概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學(xué)角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄

第一頁(yè)，共50頁(yè)。全球面臨不合理使用抗菌藥物問(wèn)題1.何禮賢，中華內(nèi)科雜志.2009;48(5):353-3552.李蘭娟，肖永紅.中華臨床感染病雜志.2012;5(4):197-200抗菌藥物不合理應(yīng)用的原因是多方面的，推動(dòng)抗菌藥物合

理應(yīng)用依然是一個(gè)世界性難題1抗菌藥物本身的特殊性2抗菌藥物應(yīng)用的廣泛性2在抗菌藥物管理嚴(yán)格而被譽(yù)為“買(mǎi)抗菌藥物比買(mǎi)槍還難”的美國(guó)，仍約有半數(shù)的抗菌藥物使用屬于不合理用藥第二頁(yè)，共50頁(yè)。合理用藥需關(guān)注同類(lèi)仿制藥與原研藥物使用

——同為氟喹酮類(lèi)，卻不同命運(yùn)隨著環(huán)丙沙星仿制藥的上市，仿制藥大量使用，導(dǎo)致大腸埃希菌耐藥率上升趨勢(shì)大腸埃希菌的耐藥率(%)環(huán)丙沙星的報(bào)銷(xiāo)比例報(bào)銷(xiāo)仿制藥時(shí)間(年)大腸埃希菌的耐藥率(%)環(huán)丙沙星的報(bào)銷(xiāo)比例JensenUS,etal.JAntimicrobChemother.2010;65:1286–1291.SurveysfromtheBelgianScientificInstituteforPublicHealthforS.pneumoniaefromcommunityisolates1995年2005年，一項(xiàng)對(duì)丹麥前瞻性對(duì)原研藥物與仿制藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和耐藥監(jiān)測(cè)的研究

累積百分比(%)1999-2010年，莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌的MIC值在比利時(shí)沒(méi)有升高最低抑菌濃度(MIC)

第三頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥物莫西沙星近10年仍保持對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性幾乎未改變同為氟喹諾酮類(lèi)藥物的環(huán)丙沙星，由于其仿制品的廣泛使用，顯著增加致病菌的耐藥性原研藥與仿制藥究竟有何差異？第四頁(yè)，共50頁(yè)。目錄

概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學(xué)角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異第五頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥物的研發(fā)是系統(tǒng)工程新藥開(kāi)發(fā)

JAMA.2002;287:2215.10000活性化合物250個(gè)進(jìn)入臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)5個(gè)進(jìn)入臨床研究1個(gè)成為醫(yī)藥產(chǎn)品新藥歷時(shí)10－15年，花費(fèi)約10-12億美元美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員從PDR中,檢查了1975-1999年所有FDA批準(zhǔn)上市的新藥共548個(gè)，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場(chǎng)研發(fā)角度第六頁(yè)，共50頁(yè)。

原研新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程原研藥物的研發(fā)流程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)(人體)

臨床前研究(動(dòng)物)合成與篩選研究階段

產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)間(年)12-5個(gè)5-10個(gè)

約250個(gè)化合物約10,000個(gè)活性化合物1514131211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期原研藥物從合成與篩選到臨床，一般歷時(shí)10~15年研發(fā)角度第七頁(yè)，共50頁(yè)。通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的努力，最終篩選出具有較高臨床療效的活性藥物同時(shí)需要考慮藥物的制劑問(wèn)題，如藥物穩(wěn)定性及溶解度，及由此帶來(lái)的安全性等問(wèn)題以原研藥物莫西沙星的制劑故事為例，闡述從輔料到活性成分的藥物優(yōu)化制劑道路然而這就意味著藥物的研發(fā)已經(jīng)結(jié)束，可直接應(yīng)用于臨床？原研藥物需要考慮相關(guān)制劑問(wèn)題研發(fā)角度第八頁(yè)，共50頁(yè)。拜復(fù)樂(lè)?原研產(chǎn)品的故事需要的劑量首先：原研藥拜復(fù)樂(lè)?制定優(yōu)化莫西沙星配方制劑的目標(biāo)最初為100mg，200mg水溶液制劑，后調(diào)整為400mg的水溶液制劑能實(shí)現(xiàn)緩慢和控制釋放的要求避免高濃度藥物的治療風(fēng)險(xiǎn)最初為100mg，200mg水溶液制劑，后調(diào)整為400mg的水溶液制劑最小化減少臨床配置藥物的過(guò)程即用型配方，預(yù)混配方允許合理的存儲(chǔ)和時(shí)間至少三年的穩(wěn)定性無(wú)菌、等滲性、基本沒(méi)有致熱源注射用藥物的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量屬性拜復(fù)樂(lè)?的目標(biāo)需求研發(fā)角度第九頁(yè)，共50頁(yè)。初次嘗試：莫西沙星0.9%NaCl溶液莫西沙星第一個(gè)配方1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9%的氯化鈉溶液中大多數(shù)國(guó)家(除美國(guó)外)，大劑量注射氯化鈉優(yōu)于5％等滲葡萄糖(尤其是在治療糖尿病患者中)1995年，我們決定開(kāi)發(fā)葡萄糖溶媒制劑，盡管莫西沙星并不需要被存儲(chǔ)在冷卻的條件下溶解度(mg/mL)目前觀察到現(xiàn)象：等離子效應(yīng)：鹽酸莫西沙星的溶解度在0.9％NaCl溶液中顯著下降，在冷藏的情況下會(huì)析出研發(fā)角度第十頁(yè)，共50頁(yè)。不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制劑的問(wèn)題1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖能更好地溶解于不含氯離子的制劑中

三年根本原因的調(diào)查和后續(xù)調(diào)查觀察的結(jié)果：5%葡萄糖溶液中顆粒的形成不溶性微?；颊甙踩L(fēng)險(xiǎn)因素研發(fā)角度第十一頁(yè)，共50頁(yè)。遭遇瓶頸：莫西沙星葡萄糖溶液穩(wěn)定性不

佳，增加患者安全隱患

第二代制劑的問(wèn)題1.5μm大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6μm的粒子可以在健康者身上導(dǎo)致堵塞1顆粒相關(guān)的突出風(fēng)險(xiǎn)是：

微循環(huán)障礙

血管阻塞

損傷各種器官2,3，特別是重病患者3,4

靜脈炎

1.LehrHA,etal.AmJRespirCritCareMed2002;165(4):514-20.

2.PuntisJW,etal.ArchDisChild.1992;67(12):1475-7.3.TurcoSJ,etal.JAMA.1971;217(1):81-2.

4.OieS,etal.BiolPharmBull.2005;28(12):2268-70.正常血流血管堵塞研發(fā)角度第十二頁(yè)，共50頁(yè)。遭遇瓶頸的原因：金屬離子導(dǎo)致莫西沙星葡

萄糖溶液形成細(xì)顆粒第二代制劑的問(wèn)題——相關(guān)質(zhì)疑1998-1999年:葡萄糖制劑的安全性是潛在的臨床挑戰(zhàn)

金屬離子濃度很難保證，多種因素導(dǎo)致沉淀(如雜質(zhì)、金屬離子、等張化劑)，

有關(guān)產(chǎn)品的安全引起關(guān)注觀察的結(jié)果:不同供應(yīng)商及同一供應(yīng)商不同批次的葡萄糖中金屬離子含量存在差異存在許多不同的金屬離子的污染源：輔料、藥物本身、設(shè)備以及包裝材料研發(fā)角度第十三頁(yè)，共50頁(yè)。最終方案：0.8%NaCl溶液替代

5%葡萄糖溶液第二代制劑的問(wèn)題–關(guān)注NaCl等滲性

盡管其他等滲制劑也被授予相關(guān)的專(zhuān)利，基于風(fēng)險(xiǎn)決定，0.8%NaCl制劑被應(yīng)用于市場(chǎng)FromBayerInternalReport30742:MoxifloxacinHCLIV-DrugDevelopmentReport(02/2001)觀察的結(jié)果:氯化鈉濃度降低至0.8％，400mg溶解于250mL，達(dá)到足夠的溶解度1998-1999年:葡萄糖制劑：嚴(yán)重的粒子問(wèn)題引發(fā)的NaCl制劑研究

研發(fā)角度第十四頁(yè)，共50頁(yè)。最終方案的優(yōu)點(diǎn)：拜復(fù)樂(lè)?0.8%氯化鈉

有良好的穩(wěn)定性氯化鈉配方初始亞可視顆粒數(shù)量8周后亞可視顆粒數(shù)量葡萄糖配方Dataonfile.40℃條件下貯存初始即存在較多的＞25μm的亞可視顆粒，數(shù)量隨著有機(jī)雜質(zhì)含量的增加和貯存時(shí)間的延長(zhǎng)而增加鹽酸莫西沙星氯化鈉配方具有更好的藥物穩(wěn)定性研發(fā)角度第十五頁(yè)，共50頁(yè)。鹽酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在較多的亞可視顆粒*，且數(shù)量隨著有機(jī)雜質(zhì)含量的增加和貯存時(shí)間的延長(zhǎng)而增加鹽酸莫西沙星氯化鈉配方具有更好的藥物穩(wěn)定性保存時(shí)間(40℃)970527-211/4對(duì)照組970527-211/6(加入100ppm雜質(zhì))970527-211/7(加入250ppm雜質(zhì))970527-211/8(加入500ppm雜質(zhì))970527-211/9(加入1000ppm雜質(zhì))187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm開(kāi)始0.010.052周91.130.484周0.000.818周0.120.660.291.567.17保存時(shí)間(40℃)970527-211/13對(duì)照組970527-211/15(加入100ppm雜質(zhì))970527-211/16(加入250ppm雜質(zhì))970527-211/17(加入500ppm雜質(zhì))970527-211/18(加入1000ppm雜質(zhì))187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm開(kāi)始0.000.100.000.020.102周0.010.030.040.030.194周0.000.010.030.020.118周0.000.030.010.030.29*＞25μmDataonfile.40℃貯存條件下的葡萄糖配方40℃貯存條件下的氯化鈉配方本研究的目的在于評(píng)價(jià)有機(jī)雜質(zhì)的含量在不同配方中對(duì)于亞可視顆粒形成的影響最終方案的優(yōu)點(diǎn)：與葡萄糖配方相比，NaCl配方穩(wěn)定性更佳研發(fā)角度第十六頁(yè)，共50頁(yè)。拜復(fù)樂(lè)?的制劑研發(fā)的艱辛歷程對(duì)于制劑問(wèn)題，藥物研發(fā)公司進(jìn)行了多種研發(fā)方法的探索期間相關(guān)優(yōu)化制劑的工作比預(yù)期更困難為將糖尿病患者的治療風(fēng)險(xiǎn)最小化，氯化鈉優(yōu)于葡萄糖分子特征導(dǎo)致了關(guān)于在存儲(chǔ)條件對(duì)形成粒子問(wèn)題的討論不溶性微粒的形成被認(rèn)為難以控制，因此即使葡萄糖和其他糖類(lèi)或糖醇被授予等滲專(zhuān)利，但從未推向市場(chǎng)最終確定氯化鈉溶劑的制劑被認(rèn)為是對(duì)患者最安全的制劑選擇鹽酸莫西沙星一水合物的葡萄糖配方鹽酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化鈉配方(拜復(fù)樂(lè)?)鹽酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化鈉配方1994年1995年2001年研發(fā)角度第十七頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥物優(yōu)化制劑配方后的獲益溶解度藥物均一性含量穩(wěn)定性與仿制藥的制劑相比，原研藥物優(yōu)化制劑配方后帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)研發(fā)角度第十八頁(yè)，共50頁(yè)。與原研藥相比，仿制藥的溶解度時(shí)間更長(zhǎng)原研藥仿制藥A-HP＜0.001P＜0.001P＜0.001以美羅培南原研藥和仿制藥為例，原研藥的溶解時(shí)間約為20.8±5.94s,而仿制藥的溶解時(shí)間為47.5±13.1–82.2±15.7s。約為原研藥的2~4倍(P＜0.001)溶解時(shí)間(S)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度第十九頁(yè)，共50頁(yè)。與原研藥相比，仿制藥的顆粒均一性差原研藥物仿制藥A仿制藥B仿制藥C仿制藥F仿制藥H仿制藥G仿制藥D仿制藥E電鏡下(×1,000)美羅培南的原研藥與仿制藥的晶體均一性比較以美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍或更高，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度第二十頁(yè)，共50頁(yè)。形式片劑的規(guī)格(mg/tablet)實(shí)際含量(mg/tablet)含量(%)1Ciflox?Bayer(Germany)250248.299.32CiprofloxacinBiogaran(Island)250240.896.33CipfloxPacific(NewZealand)250249.399.74CiprocinRacha(Syria)250249.499.85SiproAsia(Syria)250231.992.86CeprozElsaad(Syria)250225.690.27CiprofloxacinMicroNova(India)250248.199.38CiprofloxacinFDC(India)250227.4919Medociprin250Medochemie(Cyprus)250239.295.7b10NeocipOkasa(India)250239.695.811CiprofloxacinBrown&Burk(India)500507.2101.412CiploxCipla(India)500487.297.413Medociprin500Medochemie(Cyprus)500479.595.914CuminolGedeonRichter(Romania)500536.4107.315CifranRanbaxy(India)500505.4101.116CiprinolKRKA(Slovenia)500481.796.3TrefiS,etal.JPharmBiomedAnal.2007Jul27;44(3):743-54.與原研藥相比，仿制藥的含量穩(wěn)定性差研發(fā)角度第二十一頁(yè)，共50頁(yè)。

2012年新申報(bào)的ANDA申請(qǐng)共2095個(gè)(按受理號(hào)計(jì)，不包括輔料)。已有批準(zhǔn)文號(hào)20個(gè)以上的藥品，仍有1272個(gè)申請(qǐng)，占2012年全年ANDA申報(bào)量的60.7%；已有批準(zhǔn)文號(hào)10個(gè)以?xún)?nèi)的ANDA申請(qǐng)僅占其總申報(bào)量的20.6%。此數(shù)據(jù)顯示，仿制藥重復(fù)研發(fā)、重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象依然嚴(yán)重原研藥物高度的研發(fā)要求Vs.

FDA降低對(duì)仿制藥臨床研究的要求，導(dǎo)致原研藥物與仿制藥的上市數(shù)量有極大差異2012年已有批準(zhǔn)文號(hào)的仿制藥ANDA申請(qǐng)*FDA批準(zhǔn)新型創(chuàng)新抗菌藥物.截止統(tǒng)計(jì)日期2011.2新型抗菌藥物數(shù)量(個(gè))*1983-871988-921993-971998-022003-07時(shí)間(年)BradSpellberg,ArchInternMed.2011June27;171(12):1080–10812008-11目前學(xué)者希望：截止到2020年研發(fā)10種新型抗菌藥物？研發(fā)要求不同，導(dǎo)致仿制藥上市數(shù)量不同研發(fā)角度第二十二頁(yè)，共50頁(yè)。仿制藥生產(chǎn)商對(duì)研發(fā)的重視程度低多數(shù)仿制藥生產(chǎn)商，減少研究和開(kāi)發(fā)費(fèi)用，以減少人力成本來(lái)降低產(chǎn)品的價(jià)格。因此，它們幾乎沒(méi)有相關(guān)藥物的原始數(shù)據(jù)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度第二十三頁(yè)，共50頁(yè)。HellersteinJK.RandJEcon.1998Spring;29(1):108-36.仿制藥物上市的持續(xù)壁壘1984年之前，仿制藥物的管理也較為嚴(yán)格。任何公司希望能得到專(zhuān)利到期藥物的上市權(quán)利，需經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行與原研藥物相同的藥理和臨床研究美國(guó)頒發(fā)的Waxman-Hatch法案降低FDA對(duì)仿制藥物臨床研究的要求1984年，美國(guó)頒發(fā)的Waxman-Hatch法案對(duì)仿制藥物的研究要求主要包括藥物成分、規(guī)格、包裝、說(shuō)明書(shū)、保質(zhì)期的內(nèi)容1984年，F(xiàn)DA降低仿制藥物研發(fā)要求研發(fā)角度第二十四頁(yè)，共50頁(yè)。我國(guó)新版GMP認(rèn)證2011年3月1日開(kāi)始實(shí)施的新版GMP與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，與98年版GMP相比，新版GMP對(duì)制藥企業(yè)在無(wú)菌藥品部分、人員條件與要求、生產(chǎn)工藝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制以及制藥工業(yè)驗(yàn)證技術(shù)等方面，有了更為嚴(yán)格的要求新版GMP中改動(dòng)最大的部分是無(wú)菌藥品附錄，其對(duì)于制劑生產(chǎn)企業(yè)的影響是非常巨大的。無(wú)菌藥品附錄的要求，將會(huì)促成國(guó)內(nèi)制劑企業(yè)的整合——不能夠在2013年12月底之前完成認(rèn)證的企業(yè)將被淘汰、兼并。無(wú)菌藥品附錄對(duì)藥品的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境、無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備等方面，有了諸多具體的要求，所涉及的主要產(chǎn)品包括凍干粉針、生物制品、無(wú)菌粉針、部分小容量注射劑等。整體來(lái)看，無(wú)菌藥品附錄的要求主要分為藥品無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境、藥品無(wú)菌生產(chǎn)、藥品滅菌三個(gè)方面。Seite25第二十五頁(yè)，共50頁(yè)。目錄

概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學(xué)角度分析原研藥與仿制藥的差異仿制藥與原研藥的生物等效性與臨床等效性的差異仿制藥與原研藥的藥動(dòng)學(xué)和抗菌活性的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異第二十六頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥物和仿制藥一樣嗎？

生物等效性

臨床等效性生物等效性與臨床等效性第二十七頁(yè)，共50頁(yè)。仿制藥物一般僅進(jìn)行生物等效性研究盡管在各國(guó)政策促進(jìn)仿制藥的使用，并建立不同的法律框架，但關(guān)于仿制藥目前全球通行做法：首先與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比和生物等效性研究不需要做大規(guī)模的臨床試驗(yàn)1.黃浪等.北方藥學(xué).2011;8(8):83-84.2.JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013;2:1生物等效性與臨床等效性第二十八頁(yè)，共50頁(yè)。

仿制藥遵循的生物等效性原則1.Hauschkeetal.BioequivalenceStudiesinDrugDevelopment–MethodsandApplications,JohnWiley&SonsLtd.(UK),2007.2.BenetLZ:Understandingbioequivalencetesting.Transplant.Proc.31(Suppl3A):7S-9S,1999.3.NiaziSK:HandbookofBioequivalenceTesting,“DrugsandthePharmaceuticalSciences”,vol.171,InformaHealthcare,2007.生物等效性被認(rèn)為是可替代治療等效1，2

主要指標(biāo)1,3對(duì)藥物的影響藥時(shí)曲線(xiàn)下面積吸收度峰濃度吸收速率和吸收程度達(dá)峰時(shí)間吸收速率生物等效性的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)生物等效性與臨床等效性第二十九頁(yè)，共50頁(yè)。

歐洲和美國(guó)(EMA/FDA)：生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)仿制藥物的AUC和Cmax值的90%的置信區(qū)間驗(yàn)收范圍：95%CI：在0.80-1.25Notes:如果兩個(gè)AUC和Cmax都在范圍內(nèi),仿制藥應(yīng)有相同的生物利用度達(dá)峰時(shí)間的數(shù)據(jù)評(píng)估僅在需要驗(yàn)證臨床快速緩解臨床癥狀或相關(guān)不良反應(yīng)中有意義對(duì)于治療指數(shù)狹窄的藥物,EMA建議“縮緊驗(yàn)證的范圍”,加拿大衛(wèi)生部要求為0.9-1.12,但FDA要求為0.8-1.25GuidelinetotheInvestigationofBioequivalence,London,20January2010-Doc.Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1/CorrGuidanceforIndustry(BIOEQUIVALENCEGUIDANCE)-GuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts—GeneralConsiderations.

0.801.251.090%CIaroundpointestimateratio生物等效性與臨床等效性第三十頁(yè)，共50頁(yè)。仿制藥以原研藥為對(duì)照進(jìn)行生物等效性對(duì)比研究，在80～125%之內(nèi)可認(rèn)為兩者具有生物等效性(1-3)仿制藥的生物等效性符合法規(guī)要求，但是生物等效性并不完全等于臨床等效性原研藥物vs.仿制藥的差異1.黃曉龍.關(guān)于藥學(xué)對(duì)比研究的幾點(diǎn)要求.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)四部.2.趙黎力.新藥與臨床.1993;12(6):373-374.3.SFDA.化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2005.4.張程亮,等.藥品評(píng)價(jià).2010;7(20):23-27.仿制藥生物等效性，并不完全等于臨床等效性-20%到＋25%生物利用度對(duì)照如仿制藥的生物利用度是原研藥的85％，而另外一個(gè)仿制藥為115％，那么此兩種藥均可被FDA批準(zhǔn)。但是它們?cè)隗w內(nèi)的過(guò)程存在30％的差異因此即使對(duì)于兩種生物等效性相當(dāng)?shù)姆轮扑?，也不建議治療過(guò)程中隨意替換4生物等效性與臨床等效性第三十一頁(yè)，共50頁(yè)。最新研究呼吁：需提高仿制藥的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)

不僅僅通過(guò)評(píng)價(jià)藥物的生物等效性目前的數(shù)據(jù)表明：需要提高仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)的監(jiān)管準(zhǔn)則，而非僅僅通過(guò)簡(jiǎn)單“生物等效性”進(jìn)行評(píng)價(jià)，任何仿制藥都需要衡量藥物質(zhì)量和患者安全的重要問(wèn)題JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1生物等效性與臨床等效性第三十二頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥仿制藥原研藥仿制藥肌酐清除率肌酐清除率萬(wàn)古霉素藥物濃度(ug/mL)萬(wàn)古霉素藥物濃度(ug/mL)最后給藥后的時(shí)間(h)最后給藥后的時(shí)間(h)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.原研藥物血藥濃度(Cmax)更高藥動(dòng)學(xué)差異第三十三頁(yè)，共50頁(yè)。從PK/PD角度，Cmax更高的原研藥可能獲得更好的AUCCmax更高，AUC更高高的Cmax低的Cmax對(duì)于濃度依賴(lài)性抗菌藥物，更高的AUC可能意味著更好的抗菌活性F.Scaglione,L.Paraboni/InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301F.Scaglione,L.Paraboni/InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301藥動(dòng)學(xué)差異第三十四頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥物原研藥物

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)VesgaO,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010Aug;54(8):3271-9.一項(xiàng)對(duì)禮來(lái)公司原研生產(chǎn)的萬(wàn)古霉素與APP，ABBOTT，Proclin生產(chǎn)的仿制的萬(wàn)古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性比較研究原研抗菌藥物具有更好的抗菌活性(1)藥動(dòng)學(xué)差異第三十五頁(yè)，共50頁(yè)。VesgaO,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010Aug;54(8):3271-9.

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)萬(wàn)古霉素

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)萬(wàn)古霉素原研藥物原研藥物一項(xiàng)對(duì)禮來(lái)公司原研生產(chǎn)的萬(wàn)古霉素與APP，ABBOTT，Proclin生產(chǎn)的仿制的萬(wàn)古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性比較研究原研抗菌藥物具有更好的抗菌活性(2)藥動(dòng)學(xué)差異第三十六頁(yè)，共50頁(yè)。目錄概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學(xué)角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異第三十七頁(yè)，共50頁(yè)。臨床研究需要被重視國(guó)際著名的醫(yī)學(xué)刊物Nature-medicine發(fā)出呼吁“我們應(yīng)當(dāng)重視臨床研究！”1，21、陳德昌等.醫(yī)學(xué)與哲學(xué).2003;24(11):55-56.2、BellJI.NatMed.1999May;5(5):477-8.藥物基礎(chǔ)研究臨床研究臨床角度第三十八頁(yè)，共50頁(yè)。分期試驗(yàn)主要目的具體內(nèi)容I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)觀察人體對(duì)于藥物的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及改進(jìn)給藥劑量等仿制藥物僅評(píng)價(jià)相關(guān)I期相關(guān)臨床試驗(yàn)原研藥物都會(huì)開(kāi)展I，II，III，IV期的相關(guān)臨床研究藥物上市需要開(kāi)展的相關(guān)研究臨床角度第三十九頁(yè)，共50頁(yè)。臨床實(shí)際工作中，臨床醫(yī)生使用原

研藥物比例高ChuCetal.EuropeanJournalofInternalMedicine22(2011)e45–e49藥物使用比例(%)一項(xiàng)法國(guó)前瞻性研究，對(duì)134例患者進(jìn)行的相關(guān)入院和出院時(shí)治療使用藥物的種類(lèi)的研究，其中圖示中顯示的是相關(guān)85例患者的處方情況為何臨床更偏愛(ài)使用原研藥物？臨床角度第四十頁(yè)，共50頁(yè)。臨床醫(yī)生選擇藥物的需求：藥物的

臨床數(shù)據(jù)需可靠嚴(yán)謹(jǐn)臨床醫(yī)生的需求：選擇藥物時(shí)，需要全方面了解藥物多方面的臨床數(shù)據(jù)仿制藥的劣勢(shì)：與原研藥相比，仿制藥可能不能有效傳遞可靠醫(yī)學(xué)信息ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.臨床角度第四十一頁(yè)，共50頁(yè)。原研藥物在臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)藥物臨床研究原研藥物臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)：原研藥的研究時(shí)間和臨床試驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)，臨床病例數(shù)多原研藥物在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)的廣泛、長(zhǎng)期使用，使原研藥在實(shí)踐中得到了確切的考察，能確保其療效及安全性仿制藥物未進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究臨床角度第四十二頁(yè)，共50頁(yè)。以原研藥拜復(fù)樂(lè)?為例，在歷經(jīng)十余年后，關(guān)于治療CAP，AECB/AECOPD，ABS等疾病積累有大量的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)安全性方面，也有大量的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持臨床角度第四十三頁(yè)，共50頁(yè)。歷經(jīng)十余年，拜復(fù)樂(lè)?治療CAP*具有大量

的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.HaraldLanden,etal.ClinDrugInvest.2001;21(12):801-11.2.R.Finch,etal.AAC.2002;46(6):1746-54.3.TobiasWelte,etal.ClinInfectDis.2005;41(12):1697-705.4.AntonioAnzueto,etal.ClinInfectDis.2006;42(1):73-81.5.AntoniTorres,etal.ClinInfectDis.2008;46(10):1499-509.6.S.R.Ott,etal.Infection.2008;36(1):23-30.7.孫世中,等.中國(guó)感染與化療.2011;11(1):6-9.200120022005200620082011LANDEN研究1一項(xiàng)前瞻性、多中心、非對(duì)照藥物、上市后觀察研究，共入組2188名CAP住院患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?片劑一天一次治療CAP的總有效率為93.4%，60.4%患者治療3天后臨床癥狀得到改善。TARGET研究2拜復(fù)樂(lè)?VS阿莫西林±克林霉素CAPRIE研究4一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，入組401例年齡≥65歲需要靜脈治療的CAP住院患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?

組治療3~5天比左氧氟沙星組更快緩解患者癥狀(97.9%vs90.0%)，臨床治愈率相當(dāng)(92.9%vs87.9%)，安全性良好。MOXIRAPID研究3拜復(fù)樂(lè)?VS頭孢曲松±紅霉素MAP研究6一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、非盲、對(duì)照研究，入組96例肺膿腫和/或吸入性肺炎住院患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?

總體療效與氨芐西林/舒巴坦相當(dāng)均為66.7%，且拜復(fù)樂(lè)?每日一次序貫治療比對(duì)照組靜脈每日三次序貫口服一天兩次的治療依從性更好。SAP研究(中國(guó))7一項(xiàng)前瞻性、多中心、非對(duì)照研究，入組253例早期腦卒中相關(guān)性肺炎住院患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?治療早期腦卒中相關(guān)性肺炎的總有效率達(dá)95.3%，細(xì)菌總清除率達(dá)84.2%。ZhouB研究(中國(guó))11*CAP：社區(qū)獲得性肺炎MOTIVE研究5拜復(fù)樂(lè)?vs頭孢曲松+左氧氟沙星臨床角度第四十四頁(yè)，共50頁(yè)。2002200320042007200920102012SMART研究1一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照研究，入組423例AECB患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?

片劑治療AECB的療效與頭孢曲松針劑相當(dāng)(90.6%vs89.0%)，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用448.23歐元(2375.43歐元vs2823.66歐元)。IMPAC研究2拜復(fù)樂(lè)?

片劑VS阿莫西林/克拉維酸、克拉霉素、頭孢呋辛酯MOSAIC研究3一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，入組730例AECOPD門(mén)診患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?與對(duì)照組(阿莫西林、克拉霉素、頭孢呋辛酯)相比，治療5天可更快緩解AECOPD癥狀(69.7%vs62.1%)，顯著延AECOPD發(fā)作間期達(dá)15天(132.8天vs118天)。MIRAVITLLES-改善生活質(zhì)量研究7拜復(fù)樂(lè)?vs阿莫西林/克拉維酸ROVETA研究4MIRAVITLLES-減少定植菌研究5安慰劑對(duì)照PULSE研究8安慰劑對(duì)照ARRIETA研究9拜復(fù)樂(lè)?VS阿莫西林/克拉維酸MASTRAL研究9一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、對(duì)照研究，入組1352例AECOPD患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?

與阿莫西林/克拉維酸相比，治療結(jié)束后8周的細(xì)菌清除率更高(80.4%vs72.4%)，臨床失敗率更低(19.0%vs25.4%)。GIANT研究(中國(guó))6一項(xiàng)前瞻性、多中心、非干預(yù)性、非對(duì)照研究，入組11377例中度/重度AECB患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?治療中國(guó)AECB患者臨床改善率和恢復(fù)率分別為98.6%和92.6%，顯示較好的耐受性(95.2%被醫(yī)生評(píng)價(jià)為“非常好”或“好”)。*AECB：慢性支氣管炎急性發(fā)作；COPD：慢性阻塞性肺??；AECOPD：慢性阻塞性肺病急性發(fā)作1.GrassiC,etal.JChemother.2002;14(6):597-608.2.MarcMiravitlles,etal.ClinDrugInvestig.2003;23(7):439-50.3.RobertWilson,etal.CHEST.2004;125(3):953-64.4.S.Roveta,etal.IntJAntimicrobAgents.2007;30(5):415-21.5.M.Miravitlles,etal.EurRespirJ.2009;34(5):1066-71.6.YulinFeng,etal.ClinEpidemiol.2010;2:15-21.7.M.Miravitlles,etal.InternationalJournalofCOPD.2010;5:11-9.8.SanjaySethi,etal.RespiratoryResearch.2010Jan28;11:10.9.RobertWillson,etal.EurRespirJ.2012;40(1):17-27.歷經(jīng)十余年，拜復(fù)樂(lè)?治療AECB/AECOPD*

具有大量的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)臨床角度第四十五頁(yè)，共50頁(yè)。SPEED研究7一項(xiàng)前瞻性、單組、開(kāi)放、多中心研究，納入192例急性鼻竇炎患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?片劑一天一次可快速(3天)徹底清除致病菌，臨床療效高達(dá)94.7%。1.TBurke,etal.ClinicalTherapeutics.1999;21(10):1664-77.2.BazMN,etal.TodaysTherTrends.1999;17(4):303-19.3.R.Siegert,etal.RespirMed.2000;94(4):337-44.4.S.Rakkar,etal.IntJClinPract.2001;55(5):309-15.5.J.M.Klossek,etal.JLaryngolOtol.2003;117(1):43-51.1999200020012003200620072010BURKE研究1拜復(fù)樂(lè)?VS頭孢呋辛酯BAZ研究2拜復(fù)樂(lè)?VS曲伐沙星SIEGERT研究3拜復(fù)樂(lè)?VS頭孢呋辛酯RAKKAR研究4一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、非盲III期臨床研究，入組471例ABS患者，研究顯示拜復(fù)樂(lè)?與阿莫西林/克拉維酸治療ABS的臨床有效率(86%vs84%)相當(dāng)。KEATING研究8一項(xiàng)比較拜復(fù)樂(lè)?和左氧氟沙星治療ABS的回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，拜復(fù)樂(lè)?與左氧氟沙星相比，顯著降低30天內(nèi)治療失敗率(10.0%vs13.9%)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(0.50%/月vs0.73%/月)；總治療費(fèi)用(171.4美元vs211.5美元)更低。KLOSSEK研究5拜復(fù)樂(lè)?VS曲伐沙星GEHANN