第十九章鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第1頁本章教學(xué)要求掌握嗎啡藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉嗎啡中毒時癥狀及解救熟悉哌替啶（度冷?。┡R床應(yīng)用熟悉阿片受體拮抗藥納洛酮臨床應(yīng)用。

了解疼痛定義和鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第2頁

疼痛是各種原因引發(fā)使患者痛苦一個癥狀，是傷害性刺激經(jīng)過痛覺神經(jīng)傳至中樞，經(jīng)大腦皮質(zhì)綜合分析產(chǎn)生一個感覺。疼痛分類：1、快痛（劇痛）是一個尖銳而定位清楚疼痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、晚癌等。

2、慢痛（鈍痛）是一個定位不明確疼痛，連續(xù)時間長，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第3頁

緩解疼痛藥品，按作用機(jī)制、緩解疼痛強(qiáng)度和臨床用途分：1、鎮(zhèn)痛藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，緩解疼痛作用較強(qiáng)，用于劇痛，減輕由疼痛引發(fā)擔(dān)心、焦慮等情緒。不影響意識。2、解熱鎮(zhèn)痛藥作用在外周，緩解疼痛作用較弱，用于鈍痛，同時還有解熱、抗炎作用藥品鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第4頁鎮(zhèn)痛藥（analgesics）

是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要經(jīng)過激動阿片受體，在不影響意識和其它感覺情況下，選擇性地消除或緩解疼痛地藥品。緩解劇痛重復(fù)應(yīng)用，易產(chǎn)生依賴性屬麻醉藥品管理范圍，嚴(yán)格控制使用鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第5頁鎮(zhèn)痛藥分類：1、阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

嗎啡可待因2、人工合成鎮(zhèn)痛藥

哌替啶芬太尼阿法羅定美沙酮噴他佐辛二氫埃托啡3、含有鎮(zhèn)痛作用地其它藥

曲馬朵布桂嗪鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第6頁第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）：植物罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠。

1806年，首次提純嗎啡。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第7頁阿片中主要含有生物堿：1、菲類：嗎啡和可待因，是主要鎮(zhèn)痛成份。2、異喹啉類：罌粟堿，無鎮(zhèn)痛作用，有松弛平滑肌、舒張血管作用鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第8頁阿片受體分布及作用：邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核——情緒和精神活動密度最高。丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——痛覺整合和感受密度高。中腦蓋前核——縮瞳延髓孤束核——鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、降壓腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核——胃腸活動

鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第9頁內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)：腦啡呔、內(nèi)啡呔等三個特點(diǎn)：1、在腦內(nèi)分布與阿片受體分布近似2、與阿片受體呈立體特異性結(jié)合而產(chǎn)生嗎啡樣作用3、可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗（20％-30％阿片受體與內(nèi)阿片樣肽結(jié)合，起痛覺調(diào)控作用）鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第10頁作用機(jī)制降低P物質(zhì)釋放超極化含腦啡呔神經(jīng)元及鎮(zhèn)痛藥抗痛作用示意圖鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第11頁嗎啡基本化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎啡（morphine）A、B、C環(huán)組成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮嗎啡morphine鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第12頁嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位第三腦室尾端和第四腦室頭端地神經(jīng)結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第13頁【體內(nèi)過程】

1、口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收很好。

2、肝臟代謝：主要代謝物“嗎啡-6-葡萄糖苷酸”,其生物活性比嗎啡強(qiáng)。

3、可經(jīng)過胎盤屏障，但血腦屏障經(jīng)過率較低

4、經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第14頁【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及欣快感

作用強(qiáng)（皮下注射5-10mg顯著減輕疼痛），作用出現(xiàn)快（10min就出現(xiàn)），作用時間連續(xù)長（6小時）。用于各種疼痛。對慢性鈍痛>急性銳痛。作用強(qiáng)，選擇性高。作用機(jī)制：在腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)阿片受體形成突觸前抑制，降低興奮性遞質(zhì)釋放，阻斷痛刺激在中樞傳遞。意識清楚。有鎮(zhèn)靜和欣快癥狀鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第15頁

鎮(zhèn)靜和欣快

—激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核阿片受體—消除疼痛引發(fā)焦慮、擔(dān)心、恐懼，提升對疼痛耐受力。—出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等。平靜時易誘導(dǎo)入睡，但易喚醒?！霈F(xiàn)忘乎所以、飄飄欲仙等欣快癥狀鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第16頁（2）抑制呼吸

1)降低呼吸中樞對CO2敏感性，使呼吸變慢2)抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量降低急性中毒：呼吸頻率可降至3～4次/分?？捎弥袠信d奮劑拮抗。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死主要原因。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第17頁（3）鎮(zhèn)咳:

作用延腦孤束核阿片受體，降低咳嗽刺激沖動向咳嗽中樞傳遞——易成癮，用可待因代替（4）縮瞳

興奮支配瞳孔副交感神經(jīng)—縮瞳

針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）——判斷是否中毒指標(biāo)之一（5）催吐

興奮延髓催吐化學(xué)感受器，引發(fā)惡心、嘔吐鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第18頁2、心血管系統(tǒng)1）擴(kuò)張血管，體位性低血壓。機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放，直接抑制血管運(yùn)動中樞，使微血管擴(kuò)張2）顱內(nèi)壓升高抑制呼吸中樞，使CO2積蓄，反射性引發(fā)血管擴(kuò)張，尤其是腦血管擴(kuò)張和腦血流量增加，造成腦內(nèi)壓升高

（顱內(nèi)壓升高病人禁用）鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第19頁3、內(nèi)臟平滑肌1）興奮胃腸平滑肌——止瀉、便秘興奮胃腸平滑肌——張力增高，蠕動抑制，胃腸推進(jìn)性運(yùn)動減弱，食糜經(jīng)過遲緩胃腸括約肌張力提升——腸內(nèi)容物經(jīng)過受阻抑制消化液分泌——食物消化遲緩中樞抑制——便意遲鈍2）興奮膽道平滑肌——提升膽囊內(nèi)壓

直接作用于乙酰膽堿受體，使膽道平滑肌收縮，奧狄括約肌痙攣，使膽汁排泄受阻、膽道和膽囊內(nèi)壓增加——上腹不適膽絞痛鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第20頁問題：治療膽絞痛時嗎啡（哌替啶）為何需與阿托品適用？

①嗎啡或哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時會引發(fā)膽道平滑肌收縮，奧狄括約肌痙攣而加劇病情②阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排出，反抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第21頁4、其它提升膀胱括約肌張力——術(shù)后尿潴留收縮支氣管平滑肌——加重哮喘反抗縮宮素興奮子宮作用——產(chǎn)婦產(chǎn)程延長鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第22頁【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛用于各種原因疼痛，尤其是對其它鎮(zhèn)痛藥無效疼痛。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區(qū)劇痛—鎮(zhèn)靜和擴(kuò)血管心源性哮喘輔助治療但要注意病人血壓嗎啡適合用于哪些疼痛？不適合用于哪些疼痛？適合用于創(chuàng)傷、燒傷、晚癌、心梗劇痛不適合用于分娩、哺乳期止痛、診療未明疼痛鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第23頁2.心源性哮喘

急性左心衰竭引發(fā)急性肺水腫，造成肺泡換氣功效障礙，二氧化碳潴留刺激呼吸中樞，引發(fā)淺而快呼吸，稱為心源性哮喘。需強(qiáng)心、利尿、平喘藥等綜合治療。

應(yīng)用嗎啡治療機(jī)理：擴(kuò)血管，降低回心血量，減輕心臟負(fù)荷抑制中樞對CO2敏感性——呼吸由淺快變深慢鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人煩躁和恐懼，降低耗氧

禁用于支氣管哮喘鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第24頁3.止咳

止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，普通不用，而用可待因。4.止瀉

使推進(jìn)性胃腸蠕動減慢——用于非細(xì)菌性、消耗性腹瀉，對急、慢性腹瀉都有效。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第25頁【不良反應(yīng)】1、普通反應(yīng)：治療量——惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等。2、耐受性和依賴性：連續(xù)屢次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性和依賴性。臨床上嚴(yán)格控制使用鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第26頁耐受性:藥品重復(fù)使用后，機(jī)體對藥品反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐步增大和用藥間隔時間縮短。依賴性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，用藥1-2周就可產(chǎn)生藥品依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有顯著強(qiáng)迫性覓藥行為等。戒斷癥狀：

停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第27頁成癮治療：替換療法

美沙酮或二氫埃托啡單獨(dú)或聯(lián)合治療，6–7天可基本脫癮。治療期間情緒穩(wěn)定。但其本身也能成癮聯(lián)合應(yīng)用，交替使用，各3-4天，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡依賴性。耐受性與依賴性產(chǎn)生原因：嗎啡與未被內(nèi)啡肽結(jié)合阿片受體結(jié)合→鎮(zhèn)痛作用重復(fù)使用→內(nèi)啡肽↓→耐受性停藥→阿片受體即無嗎啡也無內(nèi)啡肽占領(lǐng)→戒斷癥狀鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第28頁【急性中毒】原因：用量過大。

表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹、休克。

搶救：人工呼吸，給氧。

呼吸抑制—用納洛酮治療鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第29頁【禁忌證】

禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘與肺心病患者顱高壓患者診療未明急性腹痛肝功效減退者鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第30頁可待因（codeine）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/12鎮(zhèn)咳作用為嗎啡1/4耐受性及依賴性弱于嗎啡對呼吸中樞抑制輕微

臨床上用于中樞性鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第31頁第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶芬太尼阿法羅定美沙酮噴他佐辛二氫埃托啡與嗎啡相比：依賴性小鎮(zhèn)痛作用弱，無顯著鎮(zhèn)咳作用不易引發(fā)便秘、無止瀉作用能引發(fā)體位性低血壓

哌替啶在臨床上常替換嗎啡是因為其依賴性小鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第32頁哌替啶（pethidine度冷丁)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第33頁【體內(nèi)過程】口服生物利用度40-60%，普通注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率40%，半衰期3小時。經(jīng)肝代謝能經(jīng)過胎盤屏障，產(chǎn)前2-4小時不宜使用

鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第34頁【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用連續(xù)時間短，僅2-4h，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱，為嗎啡1/10，鎮(zhèn)靜、欣快作用弱，(2)抑制呼吸較弱。降低呼吸中樞對CO2敏感性(3)無顯著鎮(zhèn)咳、縮瞳作用(4)藥品依賴性較慢，戒斷癥狀連續(xù)時間較短鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第35頁2、心血管系統(tǒng)(1)血壓降低

擴(kuò)張血管，外周阻力↓(2)促進(jìn)組胺釋放(3)抑制呼吸→CO2積蓄→腦血管擴(kuò)張→顱內(nèi)壓增高。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第36頁3、平滑肌(1)不引發(fā)便秘，無止瀉作用(2)膽絞痛作用弱(3)治療量不引發(fā)支氣管平滑肌痙攣，大劑量收縮支氣管平滑肌(4)不影響縮宮素對子宮興奮作用，不延長產(chǎn)程鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第37頁【臨床應(yīng)用】

1、鎮(zhèn)痛對各種疼痛有效。是各種劇痛首選藥絞痛患者需適用解痙藥（阿托品）鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡，常替換嗎啡能經(jīng)過胎盤。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用。慢性鈍痛不宜使用，可產(chǎn)生依賴型鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第38頁2.麻醉前給藥及人工冬眠

鎮(zhèn)靜，消除術(shù)前擔(dān)心，降低麻醉藥用量。

與氯丙嗪、異丙嗪適用—冬眠合劑3.輔助治療心源性哮喘

鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人煩躁和恐懼

抑制中樞對CO2敏感性———呼吸由淺快變深慢

擴(kuò)血管，降低回心血量，減輕心臟負(fù)荷鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第39頁【不良反應(yīng)】1、普通反應(yīng)：惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可顯著抑制呼吸。2、耐受性與依賴性：較嗎啡小，但久用仍能產(chǎn)生，連用一周產(chǎn)生耐受性，2周產(chǎn)生藥品依賴性3、急性中毒：昏迷、呼吸抑制、震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)、驚厥等。用阿片受體阻斷藥納洛酮解救鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第40頁【禁忌證】

分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱腦外傷和顱高壓患者。肝病患者鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第41頁美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)?？诜锢枚?2%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期15-40小時。重復(fù)使用有一定蓄積性。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相同。欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因脫毒治療。鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第42頁第三節(jié)阿片受體拮抗劑

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羥基變酮基。

口服生物利用度低于2%，普通注射給藥。納洛酮（naloxone）鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)知識專家講座第43頁

本身無顯著藥理效應(yīng)及毒性。對各型阿片受體有拮抗作用。

嗎啡中毒：能快速翻轉(zhuǎn)嗎啡作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。

嗎啡成癮者：與嗎啡競爭阿片受體，快速誘發(fā)戒斷癥狀。

對各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)