免疫抑制劑臨床應用韓利杰免疫抑制劑匯總第1頁目錄免疫抑制劑概述他克莫司和環(huán)孢素A糖皮質激素嗎替麥考酚酸酯環(huán)磷酰胺來氟米特免疫抑制劑匯總第2頁

1950

1960

1970

1980

1990

X線照射抗T細胞抗體OKT3和其它單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復霉酚酸酯西羅莫司抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史免疫抑制劑匯總第3頁移植物抗宿主病—病理生理學抗原識別T細胞活化、

增殖分化

效應階段

免疫抑制劑匯總第4頁免疫抑制劑匯總第5頁免疫反應3條信號通路和各種免種免疫抑制劑作用靶點免疫抑制劑匯總第6頁IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RB抗IL-2R細胞毒藥品IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥品T細胞免疫抑制劑在T細胞分化周期中作用位點IL-2是T細胞生長因子，對T細胞活化增殖是必需。免疫抑制劑匯總第7頁常見免疫抑制劑簡明分類

非生物制劑1.免疫親合素結合類

a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥品2.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細胞毒藥品:CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)免疫抑制劑匯總第8頁1.抗體類（針對B細胞、T細胞）

a)多克隆抗淋巴細胞:ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD25單抗（巴利昔單抗）

d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）單抗（達珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細胞因子及其受體TNF受體抗體生物制劑免疫抑制劑匯總第9頁

親免素結合劑

（immunophilinbindingagents）免疫抑制劑匯總第10頁概述親免素是可結合一系列免疫抑制劑蛋白質。三種類型：①環(huán)孢親和素—環(huán)孢素A；②FK結合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。免疫抑制劑匯總第11頁概述環(huán)孢菌素是20世紀70年代從美國和挪威土壤中分離出來真菌(多孢木霉菌)分泌11個氨基酸組成環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來一個大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預防排斥反應和移植物抗宿主病，以及本身免疫性疾病。免疫抑制劑匯總第12頁作用機制*CsA結合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA主要靶點。*FK506結合FK506結合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細胞上主要靶點。*在細胞漿中形成高親和力復合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，經(jīng)過

抑制鈣調磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細胞因子基因表示，Ca2+依賴T細胞活化亦可被抑制。Cn是T細胞信號通路中關鍵分子。免疫抑制劑匯總第13頁CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結合形成復合物，在鈣調素、鈣調蛋白作用下，抑制活化T細胞核因子（NF-AT）去磷酸化，使其不能進入細胞核，影響IL-2轉錄，降低IL-2產(chǎn)生。作用機制免疫抑制劑匯總第14頁1.特異性地抑制輔助T淋巴細胞活性，但不抑制抑制性T淋巴細胞活性，并促進其增殖；2.抑制B淋巴細胞活性，降低抗體生成；3.選擇性抑制T淋巴細胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制單核巨噬細胞分泌IL-1。作用機制免疫抑制劑匯總第15頁FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA100倍。*FK506具備擬激素效應，不但能夠使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采取不含激素免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。免疫抑制劑匯總第16頁藥代動力學吸收脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，飲食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI吸收。用藥1-3小時血藥濃度達峰值。

代謝均由肝臟代謝（細胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。肝功效不全者需調整劑量。免疫抑制劑匯總第17頁細胞色素P4503A強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強誘導劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。免疫抑制劑匯總第18頁毒副作用*腎毒性：最常見副作用，約有2-6％患者所以中止治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功效紊亂、肝損害；*感染:增加細菌/真菌/病毒感染風險，尤其是巨細胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其它惡性腫瘤，尤其是皮膚癌風險增加。免疫抑制劑匯總第19頁腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質纖維化與CsA增加TGF-β表示相關。FK506對TGF-β表示影響小，腎毒性相對小。免疫抑制劑匯總第20頁CsA與FK506異同

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強度＋＋＋IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋對CD4作用＋＋＋＋＋＋對CD8作用＋（naive）＋＋＋(primed)

對IL10作用-＋＋副作用：

多毛、齒齦增生＋＋＋＋

高血壓＋＋＋＋

腎毒性＋＋＋＋高膽固醇血癥＋＋＋＋高血糖＋

＋＋神經(jīng)系統(tǒng)＋

＋＋對TGF作用:提升TGF＋-

抑制TGF受體-＋免疫抑制劑匯總第21頁西羅莫司西羅莫司抑制由抗原和細胞因子(白介素IL-2、IL-4和IL-15)激發(fā)T淋巴細胞活化和增殖，它亦抑制抗體產(chǎn)生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結合蛋白-12(FKBP-12)結合，生成FKBP-12免疫抑制復合物。此復合物與西羅莫司BA分子(mTOR，一個關鍵調整激酶)結合并抑制其活性，從而抑制細胞周期中G1期向S期發(fā)展。免疫抑制劑匯總第22頁糖皮質激素

（Glucocorticoid）免疫抑制劑匯總第23頁糖皮質激素問世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）因為發(fā)覺腎上腺皮質激素及其結構和生理效應，共同取得了1950年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎1935年發(fā)覺第一個糖皮質激素可松，1949年應用于臨床免疫抑制劑匯總第24頁概念糖皮質激素由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌一類激素總稱免疫抑制劑匯總第25頁結構及藥理作用糖皮質激素化學結構特征是含有21個碳原子經(jīng)典固醇結構，其代表是皮質醇。影響物質代謝過程抗炎、免疫抑制等免疫抑制劑匯總第26頁糖√抑制外周組織對葡萄糖攝取和利用，促進糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質√抑制合成，促進分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質量降低，肌萎縮√骨基質降低，骨質疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對代謝影響免疫抑制劑匯總第27頁脂肪√促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪降低，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質√水、鈉排泄降低√鉀、鈣排泄增多對代謝影響免疫抑制劑匯總第28頁抑制IL2合成，從而阻止T細胞活化；降低毛細血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質釋放降低；降低巨噬細胞和粒細胞與受損毛細血管內(nèi)皮粘連，抑制趨化因子產(chǎn)生；干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內(nèi)轉化；抑制磷脂酶2作用，使前列腺素和白三烯合成降低；阻斷受傷和炎癥組織所釋放緩激肽活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶作用?？寡鬃饔妹庖咭种苿﹨R總第29頁T細胞√引發(fā)T細胞降低

T細胞再分布至骨髓促進未成熟和活化T細胞凋亡√抑制T細胞抗原遞呈

抑制巨噬細胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原表示√抑制T細胞活化

抑制IL-2合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細胞能抑制B細胞增殖；大劑量時抑制抗體產(chǎn)生、促進抗體降解；對B細胞作用相對較弱免疫抑制劑匯總第30頁糖皮質激素分類按照半衰期分為長期有效、中效、短效激素；（抗炎強度基本與半衰期正相關）不一樣糖皮質激素免疫抑制強度與抗炎強度之間無相關性；甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可松＞潑尼松＞可松

112.210.60抗炎與免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff免疫抑制劑匯總第31頁作用機制小劑量時，糖皮質激素主要經(jīng)過與其受體結合而調整TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA轉錄和蛋白表示，起效較慢；大劑量時，經(jīng)過與糖皮質激素受體結合后非基因效應、與膜受體結合后，影響膜理化性質及膜內(nèi)離子通道蛋白功效，發(fā)揮生化效應，起效快。免疫抑制劑匯總第32頁①糖皮質激素經(jīng)過細胞膜，與其受體形成糖皮質激素-受體復合物，直接進入細胞核，在細胞核內(nèi)與特異性DNA位點（糖皮質激素反應元件）結合，繼而開啟基因轉錄，合成各種蛋白質；②糖皮質激素-受體復合物經(jīng)過非基因活化路徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；③糖皮質激素-受體復合物不但抑制靶基因激活，同時還影響轉錄后細胞過程，包含RNA翻譯、蛋白質合成及分泌。免疫抑制劑匯總第33頁藥代動力學正常人體天天皮質醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質激素（ACTH）控制，含有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨即血濃度升高，早晨8點左右血濃度最高。免疫抑制劑匯總第34頁內(nèi)源性糖皮質激素晝夜節(jié)律免疫抑制劑匯總第35頁依據(jù)半衰期不一樣分成短效、中效和長期有效；短效：生物半衰期6-12h，如可松、氫化可松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長期有效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質激素種類內(nèi)源性免疫抑制劑匯總第36頁不一樣種類糖皮質激素作用特點免疫抑制劑匯總第37頁氫化可松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松免疫抑制劑匯總第38頁用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超出80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大程度降低對HPA軸抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質激素吸收；病情嚴重時，應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復1-2個療程。免疫抑制劑匯總第39頁副作用免疫抑制劑匯總第40頁環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）免疫抑制劑匯總第41頁概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其它化學分子引進烷基化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子基團共價結合——烷化反應。結構式免疫抑制劑匯總第42頁氮芥研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年Berenblum第一次發(fā)覺芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。以后有些人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細胞下降。一類風濕關節(jié)炎美國人在運輸過程中因氮芥泄漏而誤吸，關節(jié)疼痛好轉。氮芥開始用于腫瘤疾病和本身免疫性疾病。20世紀60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中含有劃時代意義，但其相關毒副作用限制其長久應用。概述免疫抑制劑匯總第43頁作用機制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*經(jīng)過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細胞轉錄與翻譯過程；對細胞周期S期作用最顯著。*阻斷淋巴母細胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細胞分化，抑制細胞和體液免疫。免疫抑制劑匯總第44頁毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細胞抑制為主；性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引發(fā)停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。免疫抑制劑匯總第45頁嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）免疫抑制劑匯總第46頁概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預防移植急性排異反應；1995年美國FDA同意其用于器官移植。免疫抑制劑匯總第47頁高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸從頭合成路徑，細胞內(nèi)GMP和GTP缺乏，阻斷DNA合成，使細胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細胞增殖。在淋巴細胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細胞增殖，表明MPA還作用于淋巴細胞增殖后期階段。作用機制免疫抑制劑匯總第48頁作用機制免疫抑制劑匯總第49頁作用機制霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶活性，干擾細胞周期S期DNA合成所需嘌呤合成

抑制T/B淋巴細胞增殖免疫抑制劑匯總第50頁作用機制選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖；直接抑制活化多克隆B細胞，降低抗體產(chǎn)生；抑制細胞表面粘附分子合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效很好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導活性T細胞凋亡。免疫抑制劑匯總第51頁副作用胃腸道反應最常見；骨髓抑制（白細胞降低、貧血、血小板降低）；常見巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細胞嘌呤合成高選擇性，藥品耐受性很好，沒有肝臟和腎臟毒性。免疫抑制劑匯總第52頁用藥標準成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，天天分兩次空腹服用。誘導治療期為3至6個月，以后逐步減量。維持期劑量不應小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功效損害時，MMF劑量降低；