維A酸在皮膚科應(yīng)用

同濟(jì)醫(yī)院皮膚科

陳興平維A酸在皮膚科的應(yīng)用第1頁

維生素A是全部脊椎動(dòng)物所必需一個(gè)食物性營(yíng)養(yǎng)物，它參加人體許多生物過程，如生長(zhǎng)、視覺、生殖、粘多糖生物合成、上皮組織分化等。如缺乏維生素A時(shí)則可引發(fā)上皮細(xì)胞癌變率增加，但治療皮膚角化病時(shí)，治療量即可引發(fā)副反應(yīng)。Karrer等1931年測(cè)出視黃醇（vitA）結(jié)構(gòu)式，并取得諾貝爾獎(jiǎng)，后人工合成了vitA。為了尋找高效低毒化合物，化學(xué)家們對(duì)vitA分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，取得了各種vitA結(jié)構(gòu)類似物，統(tǒng)稱“retinoids”。過去稱“類視黃醇”、“類維生素甲”或“維甲酸”，現(xiàn)稱“維A酸”（retinoicacid，RA）維A酸在皮膚科的應(yīng)用第2頁

60年代早期首次應(yīng)用維A酸治療痤瘡以來，人們對(duì)維A酸治療皮膚病產(chǎn)生了極大興趣，工業(yè)合成維A酸已達(dá)2500種之多

治療皮膚病主要有：銀屑病、角化過分和角化不全性皮膚病、角化性遺傳性皮膚病、嚴(yán)重痤瘡等。亦可用于治療和預(yù)防皮膚腫瘤及其它腫瘤形成

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第3頁皮膚科治療學(xué)三個(gè)里程碑1945抗組胺藥苯海拉明首次合成1952皮質(zhì)類固醇藥品在皮膚科臨床應(yīng)用1970s維甲酸類藥品應(yīng)用當(dāng)前人工合成維甲酸類藥品約2500余種，對(duì)約120余種皮膚病有效維A酸在皮膚科的應(yīng)用第4頁

維A酸分類

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第5頁

維A酸分子由三部分組成

環(huán)狀終末基團(tuán)

聚烯側(cè)鏈

極性終末基團(tuán)

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第6頁依據(jù)維A酸分子結(jié)構(gòu)不一樣改變，分為三代維A酸

第一代：即非芳香族維A酸，包含維A酸全部天然代謝產(chǎn)物，主要有全反式維A酸，也包含其非芳香族人工合成衍生物，如13一順式維A酸（異維A酸）以及維胺脂等；

第二代：?jiǎn)畏枷阕寰SA酸，主要有阿維A酯、阿維A、維A酸乙酰胺等；

第三代：多芳香族維A酸，主要有芳香維A酸乙酯、阿達(dá)帕林、他扎羅汀等維A酸在皮膚科的應(yīng)用第7頁

藥代動(dòng)力學(xué)特征

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第8頁

口服RA后直接吸收，與白蛋白結(jié)合進(jìn)入血液中，儲(chǔ)存于肝臟，大多數(shù)RA最終代謝產(chǎn)物可能在肝臟形成視黃酸－β葡萄糖苷酸。其代謝與排泄比維生素A快，有60～80％從膽汁排出，20％從尿中排出

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第9頁

阿維A酯（etretinate）（商品名Tigason，銀屑靈、體卡松），口服后生物利用率個(gè)體差異很大，約為30－70％左右?？诜撍幤?－4小時(shí)達(dá)血峰值，其一部分變成游離酸深入代謝后經(jīng)膽囊、腎臟很快排出，而另一部分則不變，以脂形式儲(chǔ)存在皮下脂肪中，在用藥期間及停藥后遲緩釋放，半衰期長(zhǎng)達(dá)80～160天，其完全排出則需1－2年，甚至有在停藥后2－3年仍在血中測(cè)得阿維A酯報(bào)道。故停藥后2～3年需避孕

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第10頁

13一順維A酸排出速度快，口服單次劑量（2×40mg）后1小時(shí)血中濃度為100ng/ml，3～6小時(shí)為200ng/ml，本藥在肝臟中氧化并與葡萄糖醛酸結(jié)合，在48小時(shí)至5天之后從尿和糞中完全排出，在服藥期間及服藥后4－8周需避孕

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第11頁

維A酸主要作用維A酸在皮膚科的應(yīng)用第12頁

經(jīng)過對(duì)表皮細(xì)胞終末分化階段調(diào)整使角朊細(xì)胞平均體積降低;減弱角質(zhì)層粘聚力,從而損傷滲透屏障功效；使皮膚失水增多,脆性增加,用藥1周后可見各種早期損傷性改變,角質(zhì)層變薄,角朊細(xì)胞空泡化抑制角化細(xì)胞增生，到達(dá)平衡狀態(tài)后細(xì)胞脫落增加。隨即逐步恢復(fù),正常角化重現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)張力細(xì)絲、細(xì)胞間橋及角化小?；謴?fù)正常

1.調(diào)整細(xì)胞增殖和分化作用

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第13頁

局部應(yīng)用atRA、阿達(dá)柏林及他扎羅訂后可顯著抑制裸鼠表皮鳥氨酸脫羥酶活性，從而抑制了細(xì)胞增殖

阿達(dá)帕林還有顯著溶解粉刺作用

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第14頁

2.抗炎作用

阿達(dá)帕林能顯著抑制中性粒細(xì)胞趨化性和甲酰三肽化學(xué)激活反應(yīng)。其抗炎活性與干擾中性粒細(xì)胞功效和干擾花生四稀酸代謝相關(guān)。他扎羅汀能抑制炎癥，包含HLA－DR，細(xì)胞粘附分子Ⅰ及IL～6，他扎羅汀還能降低IL－8水平。阿達(dá)帕林與他扎羅汀都有中到強(qiáng)度抗炎作用。異維A酸也能抑制中性粒細(xì)胞趨化性及溶酶體釋放

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第15頁

維A酸能抑制度脂腺管上皮過分角化。促進(jìn)腺管組織結(jié)構(gòu)正常化，縮小皮脂腺，降低皮脂分泌率

3.對(duì)皮脂分泌抑制作用維A酸在皮膚科的應(yīng)用第16頁4.降低表皮黑素

其作用機(jī)理一是經(jīng)過調(diào)整黑素細(xì)胞功效，降低黑素小體輸入角質(zhì)形成細(xì)胞；二是經(jīng)過抑制酪氨酸酶活性，降低黑素形成。不過外用RA也是黑素細(xì)胞激活作用強(qiáng)調(diào)整劑，它也能增加活性黑素細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)使黑素細(xì)胞對(duì)UV-B照射更敏感，使黑素生成維A酸在皮膚科的應(yīng)用第17頁

5、免疫調(diào)整活性

在細(xì)胞免疫和體液免疫中均能發(fā)揮免疫調(diào)整作用。低劑量時(shí)有免疫刺激作用，高劑量時(shí)有免疫抑制作用。還可增加朗格罕斯細(xì)胞

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第18頁

能抑制皮膚中鳥氨酸脫羧酶活性，調(diào)整聚胺產(chǎn)生（聚胺參加細(xì)胞增生調(diào)控）

6、抗增生和抗腫瘤作用維A酸在皮膚科的應(yīng)用第19頁

維A酸臨床應(yīng)用維A酸在皮膚科的應(yīng)用第20頁

痤瘡

1.局部外用

藥品：第一代：atRA（0.025％迪維霜、0.05％維A酸霜）、異維A酸

第三代：阿達(dá)帕林凝膠（達(dá)芙文）

使用方法：普通每日一次，臨睡前用（也有用每日2次者）

療效：用于輕中度痤瘡，atRA顯效率為60－80％，普通8~12周顯效。阿達(dá)柏林抗炎作用和溶解粉刺作用均比atRA強(qiáng)，刺激性較小，患者依從性強(qiáng)，療效更加好

對(duì)重型痤瘡可聯(lián)合美滿霉素或維A酸口服

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第21頁

2.系統(tǒng)應(yīng)用

藥品：第一代：異維A酸、維胺酯（三蕊膠囊）

使用方法：三蕊膠囊25mgtid

異維A酸0.2mg~2mg/kg/d

療效：用于中重度痤瘡，包含囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡及丘疹膿皰性痤瘡等，療程1－3個(gè)月，顯效率75％以上，顯著優(yōu)于口服四環(huán)素

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第22頁銀屑病

維A酸對(duì)尋常型銀屑病療效早已得到證實(shí)，普通在用藥1周后脫屑能夠停頓，皮損浸潤(rùn)減輕，顏色變淡，部分中央開始消退，以后則進(jìn)展逐步遲緩．但以后人們發(fā)覺維A酸對(duì)含有滲出性改變銀屑病如膿皰型及紅皮病型效果更加好

阿維A酯（屬第二代，etretinate，Tigason，銀屑靈）

使用方法用量：1mg/kg.d，不超出75mg/d，用藥4~6周后可逐步減小劑量，維持較長(zhǎng)時(shí)間。

療效：各類銀屑病療效在70－80%左右

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第23頁阿維A

正逐步取代阿維A酯

膿皰型銀屑?。òB續(xù)性肢端皮炎）療效最好

其次是紅皮病型銀屑病

對(duì)關(guān)節(jié)病型和尋常型稍欠佳（需聯(lián)適用藥）

用量：初始量為0.5~0.6mg/kg.d

病情控制后逐步減至維持量

對(duì)紅皮病型初始量應(yīng)小些

維持量﹤30mg/d，3～6個(gè)月

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第24頁

國(guó)內(nèi)張國(guó)威用多芳香維甲酸乙酯治療各類銀屑病總有效率為78.89％，對(duì)尋常型、紅皮病型、膿瘡型及關(guān)節(jié)病型有效率分別71.42％、90.0％、85.71％、75.0％

平都有30％病人單用維A酸效果不好，可與其它療法聯(lián)合應(yīng)用，尤其是光化學(xué)方法（PUVA）聯(lián)合應(yīng)用效果好，普通在接收PUVA治療前10天開始用Tigason，皮疹完全消退后停藥，據(jù)報(bào)道聯(lián)適用藥可縮短療程1/3—1/2，從而降低了藥品副作用，同時(shí)也降低了PUVA可能造成遠(yuǎn)期不良后果，而且維A酸抗腫瘤作用有可能抵消PUVA可能致癌作用

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第25頁

維A酸外用治療銀屑病也有很好療效，尤其是第三代維A酸他扎羅汀，當(dāng)前被認(rèn)為其與皮質(zhì)激素、鈣泊三醇同為銀屑病局部治療第一線藥品。適合用于輕中度斑塊型銀屑病，對(duì)頑固肘、膝、脛前部位皮損效果也很好，也可用于頭面部，普通用藥1周后見效，12周顯峰效

用0.1％他扎羅汀凝膠劑顯效快，但顯效后可用低濃度維持一段時(shí)間．普通他扎羅汀停藥后療效維持時(shí)間比皮質(zhì)激素及鈣泊三醇要長(zhǎng)一些

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第26頁

遺傳性、角化性皮膚病

1.各種類型魚鱗病，可口服Tigason及其它各種維A酸類，使用常規(guī)或偏小劑量，多數(shù)用藥1周后開始脫屑，3周后可收到較顯著效果。但需較長(zhǎng)時(shí)間用藥維持

外用可用0.05％他扎羅汀凝膠及其它維A酸霜

2.Darier’s病

用維A酸治療，當(dāng)前認(rèn)為優(yōu)于全部其它藥品

3.其它：紅斑角化病、掌跖角化癥、線狀表皮痣、黑頭粉刺病、小棘毛雍癥、黑棘皮病，毛發(fā)紅糠疹（對(duì)幼年型效果很好，成年型效果較差），扁平苔蘚（局部外用）

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第27頁1.增加膠原纖維合成2.抑制異常彈力纖維合成3.RAR-?存于成纖維細(xì)胞中，反抗光老化更有利4.預(yù)防膠原纖維降低（抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性)。光老化預(yù)防與治療維A酸在皮膚科的應(yīng)用第28頁

長(zhǎng)久過分暴露于日光下皮膚，其表皮和真皮結(jié)締組織發(fā)生遲緩而累積性損傷。結(jié)果造成皮膚實(shí)質(zhì)性粗糙、變黃、松馳、下垂、異常色素從容和皺紋。外用RA后不但能減輕實(shí)質(zhì)性粗糙、皺紋及廣泛異常色素從容，還能改進(jìn)美容，如使皮膚質(zhì)地更光滑，色澤更均一和細(xì)紋降低。有報(bào)道長(zhǎng)久外用0.1％RA霜可修復(fù)人光老化皮膚真皮乳頭顯著降低Ⅰ型膠原。RA濃度應(yīng)依據(jù)皮膚類型、年紀(jì)而異維A酸在皮膚科的應(yīng)用第29頁1.

抑制Tyr活性2.促進(jìn)表皮細(xì)胞更新，經(jīng)過表皮生成而使色素消失3.降低色素在表皮經(jīng)過時(shí)間，從而使黑素細(xì)胞黑素體不能有效輸送到角質(zhì)細(xì)胞中，使色素從容減輕黃褐斑治療維A酸在皮膚科的應(yīng)用第30頁

Griffiths外用0.1％atRA霜與其基質(zhì)進(jìn)行對(duì)照觀察，并同時(shí)使用廣譜遮光劑，結(jié)果治療組68％有效，對(duì)照組僅5％。但需要時(shí)間長(zhǎng)，大約24周出現(xiàn)臨床改進(jìn)．組織學(xué)顯示表皮黑素體降低，但黑素細(xì)胞并不喪失。治療黑人黃褐斑也有良效。用atRA霜與20％壬二酸霜適用優(yōu)于單用壬二酸，與氫醌洗劑適用優(yōu)于單用氫醌。國(guó)內(nèi)徐國(guó)梅用迪維霜合并口服vitC，結(jié)果顯效率30％，好轉(zhuǎn)35％

炎癥后色素從容，可單用或與氫醌適用

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第31頁

扁平疣

確切作用機(jī)理不清楚，其有可能起了各種作用，包含經(jīng)過調(diào)整酶水平，前列腺素生成及環(huán)核甙酸路徑影響上皮組織

外用atRA霜（0.05％維特明，0.025％迪維霜），也有合并口服13一順維A酸（0.5~lmg/kg.d），外用每晚1次，用藥4－8周，結(jié)果總有效率達(dá)97％，治愈率達(dá)67％

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第32頁研究顯示在慢性潰瘍外用0.05%維A酸溶液1周后邊緣有肉芽組織增加，4周后有更多肉芽組織出現(xiàn)并有新血管和膠原形成，認(rèn)為外用維A酸是慢性潰瘍一個(gè)新治療方法。

慢性潰瘍

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第33頁

在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中均發(fā)覺RA對(duì)異常增殖癌細(xì)胞有抑制作用，RA抑制活化因子蛋白質(zhì)（AP－1）轉(zhuǎn)錄因子作用，可能在預(yù)防和治療腫瘤過程中發(fā)揮主要作用。預(yù)防和治療腫瘤維A酸在皮膚科的應(yīng)用第34頁

1.癌前期皮膚?。篟A對(duì)進(jìn)展期癌腫療效不佳，它可預(yù)防癌腫發(fā)生，如口腔粘膜白斑、光線性角化病、Bowen病等對(duì)RA反應(yīng)均很好。另外，角化棘皮瘤和Bowen樣丘疹病對(duì)RA治療也有效

2.與皮膚惡性腫瘤相關(guān)綜合征：基底細(xì)胞痣綜合征、副腫瘤性肢端角皮癥、著色性干皮病、疣狀表皮發(fā)育不良等，都有用RA治療有效報(bào)道可用阿維A及異維A酸、劑量較治療其它皮膚病要大維A酸在皮膚科的應(yīng)用第35頁3.器官移植患者：有報(bào)道在腎移植中用阿維A（30mg/d6個(gè)月），能降低鱗狀細(xì)胞癌等發(fā)生率4.Kaposi肉瘤5.蕈樣肉芽腫：可用異維A酸、阿維A（或阿維A酯）主要用于紅斑期和斑塊期MF

異維A酸用量為1.0~1.5mg/kg.d，有效率40～50％，4周左右起效阿維A用量為1mg/kg.d，常與PUVA聯(lián)合使用維A酸在皮膚科的應(yīng)用第36頁可用于Fox-Fordyce病、管型毛發(fā)、念珠狀發(fā)、小棘苔蘚、毛周角化、表淺皮膚腫瘤、預(yù)防萎縮等其它

維A酸在皮膚科的應(yīng)用第37頁

副作用維A酸在皮膚科的應(yīng)用第38頁

外用維A酸副作用

主要是在局部引發(fā)紅斑、脫屑、干燥和瘙癢，與劑量及藥品濃度相關(guān)，普通用藥早期（4周內(nèi)）較顯著，以后逐步減輕．可先用低濃度，適應(yīng)后再用高濃度．阿達(dá)帕林和他扎羅汀副反應(yīng)較其它RA低維A酸在皮膚科的應(yīng)用第39頁

口服維A酸主要副作用

1.皮膚粘膜反應(yīng)：皮膚與口唇干燥脫屑發(fā)生率是副反應(yīng)中最高，占71.5%，但患者普通都能耐受，不影響治療。皮疹發(fā)生率4.1％。少數(shù)人有發(fā)生唇炎、結(jié)合膜炎、口腔糜爛、牙齦炎、包皮龜頭炎等

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥