細(xì)胞信息傳遞第十五章CellCommunicationandSignalTransduction概述單細(xì)胞生物

——直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物

——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動。外界環(huán)境變化時細(xì)胞信息傳遞方式①通過相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)

第一節(jié)

信息物質(zhì)SignalMolecules

一、細(xì)胞間信息物質(zhì)定義細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。

化學(xué)性質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（二）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(endocrinesignal)特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時間較長。例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等按激素受體的分布部位：胞內(nèi)受體激素:甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素

（三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(paracrinesignal

特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時間較短。例如生長因子、前列腺素等。其他有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrinesignal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)定義細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。化學(xué)性質(zhì)無機(jī)離子：如Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑種類信息物質(zhì)受體引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、–氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉生長因子類胰島素樣生長因-1、表皮生長因子、血小板衍生生長因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素

維生素A、維生素D

胞內(nèi)受體

同上

第二節(jié)

受體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)。受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。1.環(huán)狀受體——配體依賴性離子通道乙酰膽堿受體2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)*受體的N端可有不同的糖基化。*受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。*胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)?！鵊蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變目錄此類受體的信息傳遞可歸納為激素受體Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物學(xué)效應(yīng)3.單個跨膜螺旋受體含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）自身磷酸化(autophosphorylation)

當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)*受體跨膜區(qū)由22～26個氨基酸殘基構(gòu)成一個α-螺旋，高度疏水。*胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1,Scrhomology1domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。受體結(jié)構(gòu)*該受體的下游常含有SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)

識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合,還能與帶電的磷脂結(jié)合TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體4.具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域GC：鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域⑴受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖⑵相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等⑶功能多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

二、受體作用的特點(diǎn)可逆性高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線

三、受體活性的調(diào)節(jié)磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用Ｇ蛋白的調(diào)節(jié)第三節(jié)信息的傳遞途徑SignalTransductionPathway

一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞

cAMP-蛋白激酶途徑–Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

cGMP-蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑核因子途徑

TGF-β途徑（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)1.cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)2．cAMP的作用機(jī)理PKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基cAMP蛋白激酶AＣＣ3．PKA的作用⑴對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖原代謝的影響腎上腺素＋受體腎上腺素·受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG。磷脂酰膽堿(PC)磷脂酸(PA)+膽堿DAG磷脂酶D(PLD)DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA結(jié)合部位C2：Ca2+結(jié)合部位調(diào)節(jié)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所催化域

分類Ca2+

依賴型：，，，Ca2+

非依賴型：、、、、

調(diào)節(jié)域

催化域C1C2C3C4，，C1C3C4、、、C3C4C1②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因的早期活化和晚期活化2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶(Ca2+－CaM激酶途徑)鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。組成（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。細(xì)胞外信號EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化2.JAKs-STAT途徑*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)組成干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)

TNFCer等