本文格式為Word版，下載可任意編輯——PTTG及VEGF在垂體瘤研究中的進(jìn)展

1近幾年來國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、進(jìn)展動態(tài)

垂體瘤是顱內(nèi)常見病之一，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%[1]。其中25%～30%是催乳素瘤。隨著分子病理學(xué)的進(jìn)展及分子生物學(xué)進(jìn)一步研究，察覺PTTG（垂體瘤轉(zhuǎn)化基因）和VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）在垂體瘤的發(fā)生、進(jìn)展、血管形成及侵襲行為起重要作用。溴隱亭是長效的多巴胺類似物，能夠有效地裁減泌乳素的合成和分泌，經(jīng)過20～30年的臨床應(yīng)用，已經(jīng)證明這一藥物治療垂體泌乳索瘤是安好有效的。溴隱亭對80%～90%垂體催乳素腺瘤的高泌乳素血癥有效并可縮小腫瘤，大多數(shù)作用急速，常在數(shù)周內(nèi)就可察覺泌乳素下降和腫瘤明顯縮小，而有些需數(shù)月或數(shù)年[2]。Biswas等[3]報道長期服用溴隱亭治療泌乳素微腺瘤后，撤藥后，有36%患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。有研究說明，PTTG的病癥只是在垂體瘤而不是正常的垂體組織上舉行表達(dá)，垂體瘤中mRNA的水平會展現(xiàn)明顯的上升。其中表現(xiàn)為分泌型的腺瘤伴侵襲性生長者（分別是Ⅲ級和Ⅳ級）PTTG的表達(dá)水平都要比非侵襲性生長者（分別為I級和Ⅱ級）要高，這中水平的表達(dá)能應(yīng)用于功能性垂體瘤的侵襲性生長標(biāo)記，PTTGmRNA表達(dá)的水平與功能性腺瘤的級別或腫瘤侵襲度一致[4]。因此PTTG被認(rèn)為是垂體腫瘤過表達(dá)的癌基因。同時腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移憑借于新生血管供給大量的養(yǎng)分物質(zhì)與生長因子，其中VEGF是重要的血管形成因子，VEGF在好多生理和病理狀態(tài)下促進(jìn)血管生成?，F(xiàn)綜述PTTG及VEGF在垂體瘤研究中的現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1.1PTTG的布局與生物學(xué)特性PTTG是1997年P(guān)ei等[5]為了證明垂體腫瘤細(xì)胞中mRNA有差異性表達(dá)，利用差異性顯示PCR、Northernblot、DNA測序等分子生物學(xué)技術(shù)，首次從大鼠GH4垂體瘤組織中分出一個396bp的DNA片段。hPTTG至少含有3個成員的基因家族，hPTTGl基因位于5號染色體長臂5q33，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，其中5q區(qū)同多種復(fù)發(fā)性腫瘤展現(xiàn)奇怪有著精細(xì)的關(guān)系。Prezant等還察覺了hPTTG2，無內(nèi)含子，與hPTTG1cDNA有94%的同源性，其開放閱讀框序列的91%同源，二者同時在正常垂體與垂體瘤內(nèi)部得到表達(dá)，不過在腫瘤中的表現(xiàn)形式主要為hPTTGl的表達(dá)增高[6]。

通過各種研究我們察覺PTTG除了在垂體瘤細(xì)胞中有所表達(dá)，還能表達(dá)在含高增殖性活性細(xì)胞的正常組織中[7]。這類組織包括胚胎肝、睪丸、胸腺等。在結(jié)腸、肝臟、卵巢、胰腺、垂體、大腦、腎臟、末梢血白細(xì)胞等位置，PTTG只有弱表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞（包括垂體腫瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、白血病、腎癌、結(jié)腸癌等）同同類的腫瘤細(xì)胞系（包括淋巴細(xì)胞系、問充質(zhì)細(xì)胞系、上皮細(xì)胞系等位置）PTTG都得到了較高水平的表達(dá)[8]。垂體瘤轉(zhuǎn)化基因作為一種封閉素（securin），到了整個細(xì)胞周期的后期，PTTG會被啟動復(fù)合物降解，從而釋放分開素，繼而降解黏附素，對等地分開姊妹染色單體，成為兩個子代細(xì)胞[9]。國內(nèi)外研究[10-11]說明：PTTG在侵襲性和非侵襲性垂體瘤中均有較高表達(dá)水平，PTTG在各型垂體瘤中均有猛烈的致瘤作用，并且與腫瘤的侵襲性相關(guān)，PTTG的檢測不僅對垂體瘤形成，而且對垂體瘤侵襲性的判斷具有重要意義。有學(xué)者研究在應(yīng)用雌激素誘導(dǎo)大鼠形成垂體泌乳素腺瘤的動物模型中，察覺PTTG參與調(diào)理雌激素誘導(dǎo)的大鼠垂體腺瘤形成[12]。

1.2PTTG參與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移憑借于新生血管供給大量的養(yǎng)分物質(zhì)與生長因子。這些因子包括：VEGF、bFGF、MMPs等，PTTG與這些因子在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及血管形成方面起著重要的作用。McCabe等[13]研究察覺，PTTG通過上調(diào)生長因子受體的表達(dá)，刺激成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）和VEGF的生成，促進(jìn)垂體腺瘤的生長、侵襲。

1.2.1血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）VEGF又稱血管通透因子，是目前察覺最重要的血管形成因子，其能夠特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖及誘導(dǎo)新生血管形成，在好多病理及生理狀態(tài)下均能促進(jìn)血管的生成。在正常組織與垂體腺瘤組織之間存在富含F(xiàn)S細(xì)胞的過渡帶。通過VEGF于垂體腺瘤細(xì)胞內(nèi)部表現(xiàn)出來的分泌機(jī)理，間接提示了VEGF是來源于瘤細(xì)胞[14-15]。王永勝等[16]研究察覺PTTG和VECF在垂體腫瘤中的陽性表達(dá)率分別為66.7%和79.2%，PTTG和/或VEGF陽性表達(dá)的垂體瘤組織中的MVD（微血管密度）計數(shù)，均顯著高于PTTG和VEGF陰性者，數(shù)據(jù)顯示PTTG的表達(dá)與VEGF的表達(dá)成明顯正相關(guān)，并提出：PTTG、VEGF對腫瘤血管形成的作用，可能是通過PTTG-VEGF調(diào)理旁路途徑促進(jìn)腫瘤的腫瘤血管形成。

1.2.2PTTG與bFGF的關(guān)系bFGF（basicfibroblastgrowthfactor）是在體內(nèi)的各類組織中都能見到，屬于多肽生長因子，主要作用于中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞，可以起到促進(jìn)增殖的作用，促進(jìn)調(diào)理機(jī)體的胚胎發(fā)育、血管形成、創(chuàng)傷修復(fù)等細(xì)胞過程。大量研究說明bFGF在細(xì)胞層面能夠促進(jìn)有絲分裂，并誘導(dǎo)新血管產(chǎn)生。當(dāng)發(fā)生癌變時，致癌因素刺激bFGF基因表達(dá)活性鞏固，通過自分泌和旁分泌高度表達(dá)bFGF和bFGF受體，促進(jìn)腫瘤血管新生，增加腫瘤組織的血液供給，從而供給了腫瘤細(xì)胞增殖所需的氧和養(yǎng)分物質(zhì)，加速了腫瘤的生長。研究顯示PTTG與bFGF之間具有協(xié)同作用，PTTG的C末端的富含脯氨酸的CH3序列可以激活信號通路，促進(jìn)bFGF的表達(dá)；同時bFGF的表達(dá)可反過來也能促進(jìn)PTTG的表達(dá)，雙方彼此之間能起到正面的反應(yīng)作用，促進(jìn)產(chǎn)生腫瘤血管[18-19]。Heaney論證人類垂體PTTG是由雌激素及bFGF誘導(dǎo)表達(dá)，雌激素在體外能裁減PTTG表達(dá)，并抑制試驗?zāi)[瘤生長。

1.2.3PTTG與MMPs的關(guān)系MMPs（matrixmetalloproteinase）是由一系列蛋白溶解酶家族組成，目前已知有19種，可分為四大類：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和膜類基質(zhì)金屬蛋白酶。其中MMP-2和MMP-9與中樞系統(tǒng)腫瘤關(guān)系最為緊密，二者屬于膠原酶Ⅳ，可溶解基底膜的膠原Ⅳ型，參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMPs在腫瘤侵襲過程中不僅降解細(xì)胞外基質(zhì)，而且對腫瘤新生血管形成起著重要作用。Malik等[21]察覺PTTG能夠使MMP-2的表達(dá)上調(diào)，但若在試管中參與MMP-2抗體后PTTG致小鼠甲狀腺腫瘤細(xì)胞的侵襲才能那么下降，同樣阻斷PTTG的表達(dá)后MMP-2的侵襲和血管生成的作用也降低。說明PTTG在腫瘤中侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成中的作用可能是通過MMP-2發(fā)揮作用，同時也說明PTTG是MMP-2的重要調(diào)理因子[20]。并提出：PTTG→bFGF→MMP-9→腫瘤細(xì)胞基底膜屏障突破這一調(diào)理通路是垂體腺瘤侵襲性產(chǎn)生的重要機(jī)理之一。

2展望

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