年2月21日中國

上海醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第1頁議題

時間

主題

13:00~13:20FDA和ICH對統(tǒng)計應用要求13:20~13:50藥品穩(wěn)定性評析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50統(tǒng)計年質量回顧應用案例14:50~15:40試驗設計----降低30分鐘溶出案例分享15:40~16:00

Q&A

醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第2頁VELLEN.ZHANGFDA/ICH對統(tǒng)計技術要求FDA/ICH對統(tǒng)計技術要求醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第3頁現實狀況藥品安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀察數據，與這類數據相關試驗設計及分析方法是生物統(tǒng)計學范圍，不論在學術界和企業(yè)界都受到長久和主動關注。相比之下，與藥品配方和工藝研究、生產與質量管理相關統(tǒng)計學應用，即使歷史悠久，但學術界和企業(yè)界重視程度一直偏低。伴隨仿制藥在整個藥品處方量中所占百分比逐年提升(年美國市場仿制藥處方量占總處方量84%)，各國監(jiān)管部門對與藥學研發(fā)、生產與質量管理領域統(tǒng)計學要求也逐步提升。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第4頁法規(guī)政策

年8月，美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)開啟了“21世紀《藥品生產質量管理規(guī)范》(CurrentGoodManufacturingPractice

CGMP)”計劃。今后，FDA相繼采納公布了人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《藥品開發(fā)》，Q9《質量風險管理》和Q10《藥品質量體系》年FDA年公布了《工藝驗證:普通標準與規(guī)范》指南《工藝驗證》指南提議工藝驗證團體中包含統(tǒng)計學人員，“強烈提議”企業(yè)應用統(tǒng)計學等客觀度量方法識別和刻畫變異，在工藝驗證方案中描述用于分析搜集數據統(tǒng)計學方法醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第5頁法規(guī)政策Q8中提到，“確保藥品質量不能依靠檢驗，而應該將質量設計于藥品之中”Q9中提議，“使用統(tǒng)計學工具支持和促進質量風險管理，幫助做出更可靠決議。Q10中提議，“生產企業(yè)應該利用統(tǒng)計學工具，識別影響工藝性能和產品質量變異(variation)起源，連續(xù)改進地降低或控制變異”《美國聯邦法規(guī)》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA公布行業(yè)指南和采納公布ICH指南以及美國藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)公布標準均包括統(tǒng)計學方法提議和要求。USP標準制訂也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設統(tǒng)計學教授委員會，負責開展藥典附錄編纂工作，幫助藥典使用者正確地利用統(tǒng)計學工具處理數據，不停改進和完善現有附錄中與統(tǒng)計學數據處理相關附錄，確保藥典中全部標準制訂和更新都建立在可靠科學和統(tǒng)計學標準之上，并為其它專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面支持。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第6頁法規(guī)政策FDA公布指南和采納公布ICH指南包括配方和工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性研究和使用期確定、分析方法驗證、中間控制和放行標準制訂、工藝和質量監(jiān)測和取樣等方面統(tǒng)計學要求。美國藥典USP標準制訂也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設統(tǒng)計學教授委員會，負責開展藥典附錄編纂工作，幫助藥典使用者正確地利用統(tǒng)計學工具處理數據，不停改進和完善現有附錄中與統(tǒng)計學數據處理相關附錄，確保藥典中全部標準制訂和更新都建立在可靠科學和統(tǒng)計學標準之上，并為其它專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面支持。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第7頁各應用方面監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和慣用統(tǒng)計學方法應用方面監(jiān)管要求法規(guī)政策統(tǒng)計技術配方和工藝優(yōu)化在配方和工藝開發(fā)中利用試驗設計方法了解產品和工藝，確定物料屬性和工藝參數與關鍵質量特征關系FDA指南《工藝分析技術》ICH指南Q8ICH指南Q11試驗設計穩(wěn)定性研究和使用期確定樣本量和檢驗間隔基于統(tǒng)計學標準，確保對穩(wěn)定性合理預計CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回歸分析

穩(wěn)定性研究分析方法驗證證實和統(tǒng)計檢驗方法精密度，靈敏度、專一性和重復性21CFR211ICH指南Q2測量系統(tǒng)分析試驗設計工藝和質量檢測搜集物料、中間產品和成品質量數據，經過統(tǒng)計工藝控制方法連續(xù)監(jiān)控工藝趨勢，評價工藝能力FDA《工藝分析技術》FDA《藥品CGMP質量體系》FDA《工藝驗證》ICH指南Q8統(tǒng)計過程控制過程能力分析取樣方案取樣數和每個容器應取物料數量，應依據恰當標準，如變異性，置信區(qū)間等FDA指南《工藝驗證》CFR211.84抽樣驗收假設檢驗差異比較比較不一樣批次，不一樣配方藥品之間差異應有嚴格統(tǒng)計標準ICH指南Q8FDA《工藝分析技術》假設檢驗方差分析醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第8頁相關論文（DOE）設計類型成份/類型劑型目標發(fā)表年份FD吲哚美辛納米顆粒劑顆粒分布1995FD核黃素丸劑總體釋放率1996FD雙路芬酸鈉微球控釋劑溶出t801998FD阿昔洛韋微脂劑包囊率FD氯巴占口腔速溶片崩解時間FFD氫溴酸右美沙芬顆?？蒯屍瑒w外溶出特征1991FFD阿霉素納米顆粒劑聚合產物率1990FFD酒石酸美托洛爾速釋片劑生物利用度CCD醋芬酸鈉納米膠囊劑顆粒尺寸CCD布美他尼包衣丸劑釋放率FFD利福平胃漂浮片漂浮遲滯時間醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第9頁質量年度回顧論文控制圖類型檢測目標發(fā)表年份Xbar-SAPI混合均勻度Xbar-R批次內片芯硬度I-MR生物效價分析穩(wěn)定性多元控制圖發(fā)酵工藝I-MR原料藥雜質譜一致性Xbar-R流化床質粒工藝I-MR結晶工藝Xbar-R片芯重量、硬度、厚度多元控制圖吡羅昔康制劑純度和晶型成《JournalofNewDrugs》醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第10頁相關文件醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第11頁VELLEN.ZHANG藥品穩(wěn)定性研究與加速測試醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第12頁概述藥品穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微生物學能力藥品穩(wěn)定性研究是藥品質量研究主要內容之一，與藥品質量研究和標準建立有親密關系適用范圍：新原料藥、制劑及仿制原料藥、制劑上市申請主要工具是借助回歸分析等統(tǒng)計方法醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第13頁穩(wěn)定性分析研究內容考查原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件改變時改變規(guī)律。研究目標為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件和使用期提供科學依據。最終目標保障臨床用藥安全有效。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第14頁階段性臨床前研究擬上市研究上市后研究影響原因試驗加速試驗長久試驗藥品研究含有階段性特點，貫通藥品研究與開發(fā)整個過程。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第15頁試驗條件穩(wěn)定性試驗要求在一定溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能碰到環(huán)境原因。考查時間點應基于對藥品性質認識、穩(wěn)定性趨勢評價要求而設置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第16頁分析方法評價指標所采取分析方法應經過充分驗證，能滿足研究要求，含有一定專屬性、準確度、精密度等。影響原因試驗（ANOVA）加速試驗（可靠性分析）長久試驗（穩(wěn)定性分析）醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第17頁案例I一家制藥企業(yè)希望以評定他們產品性能相對于一個為期兩年使用期限.尤其是，該企業(yè)希望以確定產品是否符合ICH指導標準進行穩(wěn)定性分析（其中邊界，對平均值95％可信區(qū)間一個符合規(guī)范地步）。有兩個響應變量:雜質百分比(<1.5%)有效成份(>0.90mg/mL).醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第18頁案例介紹為了考查某種藥劑在25攝氏度存放條件雜質含量改變情況(小于1.5%)，確定使用Weibull分布情形下恒定應力加速壽命試驗。依據經驗，把溫度作為加速應力，其加速應力水平分別為：30，35，40，45.現在該批藥劑中隨機抽取了80瓶，然后隨機等分為4組，每組20瓶，分別做高溫試驗。請據此試驗數據分析該藥劑工作溫度和時間加速關系，及當溫度為25攝氏度時5年(43800小時)后藥劑中雜質含量仍能滿足要求百分比?！炯铀賶勖?MTW】醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第19頁謝謝(

BREAKTIME15’S)醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第20頁統(tǒng)計在藥品質量回顧中應用醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第21頁定義定義：產品年度質量回顧

---（FDA）是對產品標準定時回顧以確定改進產品質量標準，生產控制流程或生產工藝需求。

---（EUProductQualityReviewPQR）是對活性藥品成份和藥品定時質量回顧性分析。解釋：

要對與產品質量相關全部原因進行統(tǒng)計、回顧、分析，并依據評定結果對各種指標制訂今后警戒線標準。

是針對一系列生產或質量控制數據回顧分析，客觀評價產品生產與同意工藝（已驗證工藝）一致性，以及起始物料與成品質量標準對工藝適應性，辨識任何顯著趨勢并控制；

醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第22頁相關法規(guī)FDA1979年3月28日生效GMP法規(guī)21CFR211.80（e）年FDA公布了Q7A對活性藥品成份指導標準，該指導標準要求企業(yè)對API進行產品年度回顧。EU年，在對公眾公布歐盟GMP草案中，第一次提出產品年度質量回顧要求。年1月生效EUGMP第一章1.5節(jié)執(zhí)行PQR要求。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第23頁相關法規(guī)

新版GMP對產品年度質量回顧要求應該按照操作規(guī)程，每年對全部生產藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準適用性，及時發(fā)覺不良趨勢，確定產品及工藝改進方向。應該考慮以往回顧分析歷史數據，還應該對產品質量回顧分析有效性進行自檢。應該對回顧分析結果進行評定，提出是否需要采取糾正和預防辦法或進行再驗證評定意見及理由，應及時、有效地完成整改。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第24頁二、目標25產品標準確認工藝有效性工藝及控制伎倆再驗證發(fā)覺產品改進或成本降低機會檢驗變更控制有效性為法規(guī)檢驗提供幫助與管理層溝通產品質量情況醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第25頁三、范圍包含：本企業(yè)全部生產藥品，包含委托生產及委托加工產品分類：FDA——產品分類EU和中國GMP——以產品劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第26頁內容新版GMP要求（條款）年度質量回顧目錄（條款詳細操作）每年對全部生產藥品按品種進行產品質量回顧分析1概要2回顧期限3制造情況4產品描述4.1產品工藝4.2產品適應癥4.3關鍵參數（一）產品所用原輔料全部變更，尤其是來自新供給商原輔料；（資質、審計）5、物料質量回顧5.1原輔料、包裝材料質量問題回顧5.2主要原輔料購進情況回顧5.3供給商管理情況回顧5.4工藝用水、與藥品直接接觸氣體醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第27頁內容（續(xù)）新版GMP要求（條款）年度質量回顧目錄（條款詳細操作）（二）關鍵中間控制點及成品檢驗結果；（統(tǒng)計學分析）（九）與產品工藝或設備相關糾正方法執(zhí)行情況和效果；6產品質量標準情況6.1產品質量標準6.2質量指標統(tǒng)計及趨勢分析

7生產工藝分析7.1關鍵工藝參數控制情況7.2中間體控制情況7.3工藝變更情況7.4物料平衡7.5收率（四）全部重大偏差及相關調查、所采取整改方法和預防方法有效性；8偏差回顧醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第28頁怎樣做？生產和質量控制情況分析生產工藝過程控制、中間體質量指標統(tǒng)計分析統(tǒng)計生產過程控制參數并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）比較慣用工具是統(tǒng)計過程控制（SPC），過程能力分析（PCA），ANOVA等統(tǒng)計成品質量控制指標，比如成品雜質檢驗、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物程度等。序號批號批量生產日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚直徑崩解脆碎度收率外觀收率程度

kg

醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第29頁案例：某企業(yè)在對某新產品收率回顧分析醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第30頁辦法每一個超標結果都應該有一個明確原因，應調查原因，采取適當辦法，評定辦法效果。比如選擇內包裝材料供給商穩(wěn)定性試驗中發(fā)覺產品水分超標，確定是因為內包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產品一批含量顯著低于標準，開啟OOS調查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第31頁案例年度產品質量回顧分析匯報醫(yī)用氣態(tài)氧起草人：時間：審核人：時間：同意人：時間：回顧日期：年01月－年12月×××企業(yè)醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第32頁概述概要：依據《年度產品質量回顧分析管理規(guī)程》SMP-ZL019-00要求，年1月對醫(yī)用氣態(tài)氧產品進行產品質量回顧分析。本匯報在隨機抽取30批基礎上重點對該品種進行了統(tǒng)計和趨勢分析?；仡櫰谙蓿耗?1月01日－年12月31日制造情況：本回顧年度共生產醫(yī)用氣態(tài)氧產品365批，總產量為110000m3。產品描述：產品工藝：以醫(yī)用氧（液態(tài)）為原料，用低溫貯槽將其以醫(yī)用氧

（貯存）。采取低溫液氧泵壓縮液體至空溫式汽化器復溫至≥00C，經管

道、充裝架、氣瓶連接軟管及防錯裝接頭連接各氣瓶，至醫(yī)用氧氣瓶內。

產品給藥路徑及適應癥:用于缺氧和呼吸困難等引發(fā)臨床癥狀。關鍵參數：純度≥99.5%

醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第33頁產品質量標準產品質量標準醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第34頁生產工藝分析關鍵工藝參數控制情況:液氧貯罐壓力≤0.8mpa,液體純度≥99.6%等等。工藝變更情況：無工藝變更返工與再加工：無返工與再加工維修情況：本年度給低溫液體充裝泵電機更換軸承小結：本年度設備設施運行穩(wěn)定人員體檢及培訓情況：全部些人員均參加每年度正常體檢，并取得健康證。本年度組織化驗員，質檢員，參加黑龍江省食品藥品監(jiān)督管理人員培訓中心舉行“藥品生產企業(yè)化驗員，質檢員培訓班”學習；醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第35頁數據醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第36頁結論結論：

綜合以上分析，在回顧期年01月01日到年12月31日內：本企業(yè)所生產醫(yī)用氣態(tài)氧質量穩(wěn)定，符合《中國藥典》版。醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第37頁謝謝QUESTIONS?醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第38頁QbD中試驗設計實施醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第39頁質量發(fā)展觀檢驗質量QualityTest控制質量QualityControl設計質量QualityDesign190019301950

沃特·阿曼德·休哈特威廉·戈塞特GenichiTaguchi醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第40頁質量發(fā)展觀醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第41頁什么是QbD？ICHQ8定義：質量源于設計，是一個系統(tǒng)研發(fā)方法。此法基于可靠科學和質量風險管理之上，預先定義好目標以及強調對產品與工藝了解，及對工藝控制。

醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第42頁背景■美國FDA為面向21世紀之醫(yī)藥cGMPs，于年首次提出QbD■ICH于年出版Q8,Q9,年出版Q10中也有相關條款■美國FDA希望到年1月，全部非專利藥生產企業(yè)都能采取QbD醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第43頁流程連續(xù)監(jiān)控和更新工藝確保穩(wěn)定質量確定目標產品特征，制訂產品關鍵質量屬性（CQA）利用風險分析確定關鍵工藝參數確定和控制物料及工藝中變異起源了解物料屬性和工藝參數對產品CQA影響醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第44頁QbD總覽目標設計和了解實施F標簽使用安全性和有效性設定質量標準目標產品概況設計配方和工藝確定關鍵物料屬性和關鍵工藝參數控制物料和工藝醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第45頁產品生命周期選擇候選藥品產品設計和開發(fā)工藝設計和開發(fā)制藥工業(yè)發(fā)展產品同意連續(xù)改進醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術探究教材第46頁試驗設計模型建立和評定工藝設計和研發(fā)