內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病1、什么是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激2、與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的疾病3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的前景主要內(nèi)容內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介紹：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是具有重要生理功能的細(xì)胞器，是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、鈣離子貯存以及脂質(zhì)生成的主要場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能狀態(tài)對(duì)蛋白質(zhì)的折疊、成熟及轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要。細(xì)胞穩(wěn)態(tài)改變可以干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress,ERS)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生機(jī)制：在真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有三種膜相關(guān)蛋白：肌醇依賴酶1(inositolrequiringenzyme1,IRE1)、RNA依賴的蛋白激酶樣激酶(PKR-likeeukaryoticinitiationfactor2αkinase,PEPK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activatingtranscriptionfactor6,ATF6)。生理狀態(tài)時(shí)，這三種蛋白與免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulinheavychainbindingprotein,BIP)結(jié)合。發(fā)生應(yīng)激時(shí)，大量的非折疊蛋白與錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔積聚，BIP轉(zhuǎn)而與上述蛋白結(jié)合，導(dǎo)致IRE1、PERK和ATF6的活化，應(yīng)激通路激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生機(jī)制：IRE1與BIP分離后發(fā)生自我磷酸化及寡聚化，活化后的IRE1剪接X盒結(jié)合蛋白1(X-boxbindingprotein1,XBP1)mRNA產(chǎn)生有活性的XBP1s。XBP1s翻譯后作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)參與分子伴侶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白、磷脂的合成及其他相關(guān)蛋白的降解和分泌。PERK的活化過程與IRE1類似，PERK活化后可催化真核起始因子2α(eukaryoticinitiationfactor2α,eIF2α)第51位絲氨酸磷酸化，引起活化轉(zhuǎn)錄因子4的表達(dá)上調(diào)?；罨D(zhuǎn)錄因子4可以調(diào)控氨基酸代謝、細(xì)胞氧化還原、抗應(yīng)激反應(yīng)及CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(C/EBPhomologousprotein,CHOP)的轉(zhuǎn)錄。應(yīng)激狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上ATF6的N端被剪切，ATF6轉(zhuǎn)移至高爾基體，經(jīng)過水解酶S1P及S2P水解后成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子。ATF6在細(xì)胞核內(nèi)與三種順式作用元件：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件、非折疊蛋白反應(yīng)元件及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件Ⅱ結(jié)合，誘導(dǎo)包括CHOP在內(nèi)的基因的表達(dá)。

相關(guān)疾病研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是慢性代謝疾病的重要標(biāo)志，也是連接免疫系統(tǒng)與代謝系統(tǒng)的橋梁。代謝系統(tǒng)的細(xì)胞作為合成代謝活躍的細(xì)胞，具有高度發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被視為“代謝感受器”，與內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)建立了廣泛而密切的聯(lián)系。在營養(yǎng)過剩狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激，成為觸發(fā)代謝疾病的重要因素。下面主要從炎癥和細(xì)胞凋亡的角度闡述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的致病機(jī)制。(2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信號(hào)通路，NF-κB是由一系列DNA結(jié)合蛋白因子組成，與促炎因子的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，介導(dǎo)細(xì)胞的黏附、免疫及促炎反應(yīng)等。NF-κB的活化需要IRE1α與接頭蛋白腫瘤壞死因子α受體相關(guān)因子2等形成復(fù)合體，以小干擾RNA(siRNA)阻斷IRE1α活性可以抑制腫瘤壞死因子α的表達(dá)。此外，ATF6αsiRNA處理可抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NF-κB的上游，表明ATF6可通過Akt－NF-κB信號(hào)通路激活炎癥反應(yīng)。(2)JNK：JNK可以磷酸化B細(xì)胞淋巴瘤－白血病2(Bcl-2)蛋白第56位蘇氨酸而使其喪失抗凋亡活性，并使細(xì)胞內(nèi)活性氧簇、線粒體電位下降促細(xì)胞凋亡；相關(guān)疾病三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病2型糖尿病介紹：胰島素抵抗(insulinresistance,IR)即胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性降低，通常指胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率下降，是2型糖尿病的重要特征之一。在正常情況下，胰島素能夠激活肌肉、肝臟、脂肪組織中的胰島素信號(hào)通路，使其攝取葡萄糖并轉(zhuǎn)化為糖原或脂肪進(jìn)行儲(chǔ)存，從而達(dá)到降低血糖的功能。但在2型糖尿病患者中，胰島素的這一重要功能受損，外周組織(如肌肉、肝臟、脂肪組織等)對(duì)胰島素敏感性下降，從而直接導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病傳遞途徑：目前已知胰島素與胰島素受體結(jié)合后主要通過兩條途徑將信號(hào)下傳至效應(yīng)器，其中之一是經(jīng)胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrates，IRS)和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)的代謝信號(hào)通路;另一個(gè)通路是經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖的生長信號(hào)通路。三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制：目前發(fā)現(xiàn)諸多因素均可通過影響兩條信號(hào)通路而導(dǎo)致肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗。隨著對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激認(rèn)識(shí)的深入，近年來的研究發(fā)現(xiàn)ERS可通過影響上述兩條信號(hào)通路誘導(dǎo)肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗的形成，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，一些UPR介質(zhì)能通過激活若干絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括JNK和IKK，進(jìn)一步導(dǎo)致IRE-1α-TRAF2復(fù)合物的形成，間接促進(jìn)了JNK的磷酸化和激活，JNK有促進(jìn)胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化和減弱Akt磷酸化的能力，從而抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終促使炎癥細(xì)胞的表達(dá)和加重胰島素抵抗。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激應(yīng)用前景內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是把雙刃劍，它既是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的生存手段，又是導(dǎo)致細(xì)胞功能受損甚至凋亡的重要因素，因此通過阻斷不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激防止或治療代謝性疾病成為研究的熱點(diǎn)。比如胰高血糖素樣肽1可以通過抑制CHOP通路及eIF2α去磷酸化提高暴露于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激因子中的β細(xì)胞細(xì)胞生存率。胰高血糖素樣肽1類似物Exendin-4可以通過增加BIP等的表達(dá)抵抗脂毒性造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡，從而保護(hù)β細(xì)胞，同時(shí)通過這一機(jī)制可以抑制肝脂肪變性，表明胰高血糖素樣肽1類似物通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)非酒精性脂肪肝有保護(hù)作用。CHOP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡的重要蛋白，向肥胖小鼠注射CHOPsiRNA后發(fā)現(xiàn)小鼠體重減輕，同時(shí)糖耐量改善，胰島素抵抗改善。目前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中仍有許多機(jī)制尚不明確，隨著方法的改進(jìn)、研究的深入，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說將更為完善，有助于系統(tǒng)地揭示代謝疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，并為臨床提供更多的預(yù)防途徑及治療靶點(diǎn)。參考文獻(xiàn)聶敏，何建民，馮力，蘇文昕，鄒斌；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在慢性牙周炎中的作用初探；口腔醫(yī)學(xué)研究2012年2月第28卷第2期；152-154鐘宇華，梁華晟；氯沙坦抑制高糖及間歇性高糖誘導(dǎo)INS-1細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用；中國糖尿病雜志2012年2月第20卷第2期；144-148姜秀萍，陳還珍，祖玉剛，杜西振；吡格列酮對(duì)缺血再灌注大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致凋亡途徑的影響；中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志2012年1月第10卷第1期；69-70劉京松;王亞帝;李巖欣;哈敏文;劉志