免疫系統(tǒng)的功能：

免疫防御、免疫監(jiān)視、免疫自身穩(wěn)定免疫應(yīng)答：免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的全過(guò)程。分固有免疫和適應(yīng)性免疫兩類。免疫系統(tǒng)：免疫組織和器官、免疫細(xì)胞、免疫分子。免疫器官：中樞免疫器官、外周免疫器官免疫分子：抗原、抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子

白細(xì)胞分化抗原、CD分子、黏附分子、MHC分子免疫細(xì)胞：參與固有免疫的細(xì)胞、

參與適應(yīng)性免疫的細(xì)胞

第九章B淋巴細(xì)胞

88頁(yè)B細(xì)胞在骨髓中成熟，經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入外周免疫器官的淋巴濾泡/淋巴小結(jié)在抗原刺激和Th細(xì)胞輔助下，B細(xì)胞被激活，增殖分化為分泌抗體的漿細(xì)胞或長(zhǎng)壽的記憶細(xì)胞第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育

非抗原依賴期（骨髓）抗原依賴期（外周淋巴器官）

B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生的主要事件是功能性BCR的表達(dá)自身免疫耐受的形成機(jī)體免疫系統(tǒng)中存在著眾多特異性識(shí)別抗原的淋巴細(xì)胞克隆所組成的B細(xì)胞庫(kù)每一B細(xì)胞克隆的BCR都是不同的，但在胚胎發(fā)育過(guò)程中，它們都來(lái)自同一個(gè)祖細(xì)胞

重鏈輕鏈重組酶包括：①重組激活酶基因（recombinationactivatinggene，RAG）編碼重組激活酶，有RAG1和RAG2兩種，形成RAG1/RAG2復(fù)合物，只表達(dá)于不成熟階段的T細(xì)胞和B細(xì)胞，可特異性識(shí)別并切除V、(D)、J基因片段兩側(cè)稱之為重組信號(hào)序列（recombinationsignalsequence，RSS）的保守序列；②末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferase，TdT）可將數(shù)個(gè)核苷酸（稱之為N-核苷酸）通過(guò)一種非模板編碼的方式插入到V、D、J基因重排過(guò)程中出現(xiàn)的DNA的斷端；③其他如DNA外切酶、DNA合成酶等。2.等位排斥（allelicexclusion）和同種型排斥（isotypeexclusion）：是一個(gè)B細(xì)胞克隆只表達(dá)一種BCR，只分泌一種抗體的機(jī)制。等位排斥——是指B細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達(dá)，先重排成功的輕鏈或重鏈基因抑制了另一條染色體上的基因的重排。同種型排斥——是指κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，κ鏈基因表達(dá)成功即抑制λ鏈基因的表達(dá)。在人Ig中κ鏈和λ鏈之比約為2:1，而在小鼠中約為20:1。等位排斥(重鏈)和同種型排斥(輕鏈)BCR(Ig)H鏈基因?yàn)椋?’-V區(qū)-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’

V40-D25-J6(二)抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制（BCR）1、組合造成的多樣性(combinatorialdivercsity)

①眾多V、(D)、J基因片段的排列組合；

②重鏈和輕鏈的組合。在V、(D)、J基因重排時(shí)，每個(gè)細(xì)胞（克?。┲荒芊謩e取用眾多胚系基因庫(kù)V、(D)、J基因片段中的一個(gè)，而不同細(xì)胞克隆之間所取用的基因又是不同的。這就造成了組合的多樣性。人BCR基因排列組合的種類：H鏈：40(V)×25(D)×6(J)＝6000種κ輕鏈：40(V)×5(J)＝200種λ輕鏈：30(V)×4(J)＝120種H鏈與L鏈的組合共有6000×320＝1.9×106種B細(xì)胞甲B細(xì)胞乙B細(xì)胞丙V1V1V1D1D1D1J1J1J13、體細(xì)胞高頻突變(somatichypermutation)造成的多樣性被抗原激活后的B細(xì)胞在外周免疫器官生發(fā)中心分裂增殖時(shí)，IgV區(qū)基因大約每復(fù)制1000個(gè)bp就有1對(duì)發(fā)生突變（堿基配對(duì)錯(cuò)誤所致，而其他體細(xì)胞每次分裂中DNA分子的突變率約為10-10bp），故稱為體細(xì)胞高頻突變。這是成熟的B細(xì)胞在外周免疫器官中接受抗原刺激后的增殖過(guò)程中發(fā)生的，又增加了Ig的多樣性。體細(xì)胞高頻突變主要發(fā)生在Ig基因V區(qū)的3個(gè)CDR區(qū)，尤其是CDR3。體細(xì)胞高頻突變可產(chǎn)生與抗原的親和力升高的抗體，這種現(xiàn)象稱為抗體親和力成熟。非抗原依賴期（骨髓）祖B(VDJ/H)前B(VJ/L)未成熟B(mIgM)成熟B(mIgMandmIgD)

陰性選擇（骨髓）：未成熟B+自身抗原克隆清除或無(wú)能自身耐受抗原依賴期（外周淋巴器官）

成熟B+抗原活化增殖在生發(fā)中心發(fā)育漿細(xì)胞和記憶B

陽(yáng)性選擇（生發(fā)中心）（四）B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成未成熟B細(xì)胞結(jié)合骨髓中的自身抗原---細(xì)胞發(fā)生凋亡---克隆清除未成熟B細(xì)胞結(jié)合骨髓中的自身抗原---mIgM表達(dá)下調(diào)---進(jìn)入外周淋巴器官，對(duì)抗原刺激不產(chǎn)生應(yīng)答---無(wú)能未成熟B細(xì)胞結(jié)合骨髓中的自身抗原---細(xì)胞中RAG基因重新活化---輕鏈VJ再次重排，合成新的輕鏈，替代自身反應(yīng)性輕鏈---成為一個(gè)新的B細(xì)胞---受體編輯。若受體編輯不成功，則該細(xì)胞發(fā)生凋亡或無(wú)能。1、BCR：即mIg，是B細(xì)胞特征性標(biāo)志。為單體，其H鏈比分泌型Ig多一個(gè)跨膜段。作用是結(jié)合特異性抗原。未成熟B細(xì)胞mIgM成熟B細(xì)胞mIgM和mIgD活化和記憶B細(xì)胞不表達(dá)mIgD

漿細(xì)胞不表達(dá)mIg二、B細(xì)胞共受體：CD19/CD21/CD81EB病毒受體三、協(xié)同刺激分子抗原與B細(xì)胞的BCR結(jié)合，所產(chǎn)生的信號(hào)經(jīng)由CD79a/CD79b轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。此即激活B細(xì)胞的第一信號(hào)。Th細(xì)胞和B細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子間的相互作用產(chǎn)生第二信號(hào)。CD401、組成性表達(dá)于成熟B細(xì)胞，屬腫瘤壞死因子受體家族（TNFRSF）。2、與活化T細(xì)胞表面表達(dá)的CD40L結(jié)合，是B細(xì)胞活化的第二信號(hào)，對(duì)于B細(xì)胞分化成熟和抗體產(chǎn)生起著十分重要的作用。

（二）CD80和CD86（B7.1和B7.2）1、CD80和CD86在靜息B細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)，在活化B細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)。（活化B細(xì)胞是APC）2、CD80或/和CD86與T細(xì)胞的CD28結(jié)合，為T細(xì)胞活化提供最重要的第二信號(hào)。（三）其他黏附分子

Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助以及活化B細(xì)胞向T細(xì)胞提呈抗原，均需要細(xì)胞-細(xì)胞的接觸，黏附分子在此過(guò)程中起很大的作用。表達(dá)于B細(xì)胞的黏附分子有ICAM-1(CD54)、LFA-1等，這些黏附分子也具有協(xié)同刺激作用。四、其他表面分子CD20：表達(dá)于除漿細(xì)胞外的發(fā)育分化各階段的B細(xì)胞，可調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)，在B細(xì)胞增殖和分化中起重要的調(diào)節(jié)作用。是B細(xì)胞特異性標(biāo)志，是治療性單抗識(shí)別的靶分子。2.CD22：特異性表達(dá)于B細(xì)胞，其胞內(nèi)段含有ITIM模體，是B細(xì)胞的抑制性受體，能負(fù)調(diào)節(jié)CD19/CD21/CD81共受體。基因敲除CD22的小鼠其B細(xì)胞活化增強(qiáng)。3.CD32（FcγRⅡ）：FcγRII-B亞型能負(fù)反饋調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及抗體的分泌。

B細(xì)胞BCRIgα/IgβCD19/CD21/CD81CD40-CD40L第一活化信號(hào)第二活化信號(hào)第三節(jié)B淋巴細(xì)胞的亞群

依照CD5的表達(dá)與否，可把B細(xì)胞分成B-l細(xì)胞和B-2細(xì)胞兩個(gè)亞群。B-1細(xì)胞表面表達(dá)CD5，約占B細(xì)胞總數(shù)的5-10%因發(fā)育在先，稱為B-1細(xì)胞主要定居于腹膜腔、胸膜腔及腸壁的固有層具有自我更新能力抗原識(shí)別譜窄，主要針對(duì)碳水化合物(如細(xì)菌多糖等)發(fā)生較強(qiáng)應(yīng)答產(chǎn)生的低親和力IgM能與多種不同的抗原表位結(jié)合，表現(xiàn)為多反應(yīng)性在無(wú)明顯外源性抗原刺激的情況下，能自發(fā)分泌針對(duì)微生物脂多糖和某些自身抗原的IgM，這些抗體被稱為天然抗體，與自身免疫病有關(guān)屬于固有免疫細(xì)胞。B-1細(xì)胞的可能功能主要為：①經(jīng)由產(chǎn)生抗細(xì)菌抗體而抗微生物感染；②籍產(chǎn)生多反應(yīng)性自身抗體而清除變性的自身抗原；③經(jīng)由產(chǎn)生致病性自身抗體而誘導(dǎo)自身免疫病。B-2細(xì)胞即為通常所指的B細(xì)胞。主要定居于淋巴器官，參與適應(yīng)性免疫。

B-1細(xì)胞和B-2細(xì)胞亞群的比較性質(zhì)B-1細(xì)胞B-2細(xì)胞

CD5分子表達(dá)+-

更新的方式自我更新由骨髓產(chǎn)生

自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高低

針對(duì)的抗原碳水化合物類蛋白質(zhì)類

分泌的Ig類別IgM>>IgGIgG>IgM

特異性多反應(yīng)性單特異性

體細(xì)胞高頻突變低/無(wú)高

免疫記憶少/無(wú)有第四節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能B細(xì)胞的主要功能：產(chǎn)生抗體提呈可溶性抗原。（一）產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答：抗體以多種方式參與免疫反應(yīng)。1、中和作用：2、調(diào)理作用：抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)。3、激活補(bǔ)體

4、ADCC作用（二）提呈可溶性抗原

巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，都不能有效地?cái)z取可溶性抗原，而活化的B細(xì)胞可藉其表面的BCR結(jié)合可溶性抗原，提呈給T細(xì)胞。只有活化B細(xì)胞才有抗原提呈作用，因?yàn)锽細(xì)胞并不組成性地表達(dá)協(xié)同刺激分子CD80，特別是CD86在B細(xì)胞被抗原活化后才表達(dá)