中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副秘書長(zhǎng)北京抗癌協(xié)會(huì)常委北京腫瘤學(xué)會(huì)副主任委員北京抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療委員會(huì)

主任委員

全軍腫瘤專業(yè)委員會(huì)顧問北京軍區(qū)總院主任醫(yī)師第二軍醫(yī)大學(xué)北京臨床學(xué)院教授

劉端祺教授三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第1頁北京軍區(qū)總醫(yī)院劉端祺年9月12日西安

三階梯止痛標(biāo)準(zhǔn)

演化和發(fā)展

三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第2頁20世紀(jì)70-80年代：醫(yī)療模式改變，阿片類藥品受體研究進(jìn)展，緩釋片出現(xiàn)1986年：米蘭會(huì)議，WHO以26種文字印發(fā)《癌癥疼痛治療》1990年，首次在廣州舉行“癌癥三階梯治療”培訓(xùn)班1998年處方劑量重大調(diào)整，嗎啡控緩釋制劑處方量不受劑量限制，1999年治療癌痛控緩釋制劑每張?zhí)幏接?日延長(zhǎng)至15日劑量年實(shí)施麻醉藥品“立案供給”管理年11月1日起施行《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》廢止麻醉藥品使用卡制度年進(jìn)入國(guó)家基本藥品目錄鎮(zhèn)痛藥品和姑息治療藥品WHO三階梯鎮(zhèn)痛指南在我國(guó)推廣

三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第3頁臨床實(shí)踐指南(CPG)三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第4頁20世紀(jì)80年代AAPM/APS共識(shí):

阿片類藥品應(yīng)該用于治療連續(xù)性疼痛連續(xù)性疼痛原因：出于對(duì)成癮、呼吸抑制和其它副作用、藥品耐受、不妥用藥以及規(guī)范化行為方面顧慮，造成阿片類藥品未能得到充分利用——患者經(jīng)常未得到足夠治療；阿片類藥品用于連續(xù)性疼痛治療是正當(dāng)醫(yī)療行為；合理用藥應(yīng)該受到良好醫(yī)療行為規(guī)范所引導(dǎo)；副作用通常是能夠治療，停藥后通常會(huì)消失。

AAPM=AmericanAcademyofPainMedicine;APS=AmericanPainSociety三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第5頁西西里·桑德斯女士（1918年1月22日——年7月14日）

首提“整體痛”

、“按時(shí)給藥”三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第6頁關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥品緩解癌痛關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥品當(dāng)前指導(dǎo)臨床實(shí)踐證據(jù)卻匱乏得令人震驚“階梯鎮(zhèn)痛是1986年WHO癌痛指南關(guān)鍵，盡管已獲全球性認(rèn)可，但因?yàn)槿狈?duì)相關(guān)證據(jù)和知識(shí)不停更新，加之阿片類藥品在可取得性方面遭遇困難，妨礙了癌痛有效緩解”三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第7頁WorldHealthOrganization:CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1996WHO3-stepladderWHO3-stepladder123無癌痛強(qiáng)阿片類藥品非阿片輔助用藥弱阿片類藥品非阿片輔助用藥非阿片輔助用藥疼痛連續(xù)或疼痛增加口服首選按時(shí)給藥按階梯給藥個(gè)體化注意細(xì)節(jié)疼痛連續(xù)或疼痛增加WHO-3階梯:傳統(tǒng)模式三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第8頁“三階梯止痛標(biāo)準(zhǔn)”靈魂“三階梯止痛標(biāo)準(zhǔn)”以其強(qiáng)烈著眼于底層百姓人文情懷得到各國(guó)稱許，這是“三階梯止痛標(biāo)準(zhǔn)”靈魂所在?！叭A梯止痛標(biāo)準(zhǔn)”自然要在實(shí)踐中不停豐富和發(fā)展，詳細(xì)用藥仍會(huì)不停改變，但不會(huì)失去著眼于“阡陌”，普及于百姓靈魂。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第9頁“三階梯”止痛標(biāo)準(zhǔn)歷史功勞是第一個(gè)有世界性影響，既表達(dá)了規(guī)范化，又初步表達(dá)了個(gè)體化癌痛治療指南；有利于止痛知識(shí)普及，把人類對(duì)疼痛重視提升到空前高度；簡(jiǎn)單明確，操作性強(qiáng)，使數(shù)以億萬計(jì)癌痛患者受益；解除了對(duì)使用大劑量阿片類藥品顧慮，證實(shí)“疼痛病人阿片類藥品成癮”是偽命題；對(duì)一些習(xí)慣性用藥（如哌替啶）進(jìn)行了有效限制；以治療癌痛為突破口，將此標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展到良性疼痛治療。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第10頁理論是灰色，實(shí)踐之樹長(zhǎng)青

循證，更要“循效”

經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)給予感知，循證醫(yī)學(xué)給予理性，治療個(gè)體化是感知和理性結(jié)合，是“證效合一”。在循環(huán)往復(fù)實(shí)踐中不停提升療效，以正在面正確患者得益為金標(biāo)準(zhǔn)不停改進(jìn)治療伎倆，給每個(gè)患者以最正確治療不停積累新療效高證據(jù)，提升證據(jù)級(jí)別

三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第11頁以正在面正確患者得益為金標(biāo)準(zhǔn)給每個(gè)患者以最適合他最正確治療，以正在面正確患者得益為金標(biāo)準(zhǔn)!“你主要，因?yàn)槟闶悄悖荒阒饕?，即使在生命最終一刻”;“我并不想改變這個(gè)世界，我只想改變?nèi)藗內(nèi)淌芡纯唷比A梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第12頁“三階梯”止痛標(biāo)準(zhǔn)演化對(duì)疼痛評(píng)定深化第二階梯淡化代表性藥品(阿司匹林、可待因)等被“邊緣化”共用于二、三階梯阿片類藥品多樣化（芬太尼透皮貼劑，羥考酮緩釋片、氫嗎啡酮、美沙酮）強(qiáng)阿片類藥品使用有條件“全程化”（用于各個(gè)階梯）輔助性藥品專業(yè)化詳細(xì)用藥似乎“物是人非”，不變是其關(guān)鍵：

人性化

尊重患者感受，選擇最適宜止痛劑——金標(biāo)準(zhǔn)三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第13頁阿片類藥品可全程應(yīng)用輕度疼痛:

如非阿片類藥品不能充分控制，應(yīng)依據(jù)患者個(gè)體需要，加用低劑量強(qiáng)阿片類藥品鎮(zhèn)痛；中度疼痛:

起始即應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類藥品鎮(zhèn)痛治療，加用或不加用非阿片類藥品；重度疼痛:治療需要馬上使用強(qiáng)阿片類藥品，加用或不加用非阿片類藥品；有指征時(shí)任何階段都可用輔助藥品(非經(jīng)典鎮(zhèn)痛藥/抗精神病藥品)。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第14頁EAPC第一階梯（輕度癌痛）用藥規(guī)律口服對(duì)乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥（NSAID）可配合使用第二階梯藥品（弱/強(qiáng)阿片類藥品）

——可待因、曲馬多、羥考酮、羥可酮和氫嗎啡酮也可用低劑量強(qiáng)阿片類藥品

三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第15頁低劑量強(qiáng)阿片類藥品用于“輕度疼痛”作為和人體生理活性物質(zhì)極其類似阿片類藥品，其臟器毒性作用微弱阿片類藥品使用經(jīng)驗(yàn)積累——循證并非首選三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第16頁

使用NSAIDs靶器官毒性高危人群腎毒性高危人群：年紀(jì)>60歲、體液失衡、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、同時(shí)使用其它腎毒性藥品（包含環(huán)孢素、順鉑）和經(jīng)腎臟代謝化療藥品。胃腸道毒性高危人群：年紀(jì)>60歲、消化道潰瘍病或酗酒史、主要器官功效障礙(包含肝功效衰竭)、長(zhǎng)久使用大劑量NSAIDs、聯(lián)合應(yīng)用類固醇類藥品。心血管毒性高危人群：心血管病史或有心血管危險(xiǎn)原因或并發(fā)癥。和抗凝藥(華法林或肝素)同服可能顯著增加出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；萘普生和布洛芬稍好于其它NSAIDs。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第17頁NSAIDs藥品損傷消化道粘膜機(jī)理三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第18頁

使用NSAIDs胃腸道副作用美國(guó)250000名連續(xù)兩個(gè)月使用NSAIDs匯報(bào)：20％患者將發(fā)生內(nèi)鏡下消化道潰瘍70名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍150名患者中將有1名發(fā)生出血性潰瘍1200名患者中有1例可能發(fā)生致死性出血性潰瘍英國(guó)COX1抑制劑造成消化道出血每年人三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第19頁非甾類抗炎藥心血管副作用NSAIDS使患者發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）相對(duì)危險(xiǎn)性增加盡可能小劑量、短療程應(yīng)用，嚴(yán)密追蹤觀察美國(guó)FDA對(duì)長(zhǎng)久應(yīng)用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人使用以及對(duì)COX2抑制劑心血管反應(yīng)提出警告,并要求對(duì)全部該類藥品需加黑框警告三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第20頁非酸類，最“合群”，極少引發(fā)血小板、腎臟、消化道副作用；與其它止痛藥適用止痛相加而副作用不相加；血漿蛋白結(jié)合率低，不與其它藥品競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，因而副作用較少作用機(jī)制不清，可能與COX-3及NO樣作用相關(guān)。注：COX-3是COX-1遺傳變異，它保留內(nèi)含子（原有因子）和突變因子，亦稱為COX-1B或COX-1變異（COX-1V）對(duì)乙酰氨基酚替換阿司匹林三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第21頁年到年，美國(guó)毒品控制中心收到250,000個(gè)關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚不良反應(yīng)電話年780,324例藥品相關(guān)中毒事件中66,224例（8.5%）與對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)，且易發(fā)生在19歲以下未成年人年美國(guó)FDA禁止“泰諾”用于小兒關(guān)注對(duì)乙酰氨基酚不良反應(yīng)三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第22頁

對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性作用警覺遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時(shí)和延時(shí)兩種肝損害，延時(shí)危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2－4克/日或原有肝功效損害者提議處方：成人慣用量:0.3-0.6g,/次每4小時(shí)/次；4次/日,不宜超出2-3g/日.

退熱療程普通不超出5天,鎮(zhèn)痛不宜超出10天。兒童慣用量:

口服按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次，1次/4-6小時(shí)；12歲以下小兒不超出5次24/小時(shí)。療程不超出5天。

三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第23頁加重肝損傷原因1.飲酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)。2.含對(duì)APAP復(fù)方中西藥品

克感敏、速效傷風(fēng)膠囊、海王銀得菲、泰諾、泰諾林、百服寧、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、瑞迪菲、快克，999感冒靈、維c銀翹片、感冒清膠囊等。3.西柚：與近40種藥發(fā)生不一樣程度相互作用，降低肝臟代謝能力，造成藥品體內(nèi)蓄積、滯留時(shí)間延長(zhǎng)。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第24頁EAPC第二階梯用藥適宜人群：

1.輕至中度疼痛患者

2.規(guī)律口服對(duì)乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥（NSAID）疼痛仍控制不佳NSAID類藥品聯(lián)合第二階梯藥品（可待因、曲馬多）：不增加副作用基礎(chǔ)上提升鎮(zhèn)痛效果。低劑量第三階梯藥品（如嗎啡或羥考酮）也可作為第二階梯替換藥品。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第25頁版“歐洲癌痛阿片類藥品鎮(zhèn)痛指南”

“低劑量第三階梯藥品（如嗎啡或羥考酮）

可作為第二階梯替換藥品”

羥考酮緩釋片適應(yīng)癥：用于緩解連續(xù)中度至重度疼痛。

1.強(qiáng)效

2.從中度疼痛開始，自始至終不用中途換藥改進(jìn)睡眠，提升生活質(zhì)量，病人順應(yīng)性好

3.單一阿片制劑，不影響主要臟器功效，不產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質(zhì)性損害，不影響癌癥患者抗癌治療三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第26頁弱阿片藥在癌痛治療日漸降低弱阿片藥增加劑量不能變成強(qiáng)阿片藥可待因（甲基嗎啡）在體內(nèi)10%-15%

需轉(zhuǎn)換成嗎啡發(fā)揮作用,人群中1-29%

左右缺乏此酶弱阿片藥普通無控緩釋劑型，不便長(zhǎng)久給藥弱阿片藥與強(qiáng)阿片藥劑量轉(zhuǎn)換是相正確,常需重新滴定劑量對(duì)輕中度疼痛使用強(qiáng)阿片類藥品止痛效果滿意，未見主要毒副作用和流弊形成三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第27頁

第二階梯藥品：

曲馬多局限

曲馬多有去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用,鎮(zhèn)痛效果遠(yuǎn)不如嗎啡，且有“天花板效應(yīng)”。

只推薦肝腎功效正常成年患者。最大劑量400mg/日。慎用者：為防止癲癇發(fā)生，老年患者（≧75歲）或有肝腎功效障礙跡象患者，降低每日最大用藥劑量。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第28頁慢性疼痛不提倡使用哌替啶鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡1/10半衰期長(zhǎng)：體內(nèi)代謝半衰期13～18小時(shí)作用時(shí)間短：2.5—3.5小時(shí)。易產(chǎn)生流弊體內(nèi)半衰期長(zhǎng)（約13-18小時(shí)），代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，毒性增強(qiáng)了1倍，主要為輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發(fā)作正性頻率：心率加緊負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓長(zhǎng)久使用對(duì)人危害嚴(yán)重，不符合全球麻醉藥品消耗時(shí)尚嚴(yán)防流弊三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第29頁EAPC第三階梯用藥“阿片類藥品無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡療效與其它阿片類藥品相比，并無尤其過人之處”；口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果無顯著差異，均可推薦做為首選第三階梯阿片藥品用于中重度癌痛治療一些傳統(tǒng)阿片類藥品（羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等），已研制了許多新劑型，在全球范圍內(nèi)可取得性得到了顯著改進(jìn)。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第30頁

年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）

終末期患者癌痛治療指南“鑒于終末期患者難治性癌痛治療，在制訂止痛方案時(shí)常規(guī)處理對(duì)疼痛難以奏效，甚至可能還會(huì)造成難以承受副作用，提議給予鎮(zhèn)靜治療，如：使用低劑量氯胺酮和鎮(zhèn)靜劑；阿片類藥品也常與苯二氮卓類、巴比妥類藥品聯(lián)用?！蔽覈?guó)同道疑慮:解除患者痛苦所使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥均可引發(fā)呼吸抑制，過量可致人死亡，而治療劑量與致死劑量之間在癌癥患者終末期極難區(qū)分。三階梯止痛原則的演化和發(fā)展講義第31頁

終末期患者也應(yīng)充分止痛連續(xù)鎮(zhèn)痛：不因血壓、呼吸或意識(shí)下降降低嗎啡用量，維持止痛治療劑量滴定，使患者處于舒適狀態(tài)；逐步減量：如欲降低嗎啡用量，每24小時(shí)降低≤50％，防止戒斷癥狀或疼痛危象，不使用阿片拮抗劑；尊重患者：尊重其意愿和選擇，使止痛治療和防止意識(shí)障礙之間維持“傾向患者意愿平衡”；改變途經(jīng)：p.o、iv、sc、舌下、經(jīng)皮均可選擇；鎮(zhèn)靜治療：對(duì)難治性疼痛可考慮使用，與“安樂死”無關(guān)，沒有證據(jù)證實(shí)鎮(zhèn)靜治療可促進(jìn)死亡。三階梯止痛原則的演