第一頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖----胰島素治療(zhìliáo)的“背光面”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)(línchuánɡyīxué)中心上海市內(nèi)分泌代謝研究所寧光第二頁(yè)，共八十五頁(yè)。內(nèi)容(nèiróng)引子(yǐnzi)：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景知識(shí)低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素－來得時(shí)?的優(yōu)勢(shì)結(jié)語第三頁(yè)，共八十五頁(yè)。從2007年ADABanting獎(jiǎng)Sherwin教授的大會(huì)發(fā)言說起：照亮(zhàoliànɡ)胰島素的“背光面”第四頁(yè)，共八十五頁(yè)。

Joslin糖尿病中心創(chuàng)始人、ADA成立后的第一屆Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)獲得者、《Joslin糖尿病學(xué)》的冠名著者Dr.ElliotJoslin1922年在評(píng)價(jià)胰島素時(shí)指出：“……一種作用強(qiáng)大的藥物(yàowù)，存在好、壞兩面……”

85年后的今天，盡管人類在胰島素治療上取得了巨大的進(jìn)展，然而，這種“強(qiáng)有效”藥物仍然存在著一個(gè)“背光”面——低血糖反應(yīng)。關(guān)注(guānzhù)胰島素不為人知的另一面BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007第五頁(yè)，共八十五頁(yè)。許多患者(huànzhě)對(duì)低血糖的恐慌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對(duì)長(zhǎng)期慢性并發(fā)癥的懼怕，這樣就動(dòng)搖了患者(huànzhě)及其家庭、甚至醫(yī)生對(duì)胰島素強(qiáng)化治療的信心BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007低血糖的重要性被低估(dīgū)病人(bìngrén)反應(yīng)強(qiáng)烈第六頁(yè)，共八十五頁(yè)。使用(shǐyòng)胰島素的障礙肥胖(féipàng)病人體重增加患者認(rèn)為注射(zhùshè)胰島素說明疾病加重-‘末路'醫(yī)生認(rèn)為胰島素僅是針對(duì)某些特殊人群對(duì)順應(yīng)性差的病人是一種“威脅”多次注射老年患者影響生活按時(shí)進(jìn)餐順應(yīng)性“控制良好”醫(yī)生不愿換藥OAD的選擇增多胰島素增敏劑注射患者恐懼注射寧愿選擇OAD低血糖的危險(xiǎn)第七頁(yè)，共八十五頁(yè)。在胰島素泵應(yīng)用之初的研究(yánjiū)證實(shí)住院患者胰島素泵平均血糖及血糖波動(dòng)均降低，并且由于模擬人體生理性胰島素分泌，因此未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)然而，患者出院后“陰影”出現(xiàn)了雖然(suīrán)胰島素泵極大的改善了血糖控制，但患者出現(xiàn)頻繁的低血糖，令人吃驚的是，患者完全沒有意識(shí)到BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007未感知(gǎnzhī)低血糖第八頁(yè)，共八十五頁(yè)。1925年，Dr.Frederick在其Banting獎(jiǎng)演講(yǎnjiǎng)中就已經(jīng)明確指出：

血糖較高的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)的血糖閾值偏高血糖控制好的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)的血糖閾值偏低FrederickG,banting,nobellecture.1925未感知(gǎnzhī)低血糖并非新現(xiàn)象第九頁(yè)，共八十五頁(yè)。內(nèi)容(nèiróng)引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景知識(shí)低血糖事件的防治策略(cèlüè)從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素－來得時(shí)?的優(yōu)勢(shì)結(jié)語第十頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖：生化指標(biāo)正常人：血糖≤2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖≤3.9mmol/L1或＜2.8mmol/L低血糖癥：生化指標(biāo)+臨床表現(xiàn)——多數(shù)患者屬于此類血糖＜2.8mmol/L（50mg/l）,同時(shí)有臨床(línchuánɡ)癥狀和體征低血糖反應(yīng)：臨床名詞——易發(fā)生于血糖迅速下降時(shí)指患者有與低血糖相應(yīng)的臨床癥狀及體征,血糖多＜2.8mmol/L,亦可不低低血糖的相關(guān)(xiāngguān)定義1.ADA低血糖工作組2005年報(bào)告(bàogào)第十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖的發(fā)生率1型糖尿病（DCCT研究）強(qiáng)化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達(dá)10次/周強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿?。║KPDS）臨床研究中使用胰島素治療實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達(dá)70～80％新診斷T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3％MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.第十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。胰島素使用不當(dāng)或過量口服降糖藥使用不當(dāng)或過量食物攝入不足，或沒有及時(shí)減少降糖藥量過量運(yùn)動(dòng)(yùndòng)(時(shí)間過長(zhǎng)、突然)情緒不穩(wěn)或驟變過量飲酒，尤其是空腹飲酒腎功能減退，導(dǎo)致對(duì)胰島素和降糖藥清除率降低糖尿病妊娠婦女在分娩結(jié)束后，及在進(jìn)行哺乳時(shí)腎上腺、甲狀腺或垂體功能衰竭發(fā)生(fāshēng)低血糖的常見原因第十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖的生理(shēnglǐ)、病理生理(shēnglǐ)表現(xiàn)第十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。正常人對(duì)葡萄糖的輕微(qīngwēi)下降很敏感ZammittandFrier.DiabetesCare,2005,28(12):2948-6105.0抑制(yìzhì)內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmo/L拮抗激素(jīsù)分泌胰高血糖素腎上腺素3.8mmo/L出現(xiàn)低血糖癥狀自主神經(jīng)癥狀3.2-2.8mmol/L神經(jīng)生理功能異常喚醒障礙3.0-2.4mmol/L認(rèn)知功能異常:不能完成復(fù)雜任務(wù)2.8mmol/L腦電圖開始發(fā)生變化2.0mmol/L嚴(yán)重的低血糖患者發(fā)生意識(shí)障礙、驚厥及昏迷<1.5mmol/L靜脈血糖水平（mmol/L）4.03.02.01.0第十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。1型糖尿病對(duì)低血糖的防御反應(yīng)減弱(jiǎnruò)1型糖尿病α細(xì)胞對(duì)低血糖的胰高血糖素分泌反應(yīng)(fǎnyìng)不可逆性喪失BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.腎上腺素癥狀(zhèngzhuàng)時(shí)間（分鐘）0306090120血糖（mg/dL)405060708090第十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007胰島素強(qiáng)化(qiánghuà)治療后的1型糖尿病腎上腺素癥狀(zhèngzhuàng)時(shí)間(shíjiān)（分鐘）0306090120血糖（mg/dL)405060708090第十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖損害(sǔnhài)1型糖尿病患者對(duì)低血糖的防御反應(yīng)機(jī)制強(qiáng)化(qiánghuà)治療患者腎上腺素對(duì)低血糖的反調(diào)節(jié)作用受損低血糖復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)顯著增加多次低血糖發(fā)作進(jìn)一步降低患者對(duì)下一次低血糖的反調(diào)節(jié)作用（下降50％以上）Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)功能衰竭（HAAF）第十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。前次(qiáncì)低血糖拮抗調(diào)節(jié)激素反應(yīng)(fǎnyìng)的血糖水平降低Heller&CryerDiabetes.1991嚴(yán)重(yánzhòng)低血糖未察覺低血糖惡性循環(huán)：低血糖與HAAFHAAF：低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)功能衰竭先前低血糖的程度越嚴(yán)重，對(duì)下一次低血糖的反調(diào)節(jié)作用受損越明顯第十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。2型糖尿?。和瑯哟嬖诘脱欠烙鶛C(jī)制(fánɡyùjīzhì)受損現(xiàn)象2型糖尿病也存有胰高血糖素對(duì)血糖降低的反應(yīng)下降對(duì)低血糖產(chǎn)生自發(fā)性和癥狀性反應(yīng)的血糖閾值同樣受先前低血糖的影響而降低因此，盡管程度上有所不同，2型糖尿病患者同樣存在低血糖反復(fù)發(fā)作(fāzuò)的惡性循環(huán)Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.

第二十頁(yè)，共八十五頁(yè)。糖尿病胰島素或口服(kǒufú)降糖藥治療胰高血糖素應(yīng)答(yìngdá)降低嚴(yán)格的血糖(xuètáng)控制未感知低血糖低血糖癥狀消失反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖自主神經(jīng)中樞功能失常拮抗反應(yīng)功能降低腎上腺素分泌應(yīng)答降低各種其他致低血糖因素糖尿病患者低血糖的發(fā)生機(jī)制第二十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。自主神經(jīng)(zìzhǔshénjīnɡ)癥狀神經(jīng)組織(zǔzhī)糖缺乏癥狀頭暈混亂認(rèn)知障礙講話(jiǎnghuà)困難無法集中注意力肌肉顫抖心悸焦慮出汗饑餓感等低血糖的臨床表現(xiàn)Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.第二十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。夜間低血糖成人及兒童糖尿病患者夜間皆可發(fā)生生化性低血糖，且非常頻繁而且通?？删S持?jǐn)?shù)小時(shí)而不驚醒患者但成年人尤其是老年人更可能未感知(gǎnzhī)夜間低血糖可以導(dǎo)致患者猝死若睡前血糖水平低于6.0mmol/L，則有可能需睡前加餐低血糖的一些特殊(tèshū)表現(xiàn)第二十三頁(yè)，共八十五頁(yè)?！癝omogyi”效應(yīng)：夜間低血糖后,第二天清晨出現(xiàn)嚴(yán)重(yánzhòng)高血糖。

原因：拮抗激素分泌增多而降低胰島素降糖作用，從而使患者出現(xiàn)“反彈”性高血糖黎明現(xiàn)象：血糖水平于清晨5:00-8:00間顯著上升。原因：睡眠期間分泌的大量生長(zhǎng)激素及此時(shí)其他拮抗激素增加，導(dǎo)致胰島素抵抗，繼而血糖升高糖尿病性反應(yīng)性低血糖：多見于2型糖尿病早期,進(jìn)食后出現(xiàn)

原因：細(xì)胞早期分泌反應(yīng)遲鈍，因而血糖增加與所致胰島素增加不同步低血糖的一些(yīxiē)特殊表現(xiàn)第二十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。又稱未察覺低血糖(hypoglycemiaunaware)定義：指未出現(xiàn)自主神經(jīng)興奮癥狀的低血糖，隨后可能發(fā)生嚴(yán)重低血糖，與低血糖相關(guān)自主神經(jīng)衰竭（HAAF）有關(guān)胰島素分泌嚴(yán)重障礙的DM降糖治療引起的低血糖常表現(xiàn)為無癥狀低血糖，由先前反復(fù)(fǎnfù)發(fā)生低血糖所致未感知(gǎnzhī)低血糖低血糖的一些特殊(tèshū)表現(xiàn)第二十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。清醒(qīngxǐng)時(shí)無癥狀低血糖清醒(qīngxǐng)時(shí)有癥狀低血糖睡眠(shuìmián)無癥狀低血糖對(duì)低血糖懼怕超越了對(duì)長(zhǎng)期慢性并發(fā)癥的恐懼BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007大部分糖尿病患者

低血糖的發(fā)生都是未感知的DCCT研究第二十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。內(nèi)源性胰島素分泌(fēnmì)不隨血糖下降而下降胰升糖素反應(yīng)對(duì)低血糖反應(yīng)缺陷交感神經(jīng)腎上腺素對(duì)低血糖反應(yīng)缺陷發(fā)生未感知低血糖的可能(kěnéng)機(jī)制第二十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。1型糖尿病患者(huànzhě)的未感知低血糖01002003004003:006:009:0012:0015:0018:0021:0001002003004003:006:009:0012:0015:0018:0021:00NocturnalHypoglycemia>9Hrs.Type1on70/30Regimen第二十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。2型糖尿病患者的夜間(yèjiān)未感知低血糖3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7時(shí)間(shíjiān)血糖(xuètáng)（mmol/dL)時(shí)間（mmol/L)2006－9－112006-9-122006-9-132006-9-142006-9-15平均值7.55.26.35.55.9最?。畲笾?.2-15.02.2-12.42.2-13.32.2-13.82.2-15.0標(biāo)準(zhǔn)差3.62.53.03.03.0第二十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。臨床特征：男性4例，女性3例，年齡59±12歲，BMI24.9±2.0kg/m2，HbA1c6.73±0.28%10%（7例）患者共發(fā)生(fāshēng)10次低血糖事件，持續(xù)時(shí)間為45（35~205）min其中80%（8次）發(fā)生在夜間，40%（4次）低血糖事件中血糖≤2.8mmol/L14時(shí)間0246810120:004:008:0012:0016:0020:00血糖(mmol/L)新診斷2型糖尿病患者(huànzhě)的未感知低血糖

第三十頁(yè)，共八十五頁(yè)。DCCT所有低血糖事件中:一半都是在患者睡眠中發(fā)生的，且均未察另一半在清醒狀態(tài)(zhuàngtài)，但仍有一半患者未察覺研究發(fā)現(xiàn):未感知低血糖與夜間自主神經(jīng)的興奮性降低有關(guān)！“睡眠(shuìmián)”與未感知低血糖所以睡眠時(shí)更容易(róngyì)發(fā)生未感知低血糖??！第三十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。T2DM：夜間(yèjiān)未感知低血糖（CGMS）3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7血糖（mmol/dL)22.2第三十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。研究發(fā)現(xiàn)：已有葡萄糖調(diào)節(jié)障礙，和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)缺陷的情況下，大量運(yùn)動(dòng)有可能促進(jìn)HAAF患者發(fā)生未感知低血糖！運(yùn)動(dòng)可以增加(zēngjiā)胰島素敏感性，減少血去甲腎上腺素、腎上腺素和胰高糖素水平，增加(zēngjiā)發(fā)生低血糖危險(xiǎn)！所以運(yùn)動(dòng)(yùndòng)更容易發(fā)生未感知低血糖?。　斑\(yùn)動(dòng)(yùndòng)”與未感知低血糖第三十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。-5,00,05,010,015,020,012:004:008:0012:004:008:00PM12:00AM3,2mmol/l運(yùn)動(dòng)(yùndòng)T2DM：運(yùn)動(dòng)(yùndòng)后未感知低血糖第三十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。女性(nǚxìng)在持續(xù)空腹后血糖下降程度較男性更低低血糖鉗夾試驗(yàn)時(shí)，女性血中去甲腎上腺素水平較低以上這些變化有可能與性激素有關(guān)所以女性對(duì)未感知(gǎnzhī)低血糖的反應(yīng)較低！“性別(xìngbié)”與未感知低血糖第三十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。T1DMT2DMSH發(fā)生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH發(fā)生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件(shìjiàn)/病人/年事件(shìjiàn)/病人/年有感知(gǎnzhī)的低血糖無癥狀的低血糖有感知的低血糖無癥狀的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003未感知低血糖增加了嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險(xiǎn)2.830.480.222.15第三十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系統(tǒng)(xìtǒng)神經(jīng)系統(tǒng)其它：眼睛、腎臟社會(huì)活動(dòng)（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）低血糖的危害(wēihài)1.MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

第三十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。以色列14670例冠心病患者(huànzhě)的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.低血糖患者(huànzhě)各種死亡率均偏高**P<0.02*P<0.000125.2%*14.9%9.2%*7.9%0.8%*0.6%6.1%**2.9%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%全因死亡冠心病腦血管意外惡性腫瘤低血糖(n=131)血糖正常(n=9308)第三十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時(shí)，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少(jiǎnshǎo)，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡>6h永久性腦損害(sǔnhài)低血糖導(dǎo)致(dǎozhì)神經(jīng)缺糖性損害廖二元內(nèi)分泌學(xué)2001:1639第三十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。DriesenN,etal.NeurosciRes.2006血糖(xuètáng)正常低血糖(xuètáng)聽覺(tīngjué)興奮視覺(shìjué)興奮輕-中度低血糖降低

大腦視覺和聽覺皮層局部活性第四十頁(yè)，共八十五頁(yè)。Abi-SaabW,etal.JCerebralBloodFlowMetab2002大腦中血糖水平(shuǐpíng)

遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于循環(huán)中血糖水平(shuǐpíng)血清腦血清腦基線低血糖血糖mg/dL255075100255075100第四十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)(chūxiàn)眼壓突然下降，引起動(dòng)脈破裂、出血低血糖對(duì)眼(duìyǎn)的影響第四十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。急性低血糖減少約22％的腎血流降低19％的腎小球?yàn)V過(lǜɡuò)率，加劇腎臟損害低血糖的程度和危險(xiǎn)因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率低血糖對(duì)腎臟(shènzàng)的影響第四十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。內(nèi)容(nèiróng)引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估(dīgū)低血糖的背景知識(shí)低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素－來得時(shí)?的優(yōu)勢(shì)結(jié)語第四十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。低血糖的治療(zhìliáo)口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖(zhètáng)進(jìn)食物患者(huànzhě)有意識(shí)靜脈輸注葡萄糖(如30-50ml50%葡萄糖)1mg胰高糖素肌注或者皮下注射患者無意識(shí)障礙每15-20分鐘檢查一次血糖水平確定低血糖恢復(fù)情況靜脈注射5%或者10%的葡萄糖，加用糖皮質(zhì)激素未見恢復(fù)了解發(fā)生低血糖的原因?qū)颊邔?shí)施糖尿病教育建議患者注意經(jīng)常進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，以避免低血糖再次發(fā)生低血糖恢復(fù)膠質(zhì)的口服葡萄糖通常對(duì)緩解低血糖無效如果短期重復(fù)使用胰高糖素有可能使之失效磺脲類降糖藥物引起低血糖時(shí)，小心使用胰高血糖素磺脲類降糖藥物引起的低血糖持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)注意第四十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。避免發(fā)生低血糖達(dá)2～3周，再次發(fā)生低血糖將出現(xiàn)明顯的低血糖癥狀，腎上腺素對(duì)低血糖刺激(cìjī)的反應(yīng)亦得到恢復(fù)。

HAAF患者的治療(zhìliáo)方案未察覺低血糖可得到(dédào)糾正第四十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。減少低血糖事件(shìjiàn)的策略經(jīng)常監(jiān)測(cè)血糖水平，必要時(shí)可進(jìn)行持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)加強(qiáng)患者教育(jiàoyù)，如建議避免餐間吃零食等MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

使用符合生理性胰島素分泌(fēnmì)模式的胰島素替代方案第四十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。生理性的胰島素分泌(fēnmì)胰島素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00時(shí)間正常游離(yóulí)胰島素(平均)進(jìn)餐(jìncān)進(jìn)餐進(jìn)餐第五十頁(yè)，共八十五頁(yè)。符合生理需要的胰島素治療(zhìliáo)方案胰島素治療(zhìliáo)的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.時(shí)間(shíjiān)(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224胰島素水平(mU/L)第五十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。NormalSubjectsMeanlevelswith95%CL80400Insulin(mU/L)08.0013.0016.0019.00h進(jìn)餐時(shí)間Glucose(mmol/L)84262400040008001200hr020404.06.08.0Insulin(mU/l)Glucose(mmol/l)

依據(jù)維持正常血糖所需－－短暫、定時(shí)、定量的調(diào)節(jié)完善(wánshàn)的分泌胰島素生理性的胰島素分泌模式(móshì)及與血糖的關(guān)系第五十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。內(nèi)容(nèiróng)引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景(bèijǐng)知識(shí)低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素－來得時(shí)?的優(yōu)勢(shì)結(jié)語第五十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。理想(lǐxiǎng)的基礎(chǔ)胰島素是－－能模擬正常的胰腺基礎(chǔ)胰島素分泌24小時(shí)持續(xù)作用作用于平緩(pínghuǎn)，高峰不明顯重復(fù)性和可預(yù)測(cè)性好夜間低血糖發(fā)生率低方便，每天只給藥一次第五十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.時(shí)間(shíjiān)（小時(shí)）4.03.02.01.000 4 8 12 16 2024mg/kg/minNPH胰島素皮下注射(píxiàzhùshè)平穩(wěn)(píngwěn)無峰作用24小時(shí)來得時(shí)?來得時(shí)與NPH作用時(shí)間的對(duì)比

來得時(shí)—理想的選擇第五十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。不同(bùtónɡ)胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.時(shí)間(shíjiān)（小時(shí)）特慢效胰島素鋅懸液4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射(píxiàzhùshè)1型糖尿病n＝20來得時(shí)胰島素泵持續(xù)皮下輸注第五十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。胰島素治療(zhìliáo)方案：

來得時(shí)和預(yù)混70/30AspartLuzioS,etal,Diabetologia.2006Jun;49(6):1163-8400300200100004812162024同等血糖(xuètáng)鉗夾研究70/30Aspart

來得(láide)時(shí)?第五十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。與優(yōu)化OAD治療方案相比，

Lantus＋OAD更好達(dá)標(biāo)(dábiāo)，而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)第五十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。INSIGHT

研究(yánjiū)：達(dá)標(biāo)率更高P=0.032P=0.0006H.C.Gerstein,J.-F.Yale,S.B.Harris?,etal.2006DiabetesUK.DiabeticMedicine17.510.10.05.010.015.020.0來得(láide)時(shí)?+OAD強(qiáng)化(qiánghuà)OADHbA1c≤6.5%43.727.10.010.020.030.040.050.0來得時(shí)?+

OAD強(qiáng)化OADHbA1c≤7.0%第五十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。H.C.Gerstein,J.-F.Yale,S.B.Harris?,etal.2006DiabetesUK.DiabeticMedicineINSIGHT研究：不增加(zēngjiā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)48.542.20.020.040.060.080.0100.0來得時(shí)?+OAD強(qiáng)化OAD低血糖發(fā)生百分率%第六十頁(yè)，共八十五頁(yè)。與NPH為基礎(chǔ)的治療方案(fāngàn)相比，

來得時(shí)?為基礎(chǔ)的治療方案達(dá)標(biāo)率更高，低血糖更少第六十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。DiabetesCare28:254–259,2005與一天兩次NPH相比(xiānɡbǐ)，來得時(shí)?＋OAD達(dá)標(biāo)率更高P<0.01P<0.01-1.64-1.31-2-1.5-1-0.50來得(láide)時(shí)?+OADNPHHbA1c降低(jiàngdī)（%）28.645.500.010.020.030.040.050.0來得時(shí)?+

OADNPHHbA1c<7.0%且無低血糖比例(%)第六十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。DiabetesCare28:254–259,2005與一天(yītiān)兩次NPH相比，來得時(shí)?＋OAD低血糖更少P<0.014.079.87035810來得時(shí)?+

OAD低血糖事件/人年NPH第六十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。+25%26.7%2025303533.2%患者(huànzhě)(%)NPHP<0.05來得(láide)時(shí)?“安全達(dá)標(biāo)”：即終點(diǎn)(zhōngdiǎn)時(shí)的HbA1C<7%，且沒有證實(shí)的夜間低血糖。n=756RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.與NPH＋OAD相比，來得時(shí)?＋OAD使更多患者“安全達(dá)標(biāo)”第六十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。來得時(shí)?各種低血糖的發(fā)生顯著低于NPH來得時(shí)?低血糖風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)下降約21%-48%

RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.與NPH＋OAD相比(xiānɡbǐ)，來得時(shí)?＋OAD低血糖發(fā)生率更低

P

低血糖種類來得時(shí)?NPH

值來得時(shí)?低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降%*

各種癥狀性低血糖

13.9

17.7

<0.02

21

得到證實(shí)的癥狀性低血糖

(PG￡72mg/dL[￡4mmol/L])

9.2

12.9

<0.005

29

得到證實(shí)的癥狀性低血糖

(PG￡56mg/dL[￡3.1mmol/L])

3.0

5.1

<0.003

41

各種夜間癥狀性低血糖

4.0

6.9

<0.001

42

得到證實(shí)的夜間癥狀性低血糖

(PG￡72mg/dL[￡4mmol/L])

3.1

5.5

<0.001

43

得到證實(shí)的夜間癥狀性低血糖

(PG￡56mg/dL[￡3.1mmol/L])

1.3

2.5

<0.002

48

第六十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。與NPH+Lispro相比(xiānɡbǐ)，來得時(shí)+Lispro使更多患者FBG達(dá)標(biāo)29.627.10102030來得(láide)時(shí)?組NPH組FBG<6.7mmol/l者比例(bǐlì)（%）+2.5%DiabetesCare24:631–636,2001第六十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。61.466.8010203040506070來得(láide)時(shí)?組NPH組全部(quánbù)低血糖事件比例（%）與NPH+Lispro相比(xiānɡbǐ)，來得時(shí)?+Lispro降低更多低血糖事件-5.4%DiabetesCare24:631–636,2001第六十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。DiabetesCare24:631–636,2001與NPH+Lispro相比(xiānɡbǐ)，來得時(shí)?+Lispro降低更多低血糖事件6.610.4036912來得時(shí)?組NPH組嚴(yán)重低血糖比例（%）31.340.201020304050來得時(shí)?組NPH組夜間低血糖比例（%）-3.8%-9.9%第六十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的薈萃(huìcuì)分析

來得時(shí)?vsNPHDiabetesCare28:950–955,2005第六十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。所包含(bāohán)的研究DiabetesCare28:950–955,2005研究隨機(jī)化治療的病例數(shù)研究時(shí)間研究前治療研究中治療其他降壓治療52周28周28周24周7565184605704002300640013002OAD+1天1次胰島素或只用OAD胰島素治療＞3個(gè)月（無OAD）OAD治療>6個(gè)月只用OAD睡前1次來得時(shí)?或NPH睡前1次來得時(shí)?或NPH1天1次或2次睡前1次來得時(shí)?或NPH睡前1次來得時(shí)?或NPHOADs正規(guī)人體胰島素OAD（格列美脲）OADs第七十頁(yè)，共八十五頁(yè)。DiabetesCare28:950–955,2005來得(láide)時(shí)?治療低血糖發(fā)生率更低—0.154525.422.8血糖≤3.1mmol/l—0.255342.940.1血糖≤4.0mmol/l—0.464251.749.6非夜間低血糖事件29<0.000123.116.3血糖≤3.1mmol/l29<0.000133.923.9血糖≤4.0mmol/l26<0.000138.228.4夜間低血糖事件190.000237.029.9血糖≤3.1mmol/l140.000453.346.0血糖≤4.0mmol/l110.000661.254.2所有事件來得時(shí)?組低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降百分比（％）P值NPH(%患者比例)來得時(shí)?

(%患者比例)癥狀性低血糖的類型第七十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。DiabetesCare28:950–955,2005低血糖癥狀性低血糖的類型來得時(shí)?

(%患者比例)NPH(%患者比例)P值來得時(shí)?組低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降百分比（％）所有事件1.42.60.044246血糖≤4.0mmol/l1.12.00.1089—

血糖≤3.1mmol/l0.91.50.1735—

夜間低血糖事件0.71.70.023159血糖≤4.0mmol/l0.61.50.041660血糖≤3.1mmol/l0.51.30.046162非夜間低血糖事件0.80.90.7296—

血糖≤4.0mmol/l0.60.60.9042—

血糖≤3.1mmol/l0.40.30.4669—

第七十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。達(dá)HbA1c≤7.0%時(shí)DiabetesCare28:950–955,200539490.010.020.030.040.050.0來得時(shí)?NPH夜間低血糖（%）P<0.05第七十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。達(dá)HbA1c≤7.0%時(shí)DiabetesCare28:950–955,200551015202530000：00-01：5912：00-13：5914：00-15：5916：00-17：5918：00-19：5920：00-21：5906：00-07：5908：00-09：5910：00-11：5902：00-03：5904：00-05：59來得(láide)時(shí)?NPH發(fā)生(fāshēng)低血糖的患者比例（%）時(shí)間(shíjiān)第七十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。

LEAD研究(yánjiū)

(LantusEvaluationinAsianDiabetics

)24周、開放(kāifàng)、對(duì)照、隨機(jī)、多國(guó)家、多中心的IIIb期臨床研究觀察(guānchá)來得時(shí)?(每晚睡前一次)加用亞莫利?(格列美脲)與NPH(每晚睡前一次)加用亞莫利?

在440位口服降糖藥(OADs)代謝控制不佳的2型糖尿病病人中的療效和安全性的中國(guó)人民解放軍總院（潘長(zhǎng)玉、陸菊明）北京大學(xué)第一醫(yī)院（高妍、郭曉蕙）上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院（陳家倫、寧光）中山大學(xué)第二醫(yī)院（傅祖植、程樺）

第七十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。研究(yánjiū)設(shè)計(jì)中國(guó)患者(n=123)隨機(jī)(suíjī)分為:起始劑量(jìliàng)計(jì)算:0.15IU/kg/day,每3天增加2IU胰島素劑量調(diào)整的目標(biāo):FBG120mg/dl睡前NPH胰島素+早餐時(shí)服格列美脲(3mg)睡前來得時(shí)?

+早餐時(shí)服格列美脲(3mg)篩選期–4周到–3周0周(基線)24周(終點(diǎn))劑量調(diào)整、治療期2days多中心、開放、對(duì)照、隨機(jī)研究第七十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。HbA1c變化(biànhuà)基線(jīxiàn)終點(diǎn)(zhōngdiǎn)5.07.57.08.59.09.5NPH來得時(shí)?8.