驗證總計劃ValidationMasterPlan

程秀溫

chengxiuwen@

1內(nèi)容一、2010版GMP對驗證總計劃的要求。二、WHO和PIC/S有關驗證總計劃的基本概念。三、對驗證總計劃的理解。四、舉例

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123第一百四十五條企業(yè)應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。第一百四十六條驗證總計劃或其他相關文件中應當作出規(guī)定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。理解：驗證總計劃：定義：驗證總計劃是總結公司確認和驗證的整體策略、目的和方法。它的作用是確定確認和驗證的策略、職責以及整體的時間框架。（中國藥品GMP指南質(zhì)量管理體系）一、2010版GMP對驗證總計劃的要求4SFDA藥品認證管理中心培訓課件的具體要求：驗證總計劃（VMP）的目的：保證驗證方法的一致性和合理性界定工藝、設備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗證程序、方案及報告的基礎為驗證的有效實施提供保證作為相關人員的培訓工具驗證總計劃至少包括以下信息：驗證必須遵循的指導方針與指南；詳細說明驗證活動中相關部門的職責；概述企業(yè)所有的驗證活動；項目進度計劃。一、2010版GMP對驗證總計劃的要求35

一、2010版GMP對驗證總計劃的要求驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（1）：批準頁和目錄介紹和目的設施和工藝描述人員、計劃和時間表驗證委員會成員職責工藝控制因素需驗證的設備、儀器、工藝和系統(tǒng),合格標準文件，如驗證方案和報告標準操作規(guī)程(SOPs)培訓及其要求，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標準6驗證的場地

一、2010版GMP對驗證總計劃的要 求驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（2）：分析方法的驗證；計算機系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期；下次驗證的間隔時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失敗；關鍵可接受的標準；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關的SOPs列表計劃和日程510

二、WHO和PIC有關 驗證總計劃的基本概念VMP應該確定驗證主要針對于系統(tǒng)、設備和工藝的哪一個，并確定此類檢驗的本質(zhì)和程度，適用的驗證和資格認證的方案和程序。應該概括出檢驗的程序和方案以便根據(jù)其完成驗證。它應該被作為驗證團隊、驗證委員會、對執(zhí)行驗證方案負責的人員的指南，并且是確定任務和責任的源文件，能夠幫助檢查員了解生產(chǎn)者的驗證方法以及驗證的組織和管理。能夠幫助管理者了解驗證程序涉及到時間、人員或資金的需求，并了解程序的必要性。

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二、WHO和PIC有關 驗證總計劃的基本概念8.2特定的要求VMP應簡明并包含以下主要方面：－目錄表;－簡介，規(guī)則和目標;－設備描述，包含計劃;－驗證委員會的章程－術語表;－設備歷史的描述－方案描述及列表;－預防保養(yǎng)程序;－人員培訓程序;－工藝和清潔驗證;－化驗室儀器的資格認證;－分析方法的驗證;－效用資格認證;11

二、WHO和PIC有關 驗證總計劃的基本概念－計算機系統(tǒng)驗證；－下次驗證的間隔時間;－新工藝的周期驗證;－意外事件(不利因素),例如，動力停止，計算機的損壞和 修復，過慮器的完整性檢驗失??；－關鍵可接受的標準；－確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數(shù)據(jù)的保 留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等；－相關的SOPs列表－計劃和日程(什么時間?);－驗證的場地(在哪里?);－計劃中描述的完成驗證的人員的估計(誰?);－項目的時間計劃，詳細說明下一個項目的計劃(什么時 間?);－變更控制確定了公司控制關鍵變更的責任；－批準.

二、WHO和PIC有關 驗證總計劃的基本概念2、PIC/S（藥品監(jiān)管公約/藥品監(jiān)管合作計劃組織）驗證指南中的要求驗證總計劃的定義：VMP是對公司的整個體系，及用于建立性能保障性的方法而進行的綜述文件。

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二、WHO和PIC有關驗證總計劃的基本概念4.2目的4.2.1驗證總計劃(VMP)應當要對整個驗證操作，組織結構，內(nèi)容和計劃進行全面安排。驗證總計劃(VMP)的核心是所有驗證項目的列表和時間安排。4.2.2驗證總計劃(VMP)有助于管理層：－知道驗證項目所涉及到的時間，人員和資金，以及去向。－理解驗證的必要性。－驗證總計劃(VMP)也有助于驗證團隊的所有成員知道他們各自的任務和職責。－驗證總計劃(VMP)也有助于GMP審計人員，理解公司進行驗證的方法和進行所有驗證活動所建立的組織。14

二、WHO和PIC有關驗證總計劃的基本概念4.4范圍4.4.1驗證總計劃(VMP)應當要包括所有和技術操作相關的驗證活動，所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和過程控制相關的驗證活動。它還包括關鍵生產(chǎn)設備的控制設備的確認。4.4.2它包括：前瞻性驗證，同步驗證，回顧性驗證以及再驗證。4.4.3如果是一些大型項目，比如說建造新的廠房等，最好的辦法往往是單獨編寫一份驗證總計劃(VMP)。在這種情況下，驗證總計劃(VMP)應當是整個項目管理的一部分。815

二、WHO和PIC有關驗證總計劃的基本概念4.5格式和內(nèi)容4.5.1驗證總計劃(VMP)是個概述性文件，因此它應當要簡潔明了。驗證總計劃(VMP)不需要重復在其它地方已有的文件，只需參考這些文件即可，比如方針文件，標準操作規(guī)程(SOP)和驗證具體方案/報告等和總計劃應該是一致的。 驗證總計劃(VMP)應當要經(jīng)過管理部門批準。16

二、WHO和PIC有關驗證總計劃的基本概念4.5.2一個驗證總計劃(VMP)應當要包括如下這幾方面的資料。導言公司的驗證方針，驗證總計劃(VMP)所包含的所有操作的概述，地點和時間安排(包括先后順序)。所有驗證活動的組織結構人員職責-驗證總計劃(VMP)-每個驗證項目的具體方案-驗證工作-報告和文件的編寫和控制-驗證方案的批準和發(fā)放-跟蹤系統(tǒng)的過程和評估-驗證所需的培訓。質(zhì)量手冊1020

政策體系指令記錄 軟件批記錄質(zhì)量手冊

三、對驗證總計劃的理解

隨著我國GMP的深入實施越來越多的藥品生產(chǎn)企業(yè)認識 到驗證工作在質(zhì)量管理中的重要地位。 根據(jù)國內(nèi)外企業(yè)的經(jīng)驗，企業(yè)要想順利、高效地完成驗證 工作，必須制定一套適合企業(yè)自身情況、切實可行的驗證 總計劃。 中國藥品GMP檢查指南（2003年）中首次提出了驗證總 計劃的概念，在本次GMP修改中，以規(guī)范的形式對企業(yè) 制定驗證總計劃提出了要求，它不是可有可無的文件，而 是必須要制定和執(zhí)行的一份重要文件，我們必須高度重視。

驗證總計劃是驗證工作綱領性文件，是企業(yè)對驗證工作的 總體安排和部署，他包括企業(yè)驗證工作的總體規(guī)劃和原則、 組織機構、職責、驗證項目、計劃及相關程序等內(nèi)容，他 涵蓋了企業(yè)全部的驗證活動，是驗證的指南。

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三、對驗證總計劃的理解文件的金字塔

?公司首席執(zhí)行官承諾 ?生產(chǎn)場所?職責?文件目錄?質(zhì)量體系?方案

?驗證總計劃SOP

?任務指令?檢驗方法?生產(chǎn)方案 ?表單 ?日志 ?報告1223三、對驗證總計劃的理解驗證總計劃的更新所有驗證必須按驗證總計劃進行，每年重新審閱、更新并批準新的驗證總計劃。24四、舉例驗證總計劃編寫介紹注：1、簡單介紹，以下內(nèi)容是各單位編制驗證 總計劃的摘要，不是標準答案，很不完 善，僅供參考！2、各單位依據(jù)中國GMP和指南的具體要 求，結合國際指南，制定適合本企業(yè)情況 的驗證總計劃。1428

1.概述(舉例）

1.1.2目的

驗證總計劃為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導向 及公司生產(chǎn)、設施系統(tǒng)和質(zhì)量計劃的總體情況，其目的包 括：－確定公司的驗證范圍－確定與本項目驗證工作相關的職責－定義確認和驗證策略－保證廠房設施、設備、系統(tǒng)和工藝能如整個確認和驗證 工作中所證明的那樣，能以可重現(xiàn)的和比較健全的方式行 使其功能－保證廠房設施、系統(tǒng)和工藝符合可接受標準－保證廠房設施、系統(tǒng)和工藝將符合cGMP及其它適用的 法規(guī)的要求

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1.概述(舉例）

1.1.3范圍

驗證總計劃適用于公司內(nèi)所有與生產(chǎn)有關的廠房設施、設 備、檢驗儀器的確認，生產(chǎn)工藝、清潔方法和檢驗方法的 驗證，其所覆蓋的區(qū)域有固體制劑車間、外用制劑車間、 口服液車間、液體制劑車間、原料藥車間、中心檢驗室。 驗證內(nèi)容包括：

1、廠房設施及公用系統(tǒng)確認 －潔凈廠房與設施的確認 －HVAC（空調(diào)凈化系統(tǒng)）系統(tǒng)確認 －純化水和注射用水系統(tǒng)確認 －直接接觸藥品的壓縮空氣系統(tǒng)確認2、設備、檢驗儀器確認與儀器校驗3、檢驗方法驗證；4、計算機系統(tǒng)驗證；5、設備清潔驗證；6、工藝驗證。15291.概述(舉例）1.2企業(yè)基本情況描述1.2.1工廠描述：我公司XXX藥業(yè)有限公司坐落于XXX省XXX經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)XXX號。廠區(qū)內(nèi)有生產(chǎn)車間、溶媒回收區(qū)、QC實驗室、辦公大樓、倉庫、車庫、餐廳及其他輔助區(qū)。公司總平面圖（附件1）。1.2.2生產(chǎn)區(qū)描述：生產(chǎn)車間主要生產(chǎn)口服固體制劑，片劑和膠囊兩個劑型，操作分兩班進行。潔凈區(qū)按現(xiàn)行中國GMP標準設計，符合D級潔凈要求，廠房面積共計——多平方米，其中一層共計——多平方米，主要功能更衣、辦公室、維修、中試車間；潔凈區(qū)面積共計——多平方米；其中二層共計——多平方米，主要功能——，潔凈區(qū)面積共計——多平方米；該項目還設有中試車間，設計按生產(chǎn)車間設計，符合現(xiàn)行中國GMP標準。工藝布局平面圖（附件2）301.概述(舉例）固體制劑主要設三條生產(chǎn)線，操作分兩班進行A線主要生產(chǎn)XX品種，年產(chǎn)量XX萬片；B線主要生產(chǎn)XX品種，年產(chǎn)量XX萬片；C線主要生產(chǎn)XX品種，年產(chǎn)量XX萬粒。1.2.3其他建筑與配合區(qū)描述：－質(zhì)量檢驗部/辦公大樓是一座2層建筑，位于生產(chǎn)車間的 東北方。包括化學檢測室、儀器分析室、微生物實驗室和 留樣觀察室等，樓內(nèi)還有質(zhì)量保證部和其他部門的辦公室。－車庫和餐廳是一座2層建筑，位于廠區(qū)的西北角方向。該建筑包括一個車庫、一個餐廳和綜合庫。－倉庫是一個1層建筑，高7米，——平方米位于工廠的西 南角。分為原材料庫、成品庫、包材庫、陰涼庫、特殊樣 品庫，取樣間、配料間等。

1.2.4公用系統(tǒng)描述：公司統(tǒng)一供純化水、壓縮空氣、真空和惰性氣體，注射用水和潔凈空調(diào)系統(tǒng)由各車間單獨供應。序號藥品名稱規(guī)格注冊批準文號依據(jù)標準生產(chǎn)地點12341632公用工程組：組長-生產(chǎn)保障部人員-QA人員-相關專業(yè)技術人員設備和計算機組組長-生產(chǎn)保障部人員-QA人員-相關專業(yè)技術人員分析方法組組長-QC人員-QA人員-相關專業(yè)技術人員清潔驗證和工藝組：組長-生產(chǎn)人員-QA人員-QC人員-相關專業(yè)技術人員

1.概述(舉例）1.2.5人員描述（略）1.2.6人流/物流/廢物流見平面圖（附件3）1.2.7GMP房間控制級別及相關數(shù)據(jù)清單（附件4）1.2.8產(chǎn)品列表產(chǎn)品列表，注明生產(chǎn)地點

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2.組織機構、職責（舉例）2.組織機構、職責2.1公司組織機構圖（附件5）2.2驗證組織機構

驗證管理委員會 主任：副總經(jīng)理（質(zhì)量） 委員：QA經(jīng)理、QC經(jīng)理、生產(chǎn)保障部經(jīng)理、 生產(chǎn)部經(jīng)理、各車間主任

驗證經(jīng)理結果負責。17332.組織機構、職責（舉例）2.3職責2.3.1驗證委員會職責例：－主要負責驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)，驗證文件的審核與批準，并為驗證提供足夠的資源。驗證委員會主任職責：－負責驗證計劃、驗證立項的批準、驗證方案的批準、驗證報告批準、驗證合格證書批準。驗證委員會副主任職責：－負責驗證計劃、驗證立項的審核、驗證方案的審核、驗證報告審核。驗證委員職責：－執(zhí)行驗證總體規(guī)劃和階段性驗證計劃，組織各項驗證工作的實施，協(xié)調(diào)驗證過程；－參與起草、審核、評估和批準特定部門的驗證文件，對有關驗證小組成員進行驗證知識培訓。342.組織機構、職責（舉例）2.3.2驗證小組職責各個驗證小組設組長一名，分別由待驗證的對象職能主管部門負責人擔任為原則，其余來自驗證相關部門人員（如設備、質(zhì)量、檢驗、生產(chǎn)、物料等部門）組成一個驗證小組。每一個驗證小組必須有質(zhì)量管理部門人員參與，并參與驗證的全過程。驗證小組職責：－負責承擔具體驗證項目的實施工作，包括驗證立項提出、驗證方案的起草、驗證的實施、驗證報告編寫等工作。驗證小組組長職責:－根據(jù)驗證計劃安排，負責項目驗證立項提出，組織驗證小組人員起草驗證方案并按方案要求實施驗證。－對驗證方案中驗證方法、有關試驗標準、驗證過程及實施結果符合GMP規(guī)范及有關標準進行審核，有關檢驗記錄的審核、偏差的審核，驗證報告的審核，根據(jù)驗證報告及小結并提出項目總結，對整個項目驗證負責。驗證小組成員職責:

－在驗證小組的領導下，負責按各自的職責范圍內(nèi)完成驗證方案的起草、會審，驗證具體的實施，對驗證的結果進行記錄，對實施驗證的門對其進行最終審批。18

2.組織機構、職責（舉例）2.3.3QA部門的職責1.書寫和執(zhí)行總計劃。2.組織、協(xié)調(diào)和監(jiān)管在驗證總計劃指導下的各系統(tǒng)的驗證工作和更改控 制程序。3.根據(jù)相關程序，檢查、管理并批準所有SOP；書寫本部門的SOPs。4.建立和批準總計劃中所規(guī)定的驗證方案的書寫格式；5.為驗證工程師或者書寫驗證方案人員提供指導、提供監(jiān)督人員的要求、 驗證測試設備和為執(zhí)行OQ和PQ驗證方案的時間表，包括：所需人員 數(shù)，所需時間，采樣類型，及進行何種分析。6.指派相關人員為總計劃中所述的為完成驗證工作而采用的驗證步驟提 供審核、幫助和支持，必要時在取樣和設備操作中提供幫助。7.審批全部的驗證方案，并證實所需的SOPs的實用性和培訓完成情況。8.對審核驗證文件的生產(chǎn)和設備工程部門進行監(jiān)督。9.批準最終驗證報告，包括對驗證接受標準的確認。10.維護（頒發(fā)和保存）全部受控文件，包括驗證驗證方案。

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2.組織機構、職責（舉例）

2.3.4驗證管理部門的職責1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.書寫和執(zhí)行總計劃。支持在驗證總計劃的驗證方法中包括的工作。編寫指定的SOPs。建立和審批在總計劃中確定驗證方案的書寫格式。為驗證工程師或者寫驗證方案的人員提供指南，驗證測試設備，以及執(zhí)行OQ和PQ驗證方案的時間表。包括：所需人員的大概數(shù)量，所要時間的長短，抽取樣品的數(shù)量，抽取樣品的類型和將進行何種類型的分析。指派相關人員為總計劃中所述的為完成驗證工作而采用的驗證步驟提供審閱、幫助和支持，必要時在取樣和設備操作中提供幫助。審批全部的驗證方案，并確認所需的SOPs和SOPs的實用性和培訓完成情況。對審閱驗證文件的生產(chǎn)和設備工程部門進行監(jiān)督。審批最終驗證報告，包括驗證接受標準。監(jiān)督驗證方案的起草人和審核人要在驗證方案上簽字，最后由QA部

36PV:ProcessValidation工藝驗證QA:QualityAssurance質(zhì)量保證QC:QualityControl質(zhì)量控制RA:RiskAssessment風險評估SOP:StandardOperatingProcedures標準操作規(guī)程PFIPowderforInjectionPlant無菌粉針車間PVMP:PlantValidationMasterPlan車間驗證主計劃PVMPSR:PlantValidationMasterPlanSummaryReport車間驗證主計劃總結報告URS:UserRequirementsSpecification用戶需求說明US-FDA:UnitedStates-Food&DrugAdministration美國食品與藥物監(jiān)督管理局

40縮寫原文API:ActivePharmaceuticalIngredient原料藥cGMP:CurrentGoodManufacturingPractice現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范DQ:DesignQualification設計確認EU:EuropeanUnion歐盟FDS:FunctionalDesignSpecification功能設計說明GMP:GoodManufacturingPractice藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范SIA:SystemImpactAssessment系統(tǒng)影響性評估IQ:InstallationQualification安裝確認OQ:OperationalQualification運行確認VMPValidationMasterPlan工廠驗證總計劃PQ:PerformanceQualification性能確認20393.縮寫和術語定義（舉例）3.縮寫和術語定義3.1縮寫3.縮寫和術語定義（舉例）21413.縮寫和術語定義（舉例）3.2術語定義關于確認和驗證的術語定義如下：接收標準：產(chǎn)品的規(guī)格標準和接收/拒收標準，比如可接收質(zhì)量水平和不可接收質(zhì)量水平，以及相應的抽樣計劃，都是做出接收或拒收某批次產(chǎn)品（或任何次一級批號的產(chǎn)品的決定所必須的）。工藝參數(shù)：工藝參數(shù)是那些作為控制水平或操作限度，能夠由數(shù)值值確定的特征或特性，工藝參數(shù)保證產(chǎn)品符合期望的標準和質(zhì)量。更改控制：應有一正式的系統(tǒng)，在該系統(tǒng)內(nèi)，有一合格的經(jīng)過適當訓練的代表來評審那些可能對已驗證過的狀態(tài)產(chǎn)生影響的更改（潛在的或已有的）。目的是確定需要什么樣的行動來保證并記錄該系統(tǒng)被維護在已驗證的狀態(tài)。設計確認（DQ）：為確認設施、系統(tǒng)和設備的設計方案符合期望目標所作的各種查證及文件記錄。安裝確認（IQ）：為確認安裝或改造后額設施、系統(tǒng)和設備符合已批準的設計及制造商建議所做的各種查證及文件記錄。424.驗證文件（舉例）4.驗證文件4.1文件范圍驗證文件包括驗證計劃、風險評估、方案、記錄、報告和驗證證書等。4.2驗證計劃包括“驗證總計劃”、“年度（或階段）的驗證計劃”以及“項目（或分項）驗證計劃”，是對本公司全部、某個年度（階段）或者某個項目的驗證工作的規(guī)劃和要求。內(nèi)容一般包括：項目概述、驗證的范圍、所遵循的法規(guī)標準，被驗證的領域和對象、驗證的組織機構，驗證合格的標準，驗證文件管理要求，驗證大體進度計劃等內(nèi)容。23454.驗證文件（舉例）4.5驗證培訓公司所有驗證管理人員和操作人員都應參加所參與的驗證方案的培訓，該培訓應被記錄備案。驗證過程中，驗證計劃、驗證方案以及驗證中應該掌握的技能的培訓，應遵循公司《培訓管理規(guī)程》文件號：SMP-P-001。4.6驗證記錄驗證方案將根據(jù)批準的草案中所描述的規(guī)程進行，觀察的同時記錄下數(shù)據(jù)，在方案執(zhí)行期間，驗證記錄是在驗證過程中的實驗、校驗以及檢查的記錄，格式可以是日常的記錄格式，也可以是在方案中為了此驗證而專門設計的記錄格式，具體的記錄格式可以在附錄中。方案的執(zhí)行和結果要被記錄在工作表中。所有的偏差都要記錄到偏差表中，并由質(zhì)量保證部門組織討論測定其對于方案的影響，質(zhì)量保證部門決定方案的繼續(xù)或終止。464.驗證文件（舉例）計算，圖表，測量設備的打印輸出，及工作表中未提供的內(nèi)容要被匯編到附表中。測試結果和其它分析實驗室提供的報告要被匯編到測試數(shù)據(jù)表中。4.7驗證（確認）總結報告的編寫當驗證活動結束時，應完成驗證報告。至少包括：－未解決問題的清單（如，CAPA）－對于驗證前提的執(zhí)行情況的確認－驗證（確認）方案中規(guī)定的中間過程控制及最終測試中獲得的結果，包括出現(xiàn)的任何失敗的測試或不合格的批次－對所獲得相關結果的回顧、評估以及與接受標準的對比－對于驗證方案的偏差或驗證活動中出現(xiàn)的偏差的評估，以及未完成的改正或預防措施的清單－驗證報告的附件清單及/或額外的參考文件（如，實驗室報告、報表等）最終，要編寫總結報告，其由質(zhì)量保證部審批。24474.驗證文件（舉例）4.8批準驗證方案和總結報告的附加信息批準方案執(zhí)行后或總結報告批準后，可能會出現(xiàn)變更或增加新信息的情況，在這些情況下，方案或總結報告的批準者要完善和補充批準方案/總結報告的補充或改進/附錄。驗證方案執(zhí)行前的變更不是一個附錄，而是修訂。4.9驗證風險評估驗證程序以生產(chǎn)和其控制過程的研發(fā)作為開始，對于符合GMP的工藝、廠房、公用設施、設備/儀器、系統(tǒng)和對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的系統(tǒng)或操作的工藝失敗風險要進行評估，要準備好風險評估計劃。確認時的風險評估，要確定確認的范圍、深度和關鍵操作參數(shù)，以及預防性維護計劃，制定相應的降低風險的措施；驗證時的風險評估，要確定關鍵控制點、關鍵工藝參數(shù)。風險評估工作要執(zhí)行公司《風險評估管理規(guī)程》SMP-V-001。484.驗證文件（舉例）4.10偏差分析偏差主要分為兩大類：－與生產(chǎn)有關的偏差：指在生產(chǎn)可檢驗過程中發(fā)生的與程 序或標準不相符的所有偏差。包括已經(jīng)批準的批生產(chǎn)記 錄，原輔料、包裝材料、中間體、半成品及成品質(zhì)量標 準，過程控制標準。

－與生產(chǎn)條件有關的偏差，指與生產(chǎn)條件不相符的所有偏差。包括工藝參數(shù)、設備的運行，計量器具的校驗，公用系統(tǒng)的運行及環(huán)境控制結果。在任何一個驗證方案中，必須說明對驗證中出現(xiàn)的偏差的處理要求。驗證過程出現(xiàn)偏差均應履行偏差處理，對偏差出現(xiàn)的原因進行調(diào)查并找出根源，采取有效的糾正措施及改進措施，評估該偏差對驗證目標的影響。以確保所出現(xiàn)的偏差不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。執(zhí)行公司《偏差處理管理規(guī)程》文件號：SMP-Q-00326515.工藝說明（舉例）預熱段的空氣采用高效過濾器進行預過濾，而后以高氣流流速被通入至裝載有西林瓶的區(qū)域，之后在風機的輔助下被排至大氣。在加熱段以及冷卻段所用的電加熱空氣也需要通過高效過濾器進行過濾而后再重新循環(huán)。這些區(qū)域的壓力通過風閥來進行控制。5.4無菌分裝通過氣動分裝設備（所使用的潔凈壓縮空氣經(jīng)過0.22μm膜過濾器過濾）或是螺桿式分裝設備在分裝間內(nèi)將潔凈的無菌原料藥灌裝入經(jīng)過清潔和滅菌的西林瓶中，而后用經(jīng)過滅菌的膠塞對西林瓶進行壓塞。灌裝和壓塞操作在B級背景下的A級保護下完成。在壓塞操作后，對小瓶進行目檢，檢查是否缺塞或壓塞不當?shù)那闆r。525.工藝說明（舉例）5.5軋蓋在層流罩提供的A級保護下輸送系統(tǒng)將壓好塞后的西林瓶輸送至B級的軋蓋間中。軋蓋操作也是在A級保護下進行。5.6燈檢完成灌裝、壓塞和軋蓋操作的西林瓶被輸送至燈檢機，由操作人員在1000到1500勒克斯照度的日光燈下對半成品進行目檢。挑去異物、壞蓋等廢品。5.7貼簽經(jīng)過燈檢之后的半成品在貼標機處貼簽。貼好簽后的藥品被自動裝入盒中，每個盒子中插入一份說明書。而后由操作工人將整盒藥品裝箱，每箱中裝入一份合格證（SFDA要求）。而后進行自動封箱打包。封箱打包完成后，箱子即被輸送至倉庫。27

5.工藝說明（舉例）5.8膠塞清洗/滅菌和干燥在膠塞清洗滅菌機中對膠塞進行清洗、滅菌。將QA放行的丁基膠塞輸送至膠塞清洗滅菌機。通過真空將膠塞抽入清洗池中，而后用注射用水漂洗。上料操作在D級保護下進行。完成清潔之后對膠塞進行滅菌。完成滅菌循環(huán)之后通過潔凈熱空氣對膠塞進行干燥。膠塞清洗滅菌機的膠塞卸料操作在B級背景下的A級保護（層流罩）下進行，膠塞經(jīng)卸料斗裝入無菌塑料袋內(nèi)，封好口，備用。

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5.工藝說明（舉例）5.8關鍵工藝步驟

Vial Washing

洗瓶將QA放行的西林瓶輸送至洗瓶機并視檢破損缺陷情況。需要確定西林瓶的接受標準并確定出缺陷的情況，以使操作人員檢查缺陷的情況保持連貫一致。需要確定清洗周期，需要制定設備操作的規(guī)程。

Sterilisation/ Depyrogeneration

滅菌/除熱原需要針對不同規(guī)格的西林瓶的滅菌周期進行驗證。需要確定溫度、時間和空氣質(zhì)量及氣流流型的接受標準。需要為不同規(guī)格的西林瓶確定出分隔各處理段的風閥高度。需要測試西林瓶的熱原情況，并對其分析方法進行驗證。需要確定定期再驗證的周期。需要建立預防性維護的SOP。需要制定設備操作的規(guī)程。需要建立操作人員的培訓方案。

Filling/ Stoppering

灌裝/壓塞將通過培養(yǎng)基灌裝定期對工藝進行驗證。需要確定培養(yǎng)基灌裝的接受標準。需要進行微生物測試并對其分析方法進行驗證。需要確定分裝機內(nèi)部空氣質(zhì)量環(huán)境監(jiān)控的接受標準。需要通過風速計和發(fā)煙測試對層流罩的風速和風向進行核查。需要核查灌裝準確性、最大灌裝和壓塞速度。

Capping

軋蓋軋蓋操作在A級送風下進行。需要確定設備的最大軋蓋速度。

Inspection

燈檢將在燈檢工位對軋好蓋的西林瓶進行檢查。將在有燈光照明的背景下對西林瓶進行視檢。需要確定西林瓶的接受標準并確定出缺陷的情況，以使操作人員檢查缺陷的情況保持連貫一致。需要確定設備的照明度，應制定燈檢機操作的規(guī)程。需要確定檢查人員的培訓需求和輪換周期。

Labelling/ Packing

貼簽/包裝燈檢合格的西林瓶被貼簽、包裝、裝箱，而后通過專用電梯和輸送系統(tǒng)運送至倉庫。需要確定打印質(zhì)量、標簽位置和說明書缺失的在線檢測限值。還需要確定標簽計數(shù)的準確度以及連續(xù)缺簽數(shù)。

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6.公用設施說明（舉例）6.公用設施說明6.1純化水系統(tǒng)6.2注射用水系統(tǒng)6.3純蒸汽發(fā)生器系統(tǒng)6.4潔凈壓縮空氣系統(tǒng)6.5潔凈空氣凈化系統(tǒng)6.6廢物處理系統(tǒng)6.7自控系統(tǒng)注：以上所列項目，具體內(nèi)容略根據(jù)各單位具體情況描述。

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7.驗證實施（舉例）7.驗證實施驗證實施流程圖

驗證建筑/設備確認 驗證方案工藝/產(chǎn)品驗證 （PPQ） 風險評估驗證方案執(zhí)行三批方案記錄三批分析結果驗證報告DQIQOQPQ執(zhí)行DQIQOQPQ填寫報告確認報告風險評估30597.驗證實施（舉例）7.3設計確認（DQ）設計確認描述了設備中每個系統(tǒng)的編號、參考資料和專項要求。設備的要求（包括設備規(guī)格、工廠功能規(guī)格、管道和儀器圖）應由相關職責人加以確定。設備的DQ應通過檢查已有的供應商報價、用戶的要求、訂單以及供應商的訂單確認來實現(xiàn)。已進行進的工作應通過檢查清單來證明，該檢查清單應由驗證小組在設計階段（設備規(guī)格=用戶要求、工廠功能規(guī)格、管道和儀器圖）來創(chuàng)建。在設計工作的最后階段，進行校驗工作所必須的設備和設施必須加以確定。即：參考國家標準，確認校驗設備的校驗情況。在OQ階段所用的測量設備的校驗，即當不可能從供應商處獲得校驗確認書時。與安裝設備有關的測量設備的校驗。對于將來可能使用的測量設備的校驗標識。604.驗證程序（舉例）7.4安裝確認（IQ）安裝確認是根據(jù)供應商的說明以及用戶采購說明中的附加標準部分，對所有已安裝設備進行正式的、系統(tǒng)化的檢查。當對所有設備、儀表和服務設施進行IQ時，應有一鑒別號（即參考號）并且必須通過檢查來確認已安裝的設備符合現(xiàn)行版次的管道儀器安裝圖。在IQ階段，對所有已安裝的設備制定預防性維護措施。新設備和預防性維護要求都應該加到預防性維護計劃里。對于生產(chǎn)設備，應制定其清潔程序。31614.驗證程序（舉例）7.5運行確認（OQ）在OQ期間，應根據(jù)已正式批準的方案對在空運狀態(tài)下按照已經(jīng)準備好的檢查表對設備之功能進行檢查。在某些情況下，可以將OQ和IQ方案合成一個IOQ；比如，當對現(xiàn)有的、相對簡單的設備和那些可能要搬運的設備進行驗證時。如有現(xiàn)存設備（規(guī)格）缺少時，應將其記錄于缺陷清單中。當消除此缺陷后，設備的重要運行參數(shù)應加以確認。該計劃必須指明將要進行的重要可變性研究、試驗結果、將要使用的測量設備和應滿足的接受標準。與質(zhì)量相關的測量儀器當從供應商處無校正確認書時，應在工廠內(nèi)進行校驗。在OQ期間，為設備和服務系統(tǒng)運行、清潔活動、維護要求和校驗程序所起草的標準操作程序都應制定出來。624.驗證程序（舉例）7.6性能確認（PQ）在PQ期間，應對設備之性能進行至少3次生產(chǎn)活動的檢查。PQ記錄生產(chǎn)運行是在關鍵參數(shù)的正常允許范圍內(nèi)，系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地運行。設備之再確認的時間應確定下來。設備的大修、技改或再定位只需根據(jù)滿意的評估和通過變更主程序所要求的變更建議進行衡量和批準。在完成令人滿意的DQ、IQ、OQ和PQ后，才允許設備正式批準使用。32634.驗證程序（舉例）7.7商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證（PV）7.7.1一般原則商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證是保證并提供文件化的證據(jù)以證明工藝（在規(guī)定的設計參數(shù)范圍內(nèi)）能夠重復且穩(wěn)定的生產(chǎn)符合要求質(zhì)量之成品的能力。工藝驗證應在潔凈空調(diào)系統(tǒng)確認、工藝用水確認、設備確認、清潔驗證、檢驗方法驗證、計算機系統(tǒng)驗證等都完成的基礎上進行工藝驗證。應連續(xù)生產(chǎn)3批產(chǎn)品確認所設計的工藝并證明商業(yè)生產(chǎn)的工藝性能符合預期。每一試驗都應計劃好并記錄于批準的方案中。647.驗證實施（舉例）7.7.2工藝驗證可能涉及到的驗證類型與選用原則前驗證在生產(chǎn)工藝正式投入商業(yè)化生產(chǎn)前必須完成并達到設定要求的驗證。在工藝設計階段，通過將工藝分解為各個步驟，根據(jù)對其進行風險評估所作的驗證。不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，是考察和確認驗證對象有效、可靠及有良好重現(xiàn)性，以評價是否可投入使用的依據(jù)。適用條件：－一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。－引入新產(chǎn)品、新設備以及新的生產(chǎn)工藝時應用前驗證的方式。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉移的必要條件，是一個新產(chǎn)品、一項新工藝研究開發(fā)的終點，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點。65

7.驗證實施（舉例）

同步驗證

同步驗證實際上是在不適合前驗證的情況下的退步選擇。 既在常規(guī)生產(chǎn)過程中進行驗證，可獲得合格產(chǎn)品又可得到 驗證結果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實 工藝條件的控制達到預計要求。但由于這種驗證方式在一 定程度上存在產(chǎn)品質(zhì)量的風險，因而應結合實際產(chǎn)品和工 藝的特點慎重選用。 適用條件：－由于需求量很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品，如“孤兒藥物”/放射 性藥物/每年少于三批的產(chǎn)品/已驗證的工藝進行周期性驗 證－已設計了完善的取樣計劃，對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān) 控；－檢驗方法已經(jīng)過驗證，方法的靈敏度及選擇性比較好；－對所驗證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗與把 握；－由于同步驗證對產(chǎn)品質(zhì)量風險很大，只適用于非無菌產(chǎn) 品的驗證。

7.驗證實施（舉例）回顧性驗證當某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達到設定標準的文件依據(jù)?；仡櫺则炞C的樣本數(shù)應足夠的大，要求10－30個連續(xù)批次的樣本，如果有合理的理由，批次可以減少。適用于成熟的生產(chǎn)工藝，當發(fā)生供應商、操作規(guī)程、檢驗方法、設備等變更時，不可以使用回顧性驗證。

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3334677.驗證實施（舉例）適用條件：－一直按照市售產(chǎn)品批量規(guī)模進行生產(chǎn)，能夠很好的理解生產(chǎn)中的工藝過程，并有完整的記錄－有通過藥典規(guī)定或經(jīng)過驗證實驗方法進行檢測所得到的充足可靠的驗證數(shù)據(jù)－對關鍵程序參數(shù)和關鍵質(zhì)量特性做了規(guī)定并進行了控制－批記錄應符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件－建立了工藝過程的中間控制和可接受標準－沒有由于操作失誤和設備故障之外而引起的任何工藝過程或產(chǎn)品失敗－在產(chǎn)品生產(chǎn)中應用的藥物活性成分的雜質(zhì)普已經(jīng)建立687.驗證實施（舉例）7.8分析方法驗證只有經(jīng)過驗證或確認的分析方法，才可以用于物料和產(chǎn)品以及清潔驗證。分析方法的驗證必須建立在實驗室分析設備均已驗證(IQ及OQ)合格的基礎上。分析方法驗證執(zhí)行《中國藥典》2010年版附錄XIX。分析方法的驗證、確認以及方法轉移的適用范圍、目的和發(fā)起時機：3570

7.驗證實施（舉例）

7.9清潔驗證

清潔驗證是為確保設備清洗規(guī)程能持續(xù)有效的去除生產(chǎn)設 備的產(chǎn)品殘留，清洗劑，微生物量而提供文字性根據(jù)，對 于被典型產(chǎn)品污染的特定設備的一種清洗規(guī)程，要進行三 次驗證研究。 三個連續(xù)批次的可接受標準被定義為三次研究都沒有出現(xiàn) 干擾中斷，除非這些中斷是由于標準清洗規(guī)程引起。這些 中斷使得某些研究無效，在總結報告中應說明其影響。 計算限度的格式在相關的SOP中有描述，主要因素：－產(chǎn)品的最小藥物活性劑量。－最大日劑量。－與產(chǎn)品接觸的設備表面。－接收限度是從三種不同計算中得出的最低值。－用于測試的活性成分應根據(jù)“壞條件原則”選擇。

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7.驗證實施（舉例）

7.10再驗證

再驗證可以分為三類：藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性 再驗證、發(fā)生變更時的“改變”性再驗證、每隔一段時間進 行的“定期”再驗證。

7.10.1藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。

至少包括下述幾種情況：－無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗半年一次/班（2010班GMP

無菌藥品的要求）－高效過濾器檢漏A/B級區(qū)2次/年，C/D級區(qū)1次/年（藥品

GMP指南廠房設施與設備要求）－滅菌設備一年一次 －計量器具強制檢定，一年一次。包括：計量標準，用于 貿(mào)易結算、安全防護、環(huán)境監(jiān)測等方面－壓力容器的檢定一年一次，如鍋爐3672

7.驗證實施（舉例）

7.10.2發(fā)生變更時的“改變”性再驗證。

實際運行當中，需要對設備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作 規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造 成相當重要的影響，因此需要進行再驗證。 這些改變至少包括： －原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標準的改變 －工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變 －設備的改變 －生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變 －常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象 －純化水停用10天以上，做三個周期（21天）的再驗證 －潔凈空調(diào)系統(tǒng)停用A/B30天、C/D級停用60天的再驗證 －等

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7.驗證實施（舉例）

7.10.3每隔一段時間進行的“定期”再驗證。

由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用， 因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。－無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設備；－生產(chǎn)工藝；－潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)；－噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。－過程控制和質(zhì)量控制結果顯示結果超標或有偏離正常范圍的趨勢要再驗 證。－國家食品藥品監(jiān)督管理局,或其他權威部門的新要求。 如：－風速、壓差一次/年，氣流流型、自凈時間一次/兩年（國家標準

GB/T25915.2-2010）－潔凈空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)設施驗證周期為一年；液體 制劑車間關鍵生產(chǎn)設備驗證周期為一年；固體制劑車間、中藥提取車間及 原料藥車間關鍵設備驗證周期為二年－注射劑工藝驗證的周期為一年，口服固體周期為兩年，外用藥周期為三

年－清潔驗證一般三年重新進行一次再驗證37737.驗證實施（舉例）7.11變更控制設備、工藝、清潔方法及檢驗方法的最初驗證為變更控制奠定了基礎，為保證以上部分始終處于已驗證狀態(tài)，應對每一變更實施控制。變更可分為兩種類型：－主要變更：對產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性可能有潛在的重大影響－次要變更：對產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性不大可能產(chǎn)生影響當設備、工藝、清潔方法及檢驗方法發(fā)生有形變更時，應進行全面風險評估，評估變更對質(zhì)量、工藝、系統(tǒng)、文件、培訓、EHS等方面潛在的影響，評估結果有充足、詳細的文件作支持，并被審批程序得到認可，以便確認變更后系統(tǒng)是否仍符合原驗證狀態(tài)，如果原驗證狀態(tài)改變，應實施再驗證。在變更實施過程中執(zhí)行公司《變更控制管理規(guī)程》SMP-Q-0128.可接受標準（舉例）8.可接收標準8.1總要求－驗證合格標準必須具備三個基本條件：現(xiàn)實性、可驗證性、安全性－現(xiàn)實性：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟負擔，以至無法實施－可驗證性：標準是否達到，可以通過檢驗或者其它手段加以證實－安全性：標準應能保證產(chǎn)品的質(zhì)量在設定驗證合格標準時，應遵循以下原則：－凡我國GMP規(guī)范及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標準不得低于法規(guī)及標準的要求－國內(nèi)尚無法定標準而世界衛(wèi)生組織WHO已有明確要求 或國際醫(yī)藥界已有公認的，可作本企業(yè)設定驗證標準的參 考依據(jù)－從確保質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定的觀念出發(fā)，來設定驗證方案及有 關標準，一般要嚴于法定標準7438758.可接受標準（舉例）8.2設計確認（DQ）對于DQ的接收，必須先通過下列一般標準：－制定了用戶需求（URS）或技術規(guī)格（責任部門）－符合法規(guī)方面的要求（GMP要求、環(huán)保要求等）－制定了安裝方面的要求和限制（尺寸、材質(zhì)、動力類型、潔凈級別等）－制定了功能方面的要求－制定了文件方面的要求（供應商提供的文件及格式要求、如圖紙、維護計劃、使用說明、備件清單等）－根據(jù)訂單而做的供應商確認書－有IQ方案－校驗要求應已確定768.可接受標準（舉例）8.3安裝確認（IQ）對于IQ的接收，必須通過下列一般標準－有到貨完整性記錄，有材質(zhì)和表面檢查的記錄，有安裝和連接的檢查記錄－檢查在DQ階段與規(guī)格、計劃和安裝要求和符合性－所有設備都應記錄在一清單中。所有設備和儀器都應根據(jù)DQ階段的排期和計劃加以檢查－設備的文件記錄已完成，并包括現(xiàn)行狀態(tài)的規(guī)格、管道 和儀器圖，供應商的文件，電腦或電腦化的系統(tǒng)的文件， 手冊指南和維護文件，備件清單－必要的證明設備符合安全要求的證書－對于工藝設備，應建立簡要的清潔文件－在成功進行IQ后，應將報告發(fā)出39778.可接受標準（舉例）8.4運行確認（OQ）對于OQ的接收，必須通過下列一般接收標準：－與質(zhì)量相關的測量和調(diào)節(jié)設施都已校驗－對于設備重要參數(shù)進行全范圍的檢查，并進行了功能測試（包括設備、系統(tǒng)控制和安全方面的功能）－關于功能檢查的已批核之OQ方案應包括－已確定維護、校準、監(jiān)測和預防性維護計劃－設備的操作程序（SOP）已包括－已有操作培訓的文件－除非校準、清潔、預防性維護和操作員的培訓都已完成并做好記錄，才能發(fā)出－在成功地進行OQ后，應發(fā)出報告788.可接受標準（舉例）8.5性能確認（PQ）對于PQ的接收，必須通過下列一般標準：－已證明設備的重要參數(shù)是在產(chǎn)品的規(guī)定工作范圍內(nèi)－可獲得已批準的分析結果－可獲得已批準的方案和確認報告－測試已經(jīng)包括“最差條件”，例如：設備最高速度運行時的測試－所有相關的SOP都已準備好798.可接受標準（舉例）8.6空氣凈化系統(tǒng)可接受標準例：D級空氣凈化系統(tǒng)可接受標準

8.6.1設計確認－用戶要求或技術規(guī)格 －給供應商的訂單和根據(jù)訂單而做的供應商確認書 －IQ方案－設計確認符合GBT259151-2010系列和GB50591-2010標準

8.6.2安裝確認－用于HVAC系統(tǒng)日常監(jiān)控、驗證的測量儀器儀表應全部校驗合格，并有校 驗記錄－安裝確認所需的文件、記錄、證明材料、圖紙、設計說明、相關法規(guī)文件等 應齊全，并符合要求，并收集入設備檔案－空氣處理設備、風管安裝應符合設計和規(guī)范要求，公用部份如蒸汽、電、循 環(huán)水等安裝應符合要求－風管的氣密性檢查應符合求－潔凈室建材及施工應符合GMP及相關法規(guī)技術標準要求－產(chǎn)塵工序捕塵設施安裝應符合工藝及GMP及相關法規(guī)技術要求－用于HVAC系統(tǒng)監(jiān)控的溫濕度、壓差等儀器儀表已全部安裝在正確位置，并 符合潔凈室施工及驗收規(guī)范要求－HVAC系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)、及監(jiān)控SOP已全部完成－確認報告已經(jīng)完成

8.可接受標準（舉例）

8.6.3運行確認與性能確認－空調(diào)器運行測試應符合設計要求；－空氣平衡應調(diào)整合格，氣流流向應為亂流；－潔凈區(qū)房間換氣次數(shù)應大于15次/小時；－潔凈區(qū)溫濕度控制應符合溫度18～26℃、濕度為45～65％；－潔凈區(qū)相對非潔凈區(qū)壓差應大于10Pa，潔凈區(qū)內(nèi)產(chǎn)塵量大的房間應 保持相對負壓，主要操作間相對于潔凈走廊應為保持正壓。－主要操作間的照度為300LX以上，其余輔助功能間照度應為150LX

以上；－潔凈廠房的泄漏率測試應不得超過測得室外的粒子濃度的0.1%；－HVAC系統(tǒng)的塵埃粒子和沉降菌預檢應能找出影響原因，并整改測 試合格。－確認報告已經(jīng)完成。－潔凈級別：塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌符合D級標準要求。

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8.可接受標準（舉例）

8.7純化水系統(tǒng)驗證可接受標準

8.7.1設計確認－用戶要求或技術規(guī)格 －給供應商的訂單和根據(jù)訂單而做的供應商確認書 －IQ方案－設計確認符合反滲透水處理設備-GBT19249-2003

8.7.2安裝確認

－純化水系統(tǒng)安裝確認文件應齊全，并建立操作、維護SOP和完整的設備檔案。 －純化水系統(tǒng)各單元設備安裝及公用系統(tǒng)的安裝符合設計要求和GMP要求。 －純化水系統(tǒng)的管道及分配系統(tǒng)安裝符合設計和GMP要求。 －用于純化水系統(tǒng)上的日常監(jiān)測儀表和驗證用儀表已全部校驗合格，并有校驗記錄。

8.7.3運行確認

－純化水系統(tǒng)運行操作參數(shù)已全部確定，各單元出水量符合設計要求。 －純化水系統(tǒng)各單元設備運行符合操作手冊要求，包括自控系統(tǒng)。 －系統(tǒng)水質(zhì)初測符合設定的標準要求。

8.7.4性能確認

－三個周期內(nèi)驗證： －在規(guī)定的取樣點出水水質(zhì)檢測化學項目必須符合《中國藥典》2010二部純化水質(zhì)量標 準要求，微生物項目檢測應不得過80CFU/ml（藥典100CFU/ml）。－電導率應小于1.50US/Cm。82

8.可接受標準（舉例）

8.8設備驗證可接受標準

8.8.1設計確認－用戶要求或技術規(guī)格－給供應商的訂單和根據(jù)訂單而做的供應商確認書－IQ方案－設計確認應符合中華人民共和國國家標（根據(jù)具體設備采用相應的標準）

8.8.2安裝確認

設備技術資料檢查必須符合GMP管理規(guī)范要求， 設備到貨時確認以下內(nèi)容符合要求： －設備到貨包裝的完好性； －設備名稱、生產(chǎn)廠家、型號、編號等設備信息與設計要求及裝箱單一 致； －技術資料的確認，如：圖紙、操作手冊、裝箱單、說明書、維保等文 件； －設備所附儀器儀表的確認，如數(shù)量、是否經(jīng)過校驗、精度是否符合要 求；－設備供應廠家提供的設備技術參數(shù)與要求一致；－備品備件是否齊全。

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8.可接受標準（舉例）

設備安裝時確認符合以下要求：–安裝過程符合供應廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合GMP

要求；–安裝環(huán)境符合要求，包括設備對環(huán)境的要求及設備安裝后對環(huán)境 的影響；–主要部件的GMP符合性確認，如材質(zhì)、是否便于清潔等；–設備需潤滑部件的密封性的確認、使用的潤滑油的確認–配套的公用工程設施如潔凈級別、動力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等） 等符合設備要求。 設備安裝后確認以下內(nèi)容：–計量器具校驗符合標準要求，制定的計量校驗規(guī)程適用；–完成設備標準操作規(guī)程、計量設備校驗規(guī)程、設備清潔規(guī)程等文 件；制定設備維護計劃、潤滑計劃；–將設備納入全廠設備管理范圍進行管理。–將整套設備文件按照《設備管理規(guī)程》進行管理。

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8.可接受標準（舉例）8.8.3運行確認根據(jù)使用SOP草案對設備的每一部分及整體進行足夠的空載試驗/負載試驗來確保該設備能在要求范圍內(nèi)準確運行并達到規(guī)定的技術指標。一般由設備能源部人員、車間操作人員、QA共同進行，確認包括以下內(nèi)容： –確認設備運行的結果符合生產(chǎn)廠家提供的技術指標， 如運行速度、安全、控制、報警等指標； –確認設備運行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標準要求； –確認配套的設施能夠滿足設備運行要求； –確認將使用的材料能夠滿足設備生產(chǎn)要求； –確認SOP的適用性。 –儀表的可靠性 –設備運行的穩(wěn)定性。–根據(jù)設備的不同特性需確認的內(nèi)容，如罐體夾層的密閉性，設備降溫或升溫性能等；43858.可接受標準（舉例）8.8.4性能確認－設備在負載并在設定參數(shù)運行中，產(chǎn)品測試必須符合標準要求，并具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。－當運行確認合格后，按照既定的操作SOP，以空 白物料或?qū)嶋H物料生產(chǎn)要求進行運行設備，通過 實際運行的結果或生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量指標確認設備 的適用性及穩(wěn)定性。868.可接受標準（舉例）8.9工藝驗證的接收標準工藝驗證是保證并提供文件化的證據(jù)以證明工藝（在規(guī)定的設計參數(shù)范圍內(nèi)）能夠重復且穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。工藝驗證應預先進行或特殊品種在日常生產(chǎn)過程中進行（即同步驗證）。應連續(xù)生產(chǎn)3批產(chǎn)品以決定可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。每個測試都應計劃好并記錄于批準的方案中。對于PV的接收，必須通過下列的標準：－所有相關的機器都經(jīng)過確認的并有批準的報告。－所用的原材料，活性成分，包裝及標簽材料由質(zhì)量控制部門放行。－完全按照批記錄中描述的步驟進行，過程中出現(xiàn)的偏差都進行了說明和合適的證明。－設備的關鍵運行設置（如：旋轉和移動的速度，所用壓力）和運行 參數(shù)（如：時間、壓力、流速、濃度、體積等）都維持在設定的限度 內(nèi)。－滿載量或重量在規(guī)定范圍內(nèi)。－實際的產(chǎn)率在理論規(guī)定范圍內(nèi)。－在三個連續(xù)批次中間的最終產(chǎn)品符合質(zhì)量控制部的放行標準。88相應的質(zhì)量。工藝參數(shù)是鍋的轉速、噴液速度、溫度和氣44878.可接受標準（舉例）－工藝驗證文件通過參數(shù)性測量、抽樣或極限試驗的方法，以書面文件的方式證明產(chǎn)品/工藝符合預期的結果。－已獲得批準的方案和報告。－無論怎樣，應該指出除了必須滿足每一步驟生產(chǎn)工藝的一般標準，必須考慮關鍵參數(shù)，在每個驗證方案中明確專有接受標準。關鍵參數(shù)可接受標準：8.9.1制粒和過篩對于新產(chǎn)品，應進行預驗證，用3批試產(chǎn)產(chǎn)品，至少對3次不同參數(shù)進行分析研究。相應的分析參數(shù)是顆粒大小，在不同位置進行抽樣以便檢查粒度分布。8.9.2混合在混合階段的關鍵工藝參數(shù)是時間和速度（RPM）。對于新產(chǎn)品，應進行預驗證，用3批試產(chǎn)產(chǎn)品，至少對3次不同時間的混合進行分析研究。相應的分析參數(shù)是活性成分分析報告，在不同位置進行抽樣以便檢查分布均勻性。8.可接受標準（舉例）8.9.3壓片壓片過程中的重要參數(shù)是：片重差異、含量均勻度（如果不在劑量的基礎上要求，則執(zhí)行該測試只為驗證的目的）、硬度/脆碎性、崩解時限、溶出度，此外，應對數(shù)據(jù)分布進行統(tǒng)計分析，與先前確定的RSD的一致性也應加以評估。含量均勻度測試必須符合藥典標準.此外，如果能達到RSD≤6%，且與USP相一致，則可接收。脆碎度必須符合先前確定的值，即一般應少于1%。硬度必須符合先前確定的值。崩解分析必須符合藥典標準規(guī)格。參照USP接收標準，溶出測試必須符合內(nèi)控標準。關鍵的工藝參數(shù)是速度和壓力。8.9.4包衣包衣階段的關鍵參數(shù)是包衣膜的均勻度，其取決于包衣溶液的量/時間。對于蒲膜衣片，也必須考慮重量均勻度。此外，如果以包衣達到控制溶出或腸溶，則接收標準就是流速度。4590

8.可接受標準（舉例）8.9.5膠囊填充工藝參數(shù)是填充的速度。應檢查如下參數(shù)：重量均勻度、含量均勻度（如果產(chǎn)品未要求，則執(zhí)行該測試只是為了驗證的目的）、溶出。重量均勻度必須符合標準。另外要進行數(shù)據(jù)分布的統(tǒng)計分析，對應予定的標準差進行評價。含量均勻度須符合標準。崩解時限須符合標準。溶出度試驗必須符合內(nèi)部標準。8.9.6鋁塑包裝重要參數(shù)是速度、熱封溫度和檢測功能，因此要檢查以下參數(shù)：密封的質(zhì)量、批號和有效期的模壓、不全和缺陷吸泡的檢測。8.9.7重要項目匯總表

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8.可接受標準（舉例）速度熱封溫度檢測功能?密封質(zhì)量?批次數(shù)字的模壓?不全和缺陷吸泡的檢測鋁塑包裝時間、速度、溫度篩孔徑速度、壓片壓力速度速度??????????????

粒度分布和干燥失重 粒度分布重量均勻度含量均勻度硬度/脆碎性崩解時間溶出率 重量均勻度 含量均勻度 溶出率重量均勻度（適用于蒲膜包衣）崩解時間溶出率腸溶制粒過篩壓片膠囊填充包衣時間、速度?活性成分均勻度混合工藝產(chǎn)品重要項目匯總步驟46918.可接受標準（舉例）8.10清潔驗證的接收標準設備清潔驗證可以在產(chǎn)品生產(chǎn)中同步執(zhí)行，當三個連續(xù)批次的產(chǎn)品的清洗結果在目標設備中活性原料的殘余物不超過接收標準，則可以認為該清潔程序已經(jīng)過驗證。8.10.1化學檢查－劑量標準：前一個產(chǎn)品余留的化學制劑不超過下一產(chǎn)品 的最大日常用量的1/1000。有三個不同的因素1/1000的殘 留值。第一是通常認為藥物在其常規(guī)處方劑量的1/10時是 無效的；第二是安全因素；第三是清潔驗證程序足夠可靠。－10ppm標準：任何產(chǎn)品出現(xiàn)于另一產(chǎn)品中的濃度不多于

10ppm；最終的漂洗水（如果使用）含有的活性成分不超 過10ppm，采用最大ppm濃度的依據(jù)來自XXXX管理法規(guī)。 計算這兩類限度，較低的那一個用作驗證的限度。928.可接受標準（舉例）8.10.2一般清潔度檢查的可接受標準－目測檢查標準：在進行清潔后，設備外觀上無可見的殘 余物。適當?shù)难芯勘砻髟诖蠖鄶?shù)產(chǎn)品中活性成分（白色物 質(zhì)）的可見度大約為62цg/16c㎡=0.388mg/100c㎡。－清潔設備沒有明顯的氣味發(fā)出。8.10.3微生物檢查－根據(jù)設備用法，產(chǎn)品類型和使用的不同，微生物殘留限度根據(jù)情況來定。－必須證明不含有規(guī)定的致病菌。－必要時，應于每一驗證方案中規(guī)定更具專屬性的接收標準。93

8.可接受標準（舉例）8.11分析方法驗證的接收標準新購買的分析儀器應進行IQ、OQ和PQ確認。這些確認由我公司和供應商共同完成。分析方法驗證是對某一分析方法做全面的評價。分析方法驗證主要考察準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性與范圍和耐用性。不同類型的分析方法需要提供不同的驗證信息。含量測定的驗證包括準確度、精密度、專屬性、線性范圍和耐用性。雜質(zhì)限度的測定包括準確度、專屬性、檢測限和耐用性。鑒別方法驗證包括專屬性和耐用性。方法驗證執(zhí)行過程中出現(xiàn)的偏差應在方案中注明并進行調(diào)查、審閱以做判斷、更正，必要時做再驗證。所有的數(shù)據(jù)應歸檔。含量測定和雜質(zhì)限度的測定可接受標準

8.可接受標準（舉例）

8.12計算機及自動化系統(tǒng)驗證可接受標準

計算機驗證是為了確保計算機系統(tǒng)或計算機化系統(tǒng)按照其使用目的進 行定義，設計，安裝和運行提供文字性證明。 計算機系統(tǒng)驗證可接受標準：－論述計算機系統(tǒng)的概念和需求，對程序目的，范圍和資源做出定義