第三十九章

β-內(nèi)酰胺類抗生素

第三十九章

β-內(nèi)酰胺類抗生素1藥理學(xué)35β-內(nèi)酰胺類抗生素課件2分類青霉素類天然青霉素：青霉素半合成青霉素：氨芐西林，羧芐西林頭孢菌素類：一、二、三、四代：頭孢拉定，頭孢克洛非典型的β-內(nèi)酰胺類頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢碳青霉烯類：亞胺培南單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南β-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸、舒巴坦分類3

第一節(jié)抗菌作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性第一節(jié)4抗菌機(jī)制作用靶點(diǎn)：黏肽合成酶——青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）

PBPs分類：PBP-1，PBP-2，PBP-3，與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需抗菌機(jī)制作用靶點(diǎn)：5藥理學(xué)35β-內(nèi)酰胺類抗生素課件6抗菌機(jī)制作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs活性，阻礙細(xì)胞壁合成，使細(xì)胞壁缺損，水分滲入，菌體膨脹裂解觸發(fā)細(xì)菌自溶酶，使細(xì)菌裂解溶化

與PBP3結(jié)合，阻礙細(xì)菌分裂繁殖，菌體出現(xiàn)形態(tài)、功能異常抗7作用特點(diǎn)對繁殖活動期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對急性、嚴(yán)重感染療效好人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對宿主毒性小，而選擇性殺菌因G+菌富含細(xì)胞壁，故青霉素對G+菌效果好，對G-幾乎無效——窄譜作用特點(diǎn)對繁殖活動期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對急性、嚴(yán)重感染療效8耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶

窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素——青霉素酶

廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素——G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶

超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶9耐藥機(jī)制牽制機(jī)制大量?-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌作用當(dāng)存在兩種或兩種以上細(xì)菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機(jī)制”，同時也使另一種細(xì)菌(可能是敏感菌)受到保護(hù)——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”

耐藥機(jī)制牽制機(jī)制10耐藥機(jī)制PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內(nèi)酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs耐藥機(jī)制PBPs組成和功能發(fā)生變化11耐藥機(jī)制胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內(nèi)酰胺類天然耐藥

耐藥機(jī)制胞壁外膜通透性改變12耐藥機(jī)制自溶酶減少

細(xì)菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細(xì)菌缺少自溶酶耐藥機(jī)制自溶酶減少136.增強(qiáng)藥物外排特點(diǎn)：（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產(chǎn)生多重耐藥性（4）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋白組成（5）主要對β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥6.增強(qiáng)藥物外排14第二節(jié)青霉素類抗生素第二節(jié)15分類天然青霉素：青霉素半合成青霉素：耐酸口服青霉素類：青霉素V耐酶青霉素類：甲氧西林，異噁唑類青霉素廣譜青霉素類：阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林主要作用于G-桿菌青霉素類：美西林，替莫西林

分類天然青霉素：青霉素16青霉素（penicillin）

又稱芐青霉素、青霉素G【理化特性】結(jié)晶性白色粉末，室溫穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物——臨用前配制易被酸、堿、醇和金屬離子破壞——用注射用水或等滲氯化鈉注射液溶解——嚴(yán)禁與堿性藥液如NaHCO3、氨茶堿配伍青霉素（penicillin）又稱芐青霉素、青霉素G17青霉素——體內(nèi)過程不宜作口服，肌內(nèi)注射t1/2：0.5h延長作用時間：普魯卡因青霉素（水溶性差）芐星青霉素（長效）廣泛分布于關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液原形經(jīng)尿排泄，腎功能不良者t

1/2延長與丙磺舒競爭腎小管分泌，合用提高青霉素血漿濃度，延長t1/2

青霉素——體內(nèi)過程不宜作口服，肌內(nèi)注射t1/2：0.5h18青霉素——抗菌作用

1.G+菌

高度敏感：球菌——肺炎球菌，溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌桿菌——白喉桿菌，炭疽桿菌厭氧桿菌——產(chǎn)氣夾膜桿菌，破傷風(fēng)桿菌，難辨桿菌，丙酸桿菌，真桿菌，乳酸桿菌

敏感但易耐藥：金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——產(chǎn)青霉素酶青霉素——抗菌作用1.G+菌19青霉素——抗菌作用2.G-菌

高度敏感：球菌——腦膜炎球菌，韋容球菌桿菌——流感桿菌，百日咳桿菌

敏感但耐藥：淋球菌（產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶）3.其他螺旋體（梅毒，回歸熱，鼠咬熱，鉤端）牛放線菌青霉素——抗菌作用2.G-菌20青霉素——臨床應(yīng)用首選用藥：@溶血性鏈球菌——扁桃體炎，丹毒，猩紅熱，敗血癥@草綠色鏈球菌——治療和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎@肺炎球菌——大葉性肺炎，中耳炎@放線菌病，梅毒，回歸熱，鉤端螺旋體病，鼠咬熱與抗毒素合用治療：破傷風(fēng)，白喉敏感但耐藥：流行性腦膜炎，淋病青霉素——臨床應(yīng)用首選用藥：21青霉素——不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)

常見

常見：過敏性休克，溶血性貧血，藥疹，藥熱

罕見：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，顱內(nèi)壓增高

機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致

預(yù)防：詢問過敏史，皮膚過敏試驗

無過敏史，成人7日內(nèi)，小兒3日內(nèi)未用過者，進(jìn)行皮試。有過敏史或皮試強(qiáng)陽性者，10年內(nèi)不宜再做皮試，10年后也應(yīng)謹(jǐn)慎

急救：腎上腺素，氫化可的松等青霉素——不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)常見22青霉素——不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）

青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般發(fā)生于開始治療6~8h，12~24h內(nèi)消失

機(jī)制：形成螺旋體抗原-抗體免疫復(fù)合物螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原對晚期心血管或神經(jīng)梅毒患者危及生命青霉素——不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreact23青霉素——不良反應(yīng)毒性反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦病：鞘內(nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙青霉素——不良反應(yīng)毒性反應(yīng)24青霉素——不良反應(yīng)二重感染耐藥金黃色葡萄球菌

G-桿菌白色念珠菌青霉素——不良反應(yīng)二重感染25藥物相互作用藥物相互作用26半合成青霉素——耐酸口服青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）

廣泛應(yīng)用的口服青霉素耐酸，不耐酶，抗菌活性較弱用于溶血性A型鏈球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致軟組織感染，風(fēng)濕熱不宜用于嚴(yán)重感染半合成青霉素——耐酸口服青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）27半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素包括苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林和氟氯西林等抗菌作用：雙氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林耐酶，可口服，胃腸吸收好吸收強(qiáng)弱：雙氯西林>氯唑西林僅用于耐藥金葡菌所致嚴(yán)重感染，以及需長期用藥的慢性感染半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素28半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：1.對G+和G-菌均有殺菌作用2.可口服3.不耐酶，對耐藥金黃色葡萄球菌無效

半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：29廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin）對G-菌作用較強(qiáng)，對腸球菌作用優(yōu)于青霉素，對流感桿菌、大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌有效，易產(chǎn)生耐藥性膽汁中藥濃高，炎癥時增加血腦屏障透過用于傷寒、副傷寒，G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重者合用氨基苷類抗生素廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin）30廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）抗菌活性與氨芐西林相似，但殺菌作用強(qiáng)而迅速，對肺炎球菌、變形桿菌作用較氨芐西林強(qiáng)吸收良好，引起腹瀉遠(yuǎn)較氨芐西林少見用于治療下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超過氨芐西林廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）31半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用，以呋布西林最強(qiáng)，其次分別為替卡西林、磺芐西林和羧芐西林羧芐西林(carbenicillin)對銅綠假單胞菌，變形桿菌，產(chǎn)黑色素類桿菌，放線菌屬，某些厭氧菌作用較強(qiáng)用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染抗菌活性低，易產(chǎn)生耐藥性，與慶大霉素配伍，但不能混合靜脈注射半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用32抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類阿洛西林（azlocillin，阿樂欣）抗菌譜較羧芐西林廣，對G+菌和G-菌作用良好，抗銅綠假單胞菌作用較羧芐西林強(qiáng)，對耐慶大霉素銅綠假單胞菌有效只作靜脈給藥用于G+及G-敏感菌所致各種感染以及銅綠假單胞菌感染抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類阿洛西林（azlocillin，阿33主要作用于G-桿菌的青霉素類代表藥：匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，對某些腸桿菌科抗菌活性較強(qiáng)用于大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬等敏感菌所致泌尿道感染等主要作用于G-桿菌的青霉素類代表藥：匹美西林，美西林，替莫西34第三節(jié)頭孢菌素類抗生素第三節(jié)35第一代頭孢菌素特點(diǎn)

對青霉素酶穩(wěn)定，可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶水解抗菌譜較窄，對G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對G-菌作用較差用于耐藥金葡菌感染，及敏感菌所致的輕、中度呼吸道感染、尿路感染

對腎臟有一定毒性代表藥：頭孢氨芐、頭孢唑啉（先鋒霉素V）頭孢羥氨芐、頭孢拉定（先鋒霉素VI）第一代頭孢菌素特點(diǎn)

對青霉素酶穩(wěn)定，可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶36第二代頭孢菌素特點(diǎn)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定抗菌譜較廣，對G+菌作用與第一代相似或稍弱對G-菌作用增強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌糞鏈球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮膚、軟組織感染對腎臟毒性較第一代輕代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛第二代頭孢菌素特點(diǎn)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定37第三代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌作用弱于第一、二代，對G-菌作用更強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、厭氧菌有效，對糞鏈球菌、難辨桿菌無效對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對第一、二代耐藥G-菌有效對腎臟基本無毒性t1/2較長，分布廣泛，組織穿透力強(qiáng)，可滲入腦脊液代表藥：頭孢曲松（羅氏芬、菌必治）頭孢噻肟、頭孢哌酮（先鋒必）頭孢拉定（復(fù)達(dá)欣）——抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)第三代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌作用弱于第一、二代，對G-菌作用更38第四代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定抗菌譜廣，對G+菌，尤其對金葡菌抗菌作用增強(qiáng)，對G-菌范圍增加，對部分厭氧菌亦有作用，對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)用于對其他頭孢菌素耐藥的各種感染對腎臟基本無毒性代表藥：頭孢匹羅，頭孢吡肟（馬斯平）頭孢利定第四代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定39頭孢菌素類不良反應(yīng)過敏反應(yīng)皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應(yīng)：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對青霉素過敏注意：

對青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，如需皮試，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進(jìn)行搶救頭孢菌素類不良反應(yīng)過敏反應(yīng)40

頭孢菌素類不良反應(yīng)腎臟毒性

經(jīng)腎排泄，第二、三代對腎臟很少或基本無毒性，但仍偶見腎損害與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強(qiáng)腎毒性，禁止合用！第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶(先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死

頭孢菌41

頭孢菌素類不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)及菌群失調(diào)

凝血功能障礙頭孢菌素類不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)及42頭孢菌素類不良反應(yīng)⑤醉酒樣反應(yīng)

與乙醇同時應(yīng)用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng).本類藥在治療期間和停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒.頭孢菌素類不良反應(yīng)⑤醉酒樣反應(yīng)43第四節(jié)其他-內(nèi)酰胺類抗生素第四節(jié)44碳青霉烯類亞胺培南與西司他丁1:1配伍制劑，稱泰寧抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對G-菌及G+菌的需氧和厭氧菌均有作用，對多重耐藥菌株亦有作用，較少交叉耐藥碳青霉烯類亞胺培南與西司他丁1:1配伍制劑，稱泰寧45碳青霉烯類用于多重耐藥株感染，需氧、厭氧菌混合感染，未確定病原菌的早期感染不良反應(yīng)：大劑量用于CNS疾病，若合并腎功能不全，引起驚厥，意識障礙碳青霉烯類用于多重耐藥株感染，需氧、厭氧菌混合感染，未確定病46頭霉素類酶的穩(wěn)定性較頭孢菌素高;抗菌譜和抗菌活性與頭孢菌素類相似，可列為第二代頭孢菌素，對厭氧菌，尤其是脆弱類桿菌抗菌作用良好用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、盆腔感染；也可用于敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎頭霉素類酶的穩(wěn)定性較頭孢菌素高;抗菌譜和抗菌活性與頭孢菌素類47氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）抗菌譜廣，與第三代頭孢菌素相似，對G-菌作用強(qiáng)，對脆弱擬桿菌作用好，對銅綠假單胞菌作用中等偏強(qiáng)對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高腦脊液中含量高臨床用于敏感菌所致呼吸道、皮膚、軟組織、骨關(guān)節(jié)感染，敗血癥，腦膜炎等.氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）48單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztronam）——人工合成對G-菌作用強(qiáng)，對腸桿菌，流感桿菌，淋球菌非常敏感,對G+菌弱.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與氨基苷類有協(xié)同作用替代第三代頭孢菌素，氨基苷類用于G-菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，敗血癥臨床療效好，不良反應(yīng)少單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztronam）——人工合成49-內(nèi)酰胺酶抑制藥特點(diǎn)自身抗菌作用微弱與-內(nèi)酰胺酶形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制其活性與-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大其抗菌譜，增強(qiáng)其抗菌作用，程度取決于配伍的-內(nèi)酰胺類復(fù)方中含青霉素類者需做皮試代表藥：克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦-內(nèi)酰胺酶抑制藥特點(diǎn)50-內(nèi)酰胺酶抑制藥復(fù)方制劑奧格門丁（augmentin）克拉維酸鉀+阿莫西林（1:2）泰門?。╰imentin）克拉維酸鉀+替卡西林（1:15）優(yōu)立新（unasyn）舒巴坦+氨芐西林（1:2——復(fù)方制劑1:1——分子化）

-內(nèi)酰胺酶抑制藥復(fù)方制劑51TheEndTheEnd52第三十九章

β-內(nèi)酰胺類抗生素

第三十九章

β-內(nèi)酰胺類抗生素53藥理學(xué)35β-內(nèi)酰胺類抗生素課件54分類青霉素類天然青霉素：青霉素半合成青霉素：氨芐西林，羧芐西林頭孢菌素類：一、二、三、四代：頭孢拉定，頭孢克洛非典型的β-內(nèi)酰胺類頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢碳青霉烯類：亞胺培南單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南β-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸、舒巴坦分類55

第一節(jié)抗菌作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性第一節(jié)56抗菌機(jī)制作用靶點(diǎn)：黏肽合成酶——青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）

PBPs分類：PBP-1，PBP-2，PBP-3，與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需抗菌機(jī)制作用靶點(diǎn)：57藥理學(xué)35β-內(nèi)酰胺類抗生素課件58抗菌機(jī)制作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs活性，阻礙細(xì)胞壁合成，使細(xì)胞壁缺損，水分滲入，菌體膨脹裂解觸發(fā)細(xì)菌自溶酶，使細(xì)菌裂解溶化

與PBP3結(jié)合，阻礙細(xì)菌分裂繁殖，菌體出現(xiàn)形態(tài)、功能異?？?9作用特點(diǎn)對繁殖活動期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對急性、嚴(yán)重感染療效好人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對宿主毒性小，而選擇性殺菌因G+菌富含細(xì)胞壁，故青霉素對G+菌效果好，對G-幾乎無效——窄譜作用特點(diǎn)對繁殖活動期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對急性、嚴(yán)重感染療效60耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶

窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素——青霉素酶

廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素——G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶

超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶61耐藥機(jī)制牽制機(jī)制大量?-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌作用當(dāng)存在兩種或兩種以上細(xì)菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機(jī)制”，同時也使另一種細(xì)菌(可能是敏感菌)受到保護(hù)——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”

耐藥機(jī)制牽制機(jī)制62耐藥機(jī)制PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內(nèi)酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs耐藥機(jī)制PBPs組成和功能發(fā)生變化63耐藥機(jī)制胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內(nèi)酰胺類天然耐藥

耐藥機(jī)制胞壁外膜通透性改變64耐藥機(jī)制自溶酶減少

細(xì)菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細(xì)菌缺少自溶酶耐藥機(jī)制自溶酶減少656.增強(qiáng)藥物外排特點(diǎn)：（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產(chǎn)生多重耐藥性（4）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋白組成（5）主要對β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥6.增強(qiáng)藥物外排66第二節(jié)青霉素類抗生素第二節(jié)67分類天然青霉素：青霉素半合成青霉素：耐酸口服青霉素類：青霉素V耐酶青霉素類：甲氧西林，異噁唑類青霉素廣譜青霉素類：阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林主要作用于G-桿菌青霉素類：美西林，替莫西林

分類天然青霉素：青霉素68青霉素（penicillin）

又稱芐青霉素、青霉素G【理化特性】結(jié)晶性白色粉末，室溫穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物——臨用前配制易被酸、堿、醇和金屬離子破壞——用注射用水或等滲氯化鈉注射液溶解——嚴(yán)禁與堿性藥液如NaHCO3、氨茶堿配伍青霉素（penicillin）又稱芐青霉素、青霉素G69青霉素——體內(nèi)過程不宜作口服，肌內(nèi)注射t1/2：0.5h延長作用時間：普魯卡因青霉素（水溶性差）芐星青霉素（長效）廣泛分布于關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液原形經(jīng)尿排泄，腎功能不良者t

1/2延長與丙磺舒競爭腎小管分泌，合用提高青霉素血漿濃度，延長t1/2

青霉素——體內(nèi)過程不宜作口服，肌內(nèi)注射t1/2：0.5h70青霉素——抗菌作用

1.G+菌

高度敏感：球菌——肺炎球菌，溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌桿菌——白喉桿菌，炭疽桿菌厭氧桿菌——產(chǎn)氣夾膜桿菌，破傷風(fēng)桿菌，難辨桿菌，丙酸桿菌，真桿菌，乳酸桿菌

敏感但易耐藥：金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——產(chǎn)青霉素酶青霉素——抗菌作用1.G+菌71青霉素——抗菌作用2.G-菌

高度敏感：球菌——腦膜炎球菌，韋容球菌桿菌——流感桿菌，百日咳桿菌

敏感但耐藥：淋球菌（產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶）3.其他螺旋體（梅毒，回歸熱，鼠咬熱，鉤端）牛放線菌青霉素——抗菌作用2.G-菌72青霉素——臨床應(yīng)用首選用藥：@溶血性鏈球菌——扁桃體炎，丹毒，猩紅熱，敗血癥@草綠色鏈球菌——治療和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎@肺炎球菌——大葉性肺炎，中耳炎@放線菌病，梅毒，回歸熱，鉤端螺旋體病，鼠咬熱與抗毒素合用治療：破傷風(fēng)，白喉敏感但耐藥：流行性腦膜炎，淋病青霉素——臨床應(yīng)用首選用藥：73青霉素——不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)

常見

常見：過敏性休克，溶血性貧血，藥疹，藥熱

罕見：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，顱內(nèi)壓增高

機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致

預(yù)防：詢問過敏史，皮膚過敏試驗

無過敏史，成人7日內(nèi)，小兒3日內(nèi)未用過者，進(jìn)行皮試。有過敏史或皮試強(qiáng)陽性者，10年內(nèi)不宜再做皮試，10年后也應(yīng)謹(jǐn)慎

急救：腎上腺素，氫化可的松等青霉素——不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)常見74青霉素——不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）

青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般發(fā)生于開始治療6~8h，12~24h內(nèi)消失

機(jī)制：形成螺旋體抗原-抗體免疫復(fù)合物螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原對晚期心血管或神經(jīng)梅毒患者危及生命青霉素——不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreact75青霉素——不良反應(yīng)毒性反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦病：鞘內(nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙青霉素——不良反應(yīng)毒性反應(yīng)76青霉素——不良反應(yīng)二重感染耐藥金黃色葡萄球菌

G-桿菌白色念珠菌青霉素——不良反應(yīng)二重感染77藥物相互作用藥物相互作用78半合成青霉素——耐酸口服青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）

廣泛應(yīng)用的口服青霉素耐酸，不耐酶，抗菌活性較弱用于溶血性A型鏈球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致軟組織感染，風(fēng)濕熱不宜用于嚴(yán)重感染半合成青霉素——耐酸口服青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）79半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素包括苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林和氟氯西林等抗菌作用：雙氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林耐酶，可口服，胃腸吸收好吸收強(qiáng)弱：雙氯西林>氯唑西林僅用于耐藥金葡菌所致嚴(yán)重感染，以及需長期用藥的慢性感染半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素80半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：1.對G+和G-菌均有殺菌作用2.可口服3.不耐酶，對耐藥金黃色葡萄球菌無效

半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：81廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin）對G-菌作用較強(qiáng)，對腸球菌作用優(yōu)于青霉素，對流感桿菌、大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌有效，易產(chǎn)生耐藥性膽汁中藥濃高，炎癥時增加血腦屏障透過用于傷寒、副傷寒，G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重者合用氨基苷類抗生素廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin）82廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）抗菌活性與氨芐西林相似，但殺菌作用強(qiáng)而迅速，對肺炎球菌、變形桿菌作用較氨芐西林強(qiáng)吸收良好，引起腹瀉遠(yuǎn)較氨芐西林少見用于治療下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超過氨芐西林廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）83半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用，以呋布西林最強(qiáng)，其次分別為替卡西林、磺芐西林和羧芐西林羧芐西林(carbenicillin)對銅綠假單胞菌，變形桿菌，產(chǎn)黑色素類桿菌，放線菌屬，某些厭氧菌作用較強(qiáng)用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染抗菌活性低，易產(chǎn)生耐藥性，與慶大霉素配伍，但不能混合靜脈注射半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用84抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類阿洛西林（azlocillin，阿樂欣）抗菌譜較羧芐西林廣，對G+菌和G-菌作用良好，抗銅綠假單胞菌作用較羧芐西林強(qiáng)，對耐慶大霉素銅綠假單胞菌有效只作靜脈給藥用于G+及G-敏感菌所致各種感染以及銅綠假單胞菌感染抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類阿洛西林（azlocillin，阿85主要作用于G-桿菌的青霉素類代表藥：匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，對某些腸桿菌科抗菌活性較強(qiáng)用于大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬等敏感菌所致泌尿道感染等主要作用于G-桿菌的青霉素類代表藥：匹美西林，美西林，替莫西86第三節(jié)頭孢菌素類抗生素第三節(jié)87第一代頭孢菌素特點(diǎn)

對青霉素酶穩(wěn)定，可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶水解抗菌譜較窄，對G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對G-菌作用較差用于耐藥金葡菌感染，及敏感菌所致的輕、中度呼吸道感染、尿路感染

對腎臟有一定毒性代表藥：頭孢氨芐、頭孢唑啉（先鋒霉素V）頭孢羥氨芐、頭孢拉定（先鋒霉素VI）第一代頭孢菌素特點(diǎn)

對青霉素酶穩(wěn)定，可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶88第二代頭孢菌素特點(diǎn)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定抗菌譜較廣，對G+菌作用與第一代相似或稍弱對G-菌作用增強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌糞鏈球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮膚、軟組織感染對腎臟毒性較第一代輕代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛第二代頭孢菌素特點(diǎn)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定89第三代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌作用弱于第一、二代，對G-菌作用更強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、厭氧菌有效，對糞鏈球菌、難辨桿菌無效對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對第一、二代耐藥G-菌有效對腎臟基本無毒性t1/2較長，分布廣泛，組織穿透力強(qiáng)，可滲入腦脊液代表藥：頭孢曲松（羅氏芬、菌必治）頭孢噻肟、頭孢哌酮（先鋒必）頭孢拉定（復(fù)達(dá)欣）——抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)第三代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌作用弱于第一、二代，對G-菌作用更90第四代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定抗菌譜廣，對G+菌，尤其對金葡菌抗菌作用增強(qiáng)，對G-菌范圍增加，對部分厭氧菌亦有作用，對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)用于對其他頭孢菌素耐藥的各種感染對腎臟基本無毒性代表藥：頭孢匹羅，頭孢吡肟（馬斯平）頭孢利定第四代頭孢菌素特點(diǎn)對G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定91頭孢菌素類不良反應(yīng)過敏反應(yīng)皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應(yīng)：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對青霉素過敏注意：

對青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，如需皮試，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進(jìn)行搶救頭孢菌素類不良反應(yīng)過敏反應(yīng)92

頭孢菌素類不良反應(yīng)腎臟