T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別及應(yīng)答第1頁(yè)/共63頁(yè)免疫應(yīng)答

（1）抗原識(shí)別（2）淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化（3）效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生及發(fā)揮效應(yīng)第2頁(yè)/共62頁(yè)第2頁(yè)/共63頁(yè)按對(duì)抗原的應(yīng)答不同，T細(xì)胞分為

初始T細(xì)胞（na?ve）效應(yīng)性T細(xì)胞（effector）

功能

Th、Tc、Tr記憶性T細(xì)胞（memory）第3頁(yè)/共62頁(yè)第3頁(yè)/共63頁(yè)

1、TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)TCR與APC表面的抗原肽—MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合稱為抗原識(shí)別（antigenrecognition）

外周血中的T細(xì)胞大多表達(dá)αβTCR，它們識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物時(shí)，由TCR的α鏈和β鏈的可變區(qū)識(shí)別特異抗原。第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別第4頁(yè)/共62頁(yè)第4頁(yè)/共63頁(yè)

CDR1和CDR2區(qū)結(jié)合MHC分子的多態(tài)區(qū)和抗原肽的兩端CDR3區(qū)結(jié)合抗原肽中央的T細(xì)胞表位第5頁(yè)/共62頁(yè)第5頁(yè)/共63頁(yè)2.TCR識(shí)別抗原肽的MHC限制性T細(xì)胞只能特異性識(shí)別APC表面特定的抗原肽-MHC分子復(fù)合物，此稱為MHC限制性（MHCrestriction）第6頁(yè)/共62頁(yè)第6頁(yè)/共63頁(yè)3、T細(xì)胞識(shí)別抗原的部位

免疫應(yīng)答發(fā)生在外周淋巴組織（如淋巴結(jié)和脾臟）第7頁(yè)/共62頁(yè)第7頁(yè)/共63頁(yè)

病原微生物及其代謝產(chǎn)物

淋巴液

血液

淋巴結(jié)

脾臟

APC

副皮質(zhì)區(qū)

淋巴鞘

活化T細(xì)胞第8頁(yè)/共62頁(yè)第8頁(yè)/共63頁(yè)

外源性抗原內(nèi)源性抗原

降解為肽段

與MHCII結(jié)合與MHCI結(jié)合CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞

一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程第9頁(yè)/共62頁(yè)第9頁(yè)/共63頁(yè)Ⅰ類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長(zhǎng)度有限，為8~10個(gè)氨基酸殘基；Ⅱ類分子凹槽兩端開(kāi)放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長(zhǎng)度變化較大，為13~17個(gè)氨基酸殘基甚至更多。

第10頁(yè)/共62頁(yè)第10頁(yè)/共63頁(yè)抗原的加工及提呈過(guò)程第11頁(yè)/共62頁(yè)第11頁(yè)/共63頁(yè)

二、APC與T細(xì)胞的相互作用（一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合………….依賴T細(xì)胞表面的黏附分子如LFA-1、CD2

意義：可逆，為特異結(jié)合提供機(jī)會(huì)（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合

………….依賴TCR

第12頁(yè)/共62頁(yè)第12頁(yè)/共63頁(yè)第13頁(yè)/共62頁(yè)第13頁(yè)/共63頁(yè)T細(xì)胞免疫突觸（immunologicalsynapse)形成APC和T細(xì)胞相互作用過(guò)程中，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)稱T細(xì)胞突觸（Tcellsynapse），又被稱為免疫突觸（immunologicalsynapse）第14頁(yè)/共62頁(yè)第14頁(yè)/共63頁(yè)Whatisimmunologicalsynapse?

the

interface

betweenTcellsandAPC第15頁(yè)/共62頁(yè)第15頁(yè)/共63頁(yè)APC

CD8+T細(xì)胞

TCRMHC-抗原肽CD8B7CD28ICAM-1（CD54）

LFA-1（CD11a/CD18）

CD2

CD48T細(xì)胞通過(guò)免疫突觸與APC相互作用

第16頁(yè)/共62頁(yè)第16頁(yè)/共63頁(yè)①免疫分子的相互連接②MHC-多肽復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)③免疫突觸的形成

T細(xì)胞T細(xì)胞T細(xì)胞APCAPCAPC免疫突觸形成的三個(gè)階段①免疫突觸形成的第一階段：交接面的形成②第二階段即MHC-肽的運(yùn)輸（MHC-peptidetransport）③第三階段是免疫突觸的形成：在運(yùn)輸過(guò)程中會(huì)丟失部分MHC-肽和ICMA-1，并受到細(xì)胞松弛素D的抑制，中央束鎖定不再移動(dòng)，這種成熟的免疫突觸可持續(xù)1小時(shí)以上。第17頁(yè)/共62頁(yè)第17頁(yè)/共63頁(yè)第二節(jié)T細(xì)胞活化的過(guò)程一、T細(xì)胞活化涉及的分子雙信號(hào)細(xì)胞因子第18頁(yè)/共62頁(yè)第18頁(yè)/共63頁(yè)（一）T細(xì)胞活化的雙信號(hào)

①第一信號(hào)即抗原特異性信號(hào)----來(lái)源于TCR與抗原肽-MHC分子復(fù)合物的結(jié)合②第二信號(hào)也稱協(xié)同刺激信號(hào)或共刺激信號(hào)

（co-stimulatorysignal）----由表達(dá)于APC的共刺激分子與T細(xì)胞上相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo)第19頁(yè)/共62頁(yè)第19頁(yè)/共63頁(yè)第20頁(yè)/共62頁(yè)第20頁(yè)/共63頁(yè)第21頁(yè)/共62頁(yè)第21頁(yè)/共63頁(yè)第22頁(yè)/共62頁(yè)第22頁(yè)/共63頁(yè)AdhesionLFA-1/ICAM-1CD-2/LFA-3

LFA-1/ICAM-1LFA-3

TCRAg-MHC

CD40LCD40B7-1CD28B7-2CTLA-4AgrecognitionICOSOX40(CD4)OX40L4-1BB(CD8)4-1BBLB7RP-1CD95LCD95PD-1PDL1/PDL2(—)(—)Costimulatorymoleculesinspecificimmuneresponse

(—)

（+）第23頁(yè)/共62頁(yè)第23頁(yè)/共63頁(yè)協(xié)同刺激信號(hào)在T細(xì)胞活化中的作用修飾和補(bǔ)充TCR信號(hào)，啟動(dòng)免疫應(yīng)答促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2mRNA，增強(qiáng)IL-2基因的表達(dá)，從而提高IL-2的濃度，以促進(jìn)T細(xì)胞的增殖增強(qiáng)bcl-xL(抗凋亡)基因的表達(dá)，保護(hù)T細(xì)胞免于凋亡。TCR識(shí)別抗原后，若缺乏協(xié)同刺激信號(hào)，T細(xì)胞則不能充分活化而產(chǎn)生效應(yīng)；致使T細(xì)胞處于免疫無(wú)能（anergy）狀態(tài)，繼而進(jìn)入凋亡第24頁(yè)/共62頁(yè)第24頁(yè)/共63頁(yè)

腫瘤免疫移植免疫

T細(xì)胞活化的雙信號(hào)原理學(xué)說(shuō)，為臨床免疫治療提供了新的途徑第25頁(yè)/共62頁(yè)第25頁(yè)/共63頁(yè)（二）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化第26頁(yè)/共62頁(yè)第26頁(yè)/共63頁(yè)

受體交聯(lián)

PTK活化

PLC-γ活化及MAP激酶活化

激活轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）

轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核并結(jié)合到基因的啟動(dòng)子部位

基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)各種細(xì)胞因子及膜分子二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第27頁(yè)/共62頁(yè)第27頁(yè)/共63頁(yè)

1.受體交聯(lián)----抗原與TCR結(jié)合后，導(dǎo)致TCR的構(gòu)象發(fā)生改變，由原來(lái)以分散狀態(tài)存在的受體呈現(xiàn)出多聚現(xiàn)象。該現(xiàn)象的作用有：①促使細(xì)胞膜的離子通道開(kāi)放，使胞外離子進(jìn)入胞內(nèi)，升高胞內(nèi)的離子濃度，激活離子濃度相關(guān)的酶，從而參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；②活化胞內(nèi)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶和信號(hào)轉(zhuǎn)接蛋白，啟動(dòng)和轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞活化的信號(hào)。第28頁(yè)/共62頁(yè)第28頁(yè)/共63頁(yè)

專一地催化酪氨酸殘基磷酸化的一類激酶。主要作用的區(qū)域?yàn)樾盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的起始和上游階段，分受體型（跨膜型）和非受體型（胞內(nèi)型）兩大類。參與T細(xì)胞活化的PTK主要有4個(gè)家族：Src家族：Lck蛋白（p56lck）和Fyn(p59Fyn)等；Syk家族：主要為ZAP-70（zatechain-associatedprotein）Csk家族：主要為Csk；Jak家族：主要為Jak

2、蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）第29頁(yè)/共62頁(yè)第29頁(yè)/共63頁(yè)

參與T細(xì)胞活化的PTK家族

SH3

SH2

SH1(催化結(jié)構(gòu)域)

YP(505位)SrcSykCakJakSH:指Src同源的結(jié)構(gòu)域（Src-homologous），因?yàn)轭愃频慕Y(jié)構(gòu)也會(huì)出現(xiàn)在非Src的PTK中第30頁(yè)/共62頁(yè)第30頁(yè)/共63頁(yè)3.免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif,ITAM)

----免疫細(xì)胞的受體都含有易被PTK作用而發(fā)生磷酸化的由4個(gè)氨基酸殘基YXXL/V為基本結(jié)構(gòu)的序列，參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。不同的免疫細(xì)胞，其YXXL/V以外的序列可以不同。這些特定的序列稱為ITAM第31頁(yè)/共62頁(yè)第31頁(yè)/共63頁(yè)ITAM:immunostimulatorytyrosine-basedactivationmotifsKinase(PTK)PhosphorylatesITAMActivatesZAP70第32頁(yè)/共62頁(yè)第32頁(yè)/共63頁(yè)第33頁(yè)/共62頁(yè)第33頁(yè)/共63頁(yè)4、TCR活化信號(hào)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑

PLC-γ途徑（phospholipaseC-γ)

MAP激酶途徑

（mitogenactivatedproteinkinase）第34頁(yè)/共62頁(yè)第34頁(yè)/共63頁(yè)

TCR復(fù)合物及其輔助受體活化信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

第35頁(yè)/共62頁(yè)第35頁(yè)/共63頁(yè)

參與T細(xì)胞活化的主要轉(zhuǎn)錄因子NF-AT

NF-κBAP-1三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因第36頁(yè)/共62頁(yè)第36頁(yè)/共63頁(yè)

①NF-AT:

即T細(xì)胞活化的核因子（nuclearfactorofactivatedTcells,NF-AT），原指專門(mén)參與T細(xì)胞的活化。細(xì)胞質(zhì)中以磷酸化的非活性形式（NF-ATp）存在。在鈣調(diào)磷酸酶的作用下，經(jīng)脫磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)镹F-AT，進(jìn)入細(xì)胞核②

NF-κB：

即nuclearfactor-κB，最早發(fā)現(xiàn)其與B細(xì)胞Igκ鏈的合成有關(guān)而得名。其在胞質(zhì)中與抑制因子I-κB結(jié)合成復(fù)合物的形式存在。在PKC的作用下發(fā)生磷酸化而激活，繼而轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核

③AP-1：

即蛋白活化因子1（activationofprotein1,AP-1)，由存在于核內(nèi)的兩個(gè)原癌基因產(chǎn)物Jun和Fos或兩個(gè)Jun組成。它的激活由MAP激酶進(jìn)入核內(nèi)進(jìn)行第37頁(yè)/共62頁(yè)第37頁(yè)/共63頁(yè)受體交聯(lián)

PTK活化

PLC-γ活化MAP激酶活化

激活轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）

轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核并結(jié)合到基因的啟動(dòng)子部位

基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)各種細(xì)胞因子及膜分子T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程第38頁(yè)/共62頁(yè)第38頁(yè)/共63頁(yè)四.T細(xì)胞活化的表現(xiàn)

①細(xì)胞的形態(tài)變大②分泌細(xì)胞因子：IL-2、IL-4、IL-7、IL-15③表達(dá)細(xì)胞膜分子：CD40L、FasL等

④

克隆性擴(kuò)增

⑤分化成不同的效應(yīng)細(xì)胞

第39頁(yè)/共62頁(yè)第39頁(yè)/共63頁(yè)第40頁(yè)/共62頁(yè)第40頁(yè)/共63頁(yè)絲裂原可使細(xì)胞發(fā)生有絲分裂而得名

ConA、PHA:人和小鼠T細(xì)胞

PWN：人T、B細(xì)胞，小鼠T細(xì)胞

第41頁(yè)/共62頁(yè)第41頁(yè)/共63頁(yè)CTLA-4表達(dá)可下調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答第42頁(yè)/共62頁(yè)第42頁(yè)/共63頁(yè)第三節(jié)效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)一、Th細(xì)胞的效應(yīng)二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)三、記憶性T細(xì)胞的形成四、T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡第43頁(yè)/共62頁(yè)第43頁(yè)/共63頁(yè)Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性第44頁(yè)/共62頁(yè)第44頁(yè)/共63頁(yè)Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫應(yīng)答、參與超敏反應(yīng)性炎癥第45頁(yè)/共62頁(yè)第45頁(yè)/共63頁(yè)二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)效-靶細(xì)胞的結(jié)合CTL的極化致死性攻擊第46頁(yè)/共62頁(yè)第46頁(yè)/共63頁(yè)CTL殺傷靶細(xì)胞的兩條主要途徑：

穿孔素(perforin)/顆粒酶(granzyme)途徑

Fas/FasL途徑第47頁(yè)/共62頁(yè)第47頁(yè)/共63頁(yè)第48頁(yè)/共62頁(yè)第48頁(yè)/共63頁(yè)三、記憶性T細(xì)胞

Tm:CD45RA－CD45RO+第49頁(yè)/共62頁(yè)第49頁(yè)/共63頁(yè)特性

TnTmCD45

CD45RACD45RO歸巢受體表達(dá)

高水平低水平黏附分子表達(dá)

低水平高水平再循環(huán)

血液淋巴組織

直接移行至抗原部位壽命

短（數(shù)日）長(zhǎng)（數(shù)月）再次抗原刺激

—＋＋＋

Tn與Tm特性第50頁(yè)/共62頁(yè)第50頁(yè)/共63頁(yè)

四、T細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（一）

活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡

（activationinducedcelldeath,AICD）（二）被動(dòng)細(xì)胞死亡第51頁(yè)/共62頁(yè)第51頁(yè)/共63頁(yè)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（AICD）體內(nèi)存在復(fù)雜而精密的機(jī)制，可以有效的誘導(dǎo)過(guò)多活化的細(xì)胞死亡，從而維持效應(yīng)細(xì)胞的總量，常把fas/fasL啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡成為AICD。第52頁(yè)/共62頁(yè)第52頁(yè)/共63頁(yè)TTFasLFasligationapoptosis第53頁(yè)/共62頁(yè)第53頁(yè)/共63頁(yè)第54頁(yè)/共62頁(yè)第54頁(yè)/共63頁(yè)第55頁(yè)/共62頁(yè)第55頁(yè)/共63頁(yè)第56頁(yè)/共62頁(yè)第56頁(yè)/共63頁(yè)抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化CD4+T增殖Th1Th2調(diào)節(jié)性TTm第57頁(yè)/共62頁(yè)第