì)胞替代治療/心室同步化治療(CRT)/機(jī)械輔助循環(huán)/心臟手術(shù)/心臟移植等

39GXJ.2004.11.12（二）心力衰竭治療歷史回顧4、(1988-20（三）心力衰竭治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)CO↓1、防治原發(fā)病/消除誘因2、心衰本身治療原則有二：①臥床休息，②增加心輸出量SV↓HR↑調(diào)整前負(fù)荷降低后負(fù)荷改善舒縮功能限鹽/利尿/拮抗醛固酮/V擴(kuò)張劑擴(kuò)血管/降壓/鈣拮抗劑/ACEI各類強(qiáng)心藥/β受體阻斷劑

/鈣拮抗劑/V擴(kuò)張劑/ACEIβ受體阻斷劑

/鈣拮抗劑SV↑HR↓CO↑40GXJ.2004.11.12（三）心力衰竭治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)CO↓1、防治原發(fā)病/消除當(dāng)前心衰的藥物綜合治療★藥物治療：

①一線藥物酌情選用：減輕心臟負(fù)荷(利尿劑)/降低左室阻抗(血管擴(kuò)張劑)/增加LVEF(地高辛)

②必要時(shí)加用第2或第3種正性肌力藥物

③干預(yù)（影響）心室重構(gòu)

A、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

B、β受體阻斷劑

C、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ATRA)

D、醛固酮受體拮抗劑41GXJ.2004.11.12當(dāng)前心衰的藥物綜合治療★藥物治療：

①一線藥物酌情選用五、心力衰竭治療的未來趨勢(shì)

1、目前認(rèn)為，心力衰竭是由于基因異常而引起的一種超負(fù)荷心肌病，將來通過基因治療、減輕心衰時(shí)心肌肥厚的演變，修飾衰竭心肌的基因表達(dá)。2、研究證明增加病變區(qū)具有完整功能的心肌細(xì)胞數(shù)目是改善心臟功能的有效途徑，主要包括：42GXJ.2004.11.12五、心力衰竭治療的未來趨勢(shì)1、目前認(rèn)為，心力衰竭是由

①細(xì)胞周期調(diào)控因子及其基因表達(dá)使體內(nèi)心肌細(xì)胞分裂，增加心肌細(xì)胞的數(shù)量，其中完全采用細(xì)胞因子處理的實(shí)驗(yàn)成功率高，也避免了排斥反應(yīng)和免疫抑制劑的作用（認(rèn)為15-20%的心肌細(xì)胞保留增殖分裂能力）。

②細(xì)胞移植達(dá)到直接增加或間接分化增殖，以增加成體心肌細(xì)胞數(shù)目、穩(wěn)定病損結(jié)構(gòu)、阻止心室重構(gòu)。

心力衰竭治療的未來趨勢(shì)43GXJ.2004.11.12①細(xì)胞周期調(diào)控因子及其基因表達(dá)使體內(nèi)心肌細(xì)胞分裂，增加目前治療CHF細(xì)胞替代的主要研究方法有：◆胎兒心臟細(xì)胞：對(duì)缺血敏感/體內(nèi)不易培養(yǎng)/移植排斥/不易獲得/倫理爭(zhēng)議/等使應(yīng)用受限?！艄趋兰〕杉〖?xì)胞：來源方便/體內(nèi)易于培養(yǎng)/自體～移植無免疫排斥/但移到病損邊緣的～易形成異位興奮點(diǎn)，誘發(fā)心律失常。44GXJ.2004.11.12目前治療CHF細(xì)胞替代的主要研究方法有：◆胎兒心臟細(xì)胞：目前治療CHF細(xì)胞替代的主要研究方法有：◆全能干細(xì)胞移植：自體骨髓干細(xì)胞移植，細(xì)胞易于分離，無排異反應(yīng)，在心臟微環(huán)境中可分化為心肌細(xì)胞。

然而，老年CHF患者，骨髓和外周血中干細(xì)胞數(shù)量少，難以保證得到足夠數(shù)量的干細(xì)胞?！艏?xì)胞因子調(diào)控心臟干細(xì)胞的自身修復(fù)：

上調(diào)受體/抑制凋亡

-MHC/-MHC(肌球蛋白重鏈)NFAT(肌細(xì)胞增強(qiáng)因子)/MEF2(肌細(xì)胞增強(qiáng)因子)；45GXJ.2004.11.12目前治療CHF細(xì)胞替代的主要研究方法有：◆全能干細(xì)胞移植：Questions:1、局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在心力衰竭中是否被激活？2、局部RAS高活性是否損害功能？3、心力衰竭時(shí)，抑制局部RAS高活性是否帶來益處？46GXJ.2004.11.12Questions:1、局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在謝謝大家！47GXJ.2004.11.12謝謝大家！47GXJ.2004.11.1248GXJ.2004.11.1248GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展49GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展1GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展概述心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制關(guān)于心衰發(fā)生機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)心力衰竭治療觀念的轉(zhuǎn)變心力衰竭治療的未來趨勢(shì)50GXJ.2004.11.12心力衰竭的研究進(jìn)展概述2GXJ.2004.11.12一、心力衰竭概述1、何謂心力衰竭？3、心力衰竭的發(fā)病率？2、心力衰竭發(fā)生的原因誘因？4、心力衰竭的分類分期？51GXJ.2004.11.12一、心力衰竭概述1、何謂心力衰竭？3、心力衰竭的發(fā)病率？2、2、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因

1）原發(fā)性心肌舒縮功能障礙(心肌結(jié)構(gòu)功能受損)

★心肌病變：如心肌炎/心肌病/心肌梗死★心肌代謝障礙：病毒/硒、VitB1缺乏/銻、阿霉素中毒/缺血↑(見于冠心病等)

52GXJ.2004.11.122、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因1）原發(fā)性心肌舒縮功能障礙42、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因

2）繼發(fā)性心肌舒縮功能障礙(心臟負(fù)荷過度)

★

容量負(fù)荷過度：

如主動(dòng)脈瓣、二尖瓣漏/肺動(dòng)脈瓣、三尖瓣漏/貧血、甲亢、VB1缺乏、A-V瘺

★

壓力負(fù)荷過度：

如高血壓/主動(dòng)脈瓣狹窄/主動(dòng)脈縮窄，肺動(dòng)脈高壓/肺動(dòng)脈瓣狹窄，血液粘稠度增加◆誘因：

感染/水電酸堿紊亂/心律失常/妊娠分娩等53GXJ.2004.11.122、心力衰竭發(fā)生的原因、誘因2）繼發(fā)性心肌舒縮功能障礙(我國1980、1990、2000年2178例心力衰竭患者病因分布病因不同病因在3個(gè)年度住院患者中的構(gòu)成比（%）1980年1990年2000年風(fēng)濕性瓣膜病冠心病高血壓擴(kuò)張性心肌病其他46.831.18.56.07.624.240.610.36.918.08.955.713.97.514.0數(shù)據(jù)源自《中華心血管雜志》，2000，30（1）：24-2754GXJ.2004.11.12我國1980、1990、2000年2178例心力衰竭患者病因55GXJ.2004.11.127GXJ.2004.11.123、心力衰竭的發(fā)病率心衰是心血管系統(tǒng)常見病/危害大/發(fā)病率不斷↑/關(guān)注多。心衰問題嚴(yán)重，是一“沉默殺手！2003年,中國心血管健康多中心合作研究組應(yīng)用四階段整群隨機(jī)抽樣方法,在全國10省市(南北各5個(gè))抽取35～74歲之間具有代表性的樣本,城鄉(xiāng)各半,男女人數(shù)均衡，統(tǒng)計(jì)不同年齡組、不同性別和不同地區(qū)人群的心衰患病率，樣本量共15518人。結(jié)果：56GXJ.2004.11.123、心力衰竭的發(fā)病率心衰是心血管系統(tǒng)常見病/危害大/資料來源:中國心血管健康多中心合作研究組,顧中風(fēng)等

<中國心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率>[J].中華心血管病雜志,2003,31(1):13.

57GXJ.2004.11.12資料來源:中國心血管健康多中心合作研究組,顧中風(fēng)等9GXJ.英、美國家心力衰竭的發(fā)病率

英國美國心力衰竭發(fā)病率0.5%～2%1.5%～2%估計(jì)的患者人數(shù)

(在總?cè)丝谥写嬖诘牟v數(shù))＞600000

＞4800000

估計(jì)的發(fā)病率

(每年新診斷的病歷數(shù))17萬

40-70萬

每年的醫(yī)療費(fèi)用約3.6億英鎊約200億美元58GXJ.2004.11.12英、美國家心力衰竭的發(fā)病率英國美國心力衰竭發(fā)病率0.5%～

分類：①按HF嚴(yán)重程度：輕、中、重三度(NYHA)②按HF發(fā)病速度：急、慢性③按HF時(shí)CO高低：低CO、高CO④按HF發(fā)病部位：左心、右心、全心⑤按HF時(shí)收縮/舒張障礙：收縮性/舒張性4、心力衰竭的分類分期59GXJ.2004.11.12分類：4、心力衰竭的分類分期11GXJ.2004.1（1）按NYHA心功能分級(jí)將HF分為四級(jí)：（2）按AHA2001標(biāo)準(zhǔn)將HF分為四期：4、心力衰竭的分類分期分期（分級(jí)）：④D期：存在嚴(yán)重心臟病，積極治療后，靜息時(shí)仍有明顯HF癥狀，需要特殊干預(yù)治療。①A期：有HF高危因素，但無心包膜、心肌和心瓣膜結(jié)構(gòu)功能異常，但無HF癥狀體征。(高血壓/冠心病/糖尿病/心臟毒藥/酗酒/風(fēng)濕熱既往史/心肌病家族史等)②B期：有與HF相關(guān)器質(zhì)病變，但無HF癥狀體征。(左室肥大/纖維化/擴(kuò)張/低收縮性/無癥狀心瓣膜病/陳舊心梗等)③C期：有器質(zhì)性心臟病，曾經(jīng)或目前存在HF癥狀體征或經(jīng)過治療。60GXJ.2004.11.12（1）按NYHA心功能分級(jí)將HF分為四級(jí)：4、心力衰竭的分類后向性衰竭學(xué)說（JamesHope1832）前向性衰竭學(xué)說（Mackenzie1912）血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說（1970’占主導(dǎo)地位）神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說（1980’末）炎癥免疫細(xì)胞學(xué)說（1990’）心肌細(xì)胞凋亡學(xué)說（1990’）心室重構(gòu)學(xué)說（1990’中期）二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制61GXJ.2004.11.12后向性衰竭學(xué)說（JamesHope1832）二、心二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制收縮蛋白：肌球蛋白/肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白：向肌球蛋白/肌鈣蛋白(TnT/TnC/TnI）鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)ATP（一）正常心肌舒縮的分子基礎(chǔ)62GXJ.2004.11.12二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制收縮蛋白：（一）正常心肌舒縮的分肌肉收縮的肌絲滑行理論63GXJ.2004.11.12肌肉收縮的肌絲滑行理論15GXJ.2004.11.12（二）心肌收縮性減弱！1、心肌結(jié)構(gòu)破壞：（壞死/凋亡\35.5%）2、心肌能量代謝紊亂：（生成/利用）3、鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)失衡：興奮-收縮偶聯(lián)↓二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制64GXJ.2004.11.12（二）心肌收縮性減弱！二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制16二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制（三）心肌舒張功能障礙1、鈣離子復(fù)位延緩2、肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白復(fù)合體解離障礙3、心室舒張勢(shì)能減少4、心室順應(yīng)性降低

P-VcurveEDVEDPNLH100110（ml）（mmHg）

30181310065GXJ.2004.11.12二、心力衰竭發(fā)生的根本機(jī)制（三）心肌舒張功能障礙P-V三、心衰發(fā)生機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

心衰特征是心功能進(jìn)行性降低，有兩種解釋：★

一種觀點(diǎn)認(rèn)為在病理?xiàng)l件下，心肌發(fā)生代償性反應(yīng)，同時(shí)誘發(fā)了某種“惡性循環(huán)”(“鈣漏”)，從而使心功能從增強(qiáng)轉(zhuǎn)向逐漸衰退?！锪硪环N觀點(diǎn)則認(rèn)為在心肌梗塞和代償性肥厚心臟，其心肌細(xì)胞不斷喪失，并被膠原纖維替代,由于收縮單元不斷減少，使心功能逐步降低。66GXJ.2004.11.12三、心衰發(fā)生機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)心衰特征是心功能進(jìn)行性（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰1、心功能不全時(shí)機(jī)體的代償反應(yīng)（1）心臟的代償反應(yīng)(CO=SV*HR)①

心率加快②

心臟擴(kuò)張（緊張?jiān)葱詳U(kuò)張/肌源性擴(kuò)張）③

心肌肥大（向心性肥大/離心性肥大）67GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)COSVHR收縮力后負(fù)荷前負(fù)荷舒張期儲(chǔ)備(異長(zhǎng)自身調(diào)節(jié))V回流心室擴(kuò)張動(dòng)脈血壓末梢外周阻力收縮期儲(chǔ)備(等長(zhǎng)自身調(diào)節(jié))心肌結(jié)構(gòu)CA/Ca2+傳導(dǎo)系統(tǒng)交感/CACO=SV*HR68GXJ.2004.11.12COSVHR收縮力后負(fù)荷前負(fù)荷舒張期儲(chǔ)備V回流動(dòng)脈血壓L(m)SV(l)2.2D(max)ABCE●●●●3.21.72.0Lmax69GXJ.2004.11.12L(m)SV(l)2.2D(max)ABCE●●●●DilatedHypertrophy

ConcentricHypertrophy

70GXJ.2004.11.12DilatedHypertrophyConcentric（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰（2）心外的代償反應(yīng)①

鈉水潴留（ANP抵抗）②

血液重分布③

紅細(xì)胞增多④

組織細(xì)胞利用氧能力增強(qiáng)71GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰

（3）神經(jīng)體液的代償反應(yīng)①

心臟負(fù)荷增大（CA/AgⅡ/ET等↑）②

心肌耗氧量增加（HR↑心功能代償↑）③

心律失常（交感、CA↑等因素）④

細(xì)胞因子作用（TNF/IL-1/IL-6/NO等↑）⑤

氧化應(yīng)激⑥

心肌重構(gòu)（AgⅡ/ADS/TNF/ET-1及氧化/機(jī)械應(yīng)力）72GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)識(shí)心衰分子：myosin頭部比重↓，ATP酶活性↓（肌球蛋白重鏈-MHC→-MHC;V1

→

V3）2、肥大心肌為什么會(huì)走向衰竭?代償過度的肥大心肌是多水平不平衡生長(zhǎng)!器官：交感N分布密集度↓→心肌內(nèi)NE↓組織：毛細(xì)血管數(shù)目↓→氧的彌散間距↑細(xì)胞：線粒體相對(duì)↓→生物氧化↓→能量↓肌漿網(wǎng)功能↓→釋Ca2+↓/胞外Ca2+↓73GXJ.2004.11.12（一）從心臟代償過程導(dǎo)致

心肌重構(gòu)角度認(rèn)

近年來圍繞這一假說進(jìn)行的研究越來越多，探討各種情況下，心肌細(xì)胞喪失的程度與原因以及心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的后果。

（二）從心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰心血管細(xì)胞中存在能接收并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的系統(tǒng)，已證明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常參與了心衰的發(fā)生發(fā)展。在心臟原發(fā)疾病的長(zhǎng)期代償活動(dòng)中,循環(huán)中NE/AgⅡ/TNF等過度表達(dá)將引起多種有害的效應(yīng)。1、從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常角度認(rèn)識(shí)心衰74GXJ.2004.11.12近年來圍繞這一假說進(jìn)行的研究越來越多，探討各種情況下非線性CellSignalingNet動(dòng)態(tài)性75GXJ.2004.11.12非線性CellSignalingNet動(dòng)態(tài)性27GXJ.PLCPKCc-myc，c-fosc-jun

表達(dá)↑RasIP3IP3Ca2+Na+內(nèi)流↑交互加強(qiáng)

R機(jī)械刺激

CAET/TNFAgIIPDGF細(xì)胞膜刺激細(xì)胞肥大增殖Grb2SosRasRaf

MEKERK心肌細(xì)胞增殖肥大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)RNA合成↑★促進(jìn)心肌的增生和重構(gòu)76GXJ.2004.11.12PLCPKCc-myc，c-fosRasIP3IP3Ca2+★★

心肌的正性變力作用降低

①

腎上腺素能受體繼發(fā)性異?！墙閷?dǎo)正常及心衰時(shí)心功能調(diào)控的重要途徑。

▲正常時(shí)：心肌細(xì)胞有1、1、2等受體，其中1受體占70%-80%，是調(diào)節(jié)心功能主要亞型。

★心衰時(shí)：受體下調(diào)，尤其1受體50%，2受體對(duì)配體敏感性下降，對(duì)異丙腎反應(yīng)。

受體減敏是對(duì)過量?jī)翰璺影反碳さ拇鷥敺磻?yīng)，可抑制心肌收縮力，減輕心肌損傷，但也是促進(jìn)心力衰竭發(fā)展的原因之一。77GXJ.2004.11.12★★心肌的正性變力作用降低①腎上腺素能受★★

心肌的正性變力作用降低?

持續(xù)的交感興奮/循環(huán)中NE↑導(dǎo)致受體與G蛋白解耦聯(lián)→cAMP↓→收縮力↓總之，心衰患者存在著G蛋白數(shù)量改變和功能性紊亂。?心衰患者G蛋白異常表現(xiàn)為：Gs↓Gi↑，Gi/Gs比例↑（尤其CHF）②心肌細(xì)胞內(nèi)受體后G蛋白異常78GXJ.2004.11.12★★心肌的正性變力作用降低?持續(xù)的交感興奮/循環(huán)中NEG-proteinCoupledReceptors(GPCR)G-proteinCoupledReceptors(GPCR)79GXJ.2004.11.12G-proteinCoupledReceptors(G（二）從心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰2、從細(xì)胞凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰既往：人們對(duì)心衰發(fā)病機(jī)制的研究注意力往往投放到心肌細(xì)胞功能異常上，而對(duì)心肌細(xì)胞數(shù)量變化及其對(duì)心衰的影響則關(guān)注不多。目前：認(rèn)為各種原因引起的心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少可能是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的原因之一。80GXJ.2004.11.12（二）從心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2、從細(xì)胞凋亡角度認(rèn)識(shí)心衰既往：

在壓力負(fù)荷過重引起的心衰動(dòng)物觀察到左心肥大的同時(shí),心肌細(xì)胞數(shù)量減少,是細(xì)胞凋亡所致。在心衰病人心肌標(biāo)本證實(shí)，心肌凋亡指數(shù)(apoptoticindex，發(fā)生凋亡的細(xì)胞核數(shù)/100個(gè)細(xì)胞核)高達(dá)35.5％，而對(duì)照水平僅0.2％-0.4％。這一現(xiàn)象給心衰發(fā)病機(jī)制賦予了新的內(nèi)容，即心力衰竭發(fā)生時(shí)不但有心肌細(xì)胞功能的異常，而且還有心肌細(xì)胞數(shù)量的減少。因此，阻遏凋亡可防治心衰！81GXJ.2004.11.12在壓力負(fù)荷過重引起的心衰動(dòng)物觀察到左心肥大的同四、心衰治療觀念的轉(zhuǎn)變你了解目前世界上心力衰竭的治療水平嗎？

C．

假設(shè)能夠改變衰竭心臟的生物學(xué)特性，就可以從根本上逆轉(zhuǎn)心力衰竭。

A．

心力衰竭是許多心血管疾病的終末階段，疾病惡化快，可稱之為不治之癥。

B．

胚胎干細(xì)胞移植應(yīng)該逐漸應(yīng)用到臨床，因?yàn)檫@是從根本上解決心衰的病理狀態(tài)。

82GXJ.2004.11.12四、心衰治療觀念的轉(zhuǎn)變你了解目前世界上心力衰竭的治療水平嗎（一）觀念的轉(zhuǎn)變過去認(rèn)為慢性心力衰竭（CHF）是不治之癥，因?yàn)橐酝闹委熜牧λソ叩乃幬飪H僅能夠暫時(shí)改善癥狀，不能延長(zhǎng)生存率?，F(xiàn)在認(rèn)識(shí)到神經(jīng)內(nèi)分泌激素和心肌重構(gòu)之間的惡性循環(huán)才是心力衰竭患者不斷進(jìn)展的關(guān)鍵所在。

CHF發(fā)生發(fā)展過程中的代償活動(dòng)導(dǎo)致心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常（受體減敏/G蛋白異常）和心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少是CHF患者發(fā)生心肌重構(gòu)和心功能進(jìn)行性降低的分子基礎(chǔ)。83GXJ.2004.11.12（一）觀念的轉(zhuǎn)變過去認(rèn)為慢性心力衰竭（CHF）是不治之癥，慢性衰竭心臟的功能和結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性缺陷可能由真正的生物學(xué)基礎(chǔ)的改變引起，治療措施已從短期、血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)的模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦L(zhǎng)期的修復(fù)性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學(xué)特性。

（一）觀念的轉(zhuǎn)變慢性心衰是不可逆/終末期過程?No!84GXJ.2004.11.12慢性衰竭心臟的功能和結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性缺陷可能由真正的生物學(xué)基（二）心力衰竭治療歷史回顧

近幾十年來，隨著對(duì)心衰機(jī)理深入研究，CHF的治療方針發(fā)生了根本性變化?？纱笾路譃橐韵?個(gè)階段：

1、(1948-1968)：主要是洋地黃和利尿劑，認(rèn)為CHF的主要改變?cè)谛哪I。

2、(1968-1978)：突出應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，認(rèn)識(shí)到CHF時(shí)交感神經(jīng)、RAAS↑加重心臟前、后負(fù)荷。常用藥：α受體阻滯劑/硝酸酯類/小動(dòng)脈擴(kuò)張劑/鈣拮抗劑等。85GXJ.2004.11.12（二）心力衰竭治療歷史回顧近幾十年來，隨著對(duì)心（二）心力衰竭治療歷史回顧

3、(1978-1988)：非洋地黃類新型正性肌力藥物應(yīng)用時(shí)代。β1受體興奮劑（多巴胺，多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制劑（氨力農(nóng)/米力農(nóng)，長(zhǎng)期應(yīng)用已被否定，僅限于對(duì)難治性心衰）鈣致敏劑：不增加Ca2+內(nèi)流，僅使心肌對(duì)Ca2+敏感性↑。Sulmazol(硫馬唑)/Pimobendan(匹克苯丹,皮莫苯達(dá))在研中。

86GXJ.2004.11.12（二）心力衰竭治療歷史回顧3、(1978-1988（二）心力衰竭治療歷史回顧

4、(1988-2002)：維護(hù)心臟有三類藥