第九章手性藥物制備技術(shù)主講人：胡世文第一節(jié)概述臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個對映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個對映體給藥61種以外消旋體給藥467種一、手性藥物的研究意義在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對映體進入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學(xué)、藥物動力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報具手性的新藥時，需同時呈報各對映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動力學(xué)資料。如果兩對映體并存對藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。年度手性藥物銷售比上年增長2000年1320億美元13%1999年11701997年91021%1993年35622%1990年1801997年全世界100個熱銷藥物（852億美元）中，50個是單一對映體（手性藥物，428億美元）1993年97個熱銷藥物中，手性藥物僅占20%手性藥物帶來的市場效益及增長的需求分子中的結(jié)構(gòu)基團在空間三維排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體。在空間上不能重疊，互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱為對映體。這一對化合物就像人的左右手一樣，稱為具有手性。即“手性”用來表征有旋光性的分子三維結(jié)構(gòu)特征。當(dāng)一個不對稱分子不能與自己的鏡像相重疊，并且有使偏振光振動面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)時，稱作手性分子。二、手性藥物的一般概念分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性軸或手性面所致。當(dāng)藥物分子中四面體碳原子上連接有4個互不相同的基團時，該碳原子被稱為不對稱中心或手性中心。分子中若含有n個手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個立體異構(gòu)體（可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時會減少異構(gòu)體數(shù)）其中有2n-1對對映體。在對映體之間，相應(yīng)的手性原子的絕對構(gòu)型相反。那些不是對映體的立體異構(gòu)體稱為非對映體。含有手性特征的藥物稱作手性藥物。對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。三、手性藥物的表示方法左旋體和右旋體能使偏振光的偏振面按順時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體稱為右旋體，在藥名前用d-或(+)-表示；反之，稱為左旋體，在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體則是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。2.D和L系統(tǒng)以標(biāo)準(zhǔn)參照物的化學(xué)相關(guān)性來確定藥物的立體化學(xué)構(gòu)型。標(biāo)準(zhǔn)參照物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸。

在RR’XHC型光學(xué)異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛。由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。第二節(jié)手性藥物的制備一、天然提取1.碳水化合物類：D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半路糖、D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺鹽酸鹽、D-甘露糖；2.氨基酸類：L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸3.化合物（+）-樟腦、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹酮、（+）-樟腦酸、（+）-樟腦磺酸、（-）-薄荷醇4.生物堿類：（-）-番木鱉堿、（-）-馬錢子堿、（-）-辛可寧堿、（+）-辛可寧堿（-）-咖啡堿；5.有機酸類：（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-蘋果酸、（+）-抗壞血酸天然提取的優(yōu)點：A、方法相對簡單；B、產(chǎn)品純度高，多為光學(xué)醇；天然提取的缺點：A、天然手性物質(zhì)含量低；B、天然手性種類較少；二、外消旋體及其拆分

1.外消旋體的一般性質(zhì)

等量的對映異構(gòu)體的“混合物”叫做外消旋體，用（±）表示在晶態(tài)的情況下，對映體分子之間的晶格間力的相互作用是有明顯差別的。一個（+）-分子對另一個（+）-分子的關(guān)系，雖然相同于一個（-）-分子對另一個（-）-分子之間的關(guān)系，但是（+）—分子和（-）—分子之間的關(guān)系卻不相同，于是產(chǎn)生了以下的三種存在形式：

（1）外消旋混合物：當(dāng)各個對映體的分子在晶體中，對其相同種類的分子具有較大的親合力時，右旋體和左旋體的分子則分別形成在外型上不同的兩種晶體而混合在一起。這就是所謂的“外消旋混合物”。由于外消旋混合物是（+）一型晶體和（-）一型晶體的混合物，所以它的性質(zhì)在許多方面都與純態(tài)的對映體相似。然而，外消旋體的熔點組成曲線卻體現(xiàn)出所有典型混合物的特點，最熟知的外消旋體混合物的例子是在低于27℃下，從水中結(jié)晶出來的（±）一酒石酸銨鈉鹽。（2）外消旋化合物當(dāng)右旋體分子與左旋體分子之間比相同種類分子間具有較大的親合力時，構(gòu)型相反的兩個分子結(jié)合成對地出現(xiàn)在晶格中每個位置上，只有一種晶體。這種晶態(tài)的分子化合物稱為“外消旋化合物”。外消旋化合物的大部分物理性質(zhì)都不同于其純態(tài)的對映體，例如其熔點曲線有兩種情況，高熔點分子化合物有酒石酸，低熔點分子化合物有乳酸等。（3）外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體中兩種分子的三種結(jié)合力相差很小時，則兩種分子混合在一起成晶，形成固體溶液，這種固體溶液叫做外消旋固體溶液。這種情況相當(dāng)于溶液或熔化狀態(tài)的分布，其分子的排列是混亂的。這種晶體與其純態(tài)的對映體在很多方面的性質(zhì)都是相同的。例如，熔點及熔解度是相同或相差甚微。外消旋體混合物

外消旋體固體溶液

外消旋化合物2.外消旋體拆分

外消旋體的拆分，又叫拆解。就是將一個外消旋體所包含的兩個對映體用適當(dāng)?shù)姆椒ū舜朔珠_，使成為純凈的左、右旋體。（1）直接結(jié)晶法利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接從溶液中結(jié)晶析出A.自發(fā)結(jié)晶拆分：外消旋體在結(jié)晶過程中，自發(fā)形成各自的對映體，再采用人工的方法將兩個對映體分開；B.優(yōu)先結(jié)晶拆分：在過飽和的外消旋體溶液中加入其中一種對映體的晶種，使與該對映體相同的對映體從溶液中結(jié)晶出來；C.逆向結(jié)晶拆分：優(yōu)先結(jié)晶法中，加入不溶物即晶種形成晶核，加快或促進與之晶型或立體構(gòu)型相同的對映異構(gòu)體結(jié)晶的生長D.外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分：在外消旋體的拆分過程中，將另一種對映體外消旋化轉(zhuǎn)化成所需要的（2）生成非對映異構(gòu)體法利用外消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（拆分劑）作用以生成兩種非對應(yīng)異構(gòu)體的鹽，然后利用其溶解度的差異，將其分離，最后脫去拆分劑便可得到一對對應(yīng)異構(gòu)體1.拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來的組分2.所形成的非對映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個非對映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。3.拆分劑應(yīng)盡量達到旋光純態(tài)4.拆分劑必須是廉價的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收拆分劑所必須具備的幾個條件*實例分利析：外消旋爺乳酸的幻玉拆分：DL－乳暴酸＋嗎啡遲堿（摩爾拘比1冒：1扒）H2O期加熱饒，溶解海，冷卻嗎啡堿土D（－購）－乳兄酸鹽迫嗎啡靜堿L（宿＋）－趟乳酸鹽［α疊］D－91忌.8度滲，Yd出95龜％木［四α］D－92歷.7度（晶體生，濾出怨）幻玉（母液尺）1.奴重結(jié)晶病2涼.氨斬水舞氨背水嗎啡堿什D－乳書酸胺裝嗎啡灑堿畏L－娃乳酸胺（回收座）癥1屆.脫漸色豪2.耗Ca片Cl2（回收汪）D－乳酸蓬鈣草酸境滴講L（觸－）-方乳酸鋅D（－）利－乳酸文［α父］D－6.8燦3度m.p壇.把25.探8’C壟,嫁［α］僅Ｄ－2孩.67般度弱Yd擋50路%（4）色骨譜分離法哄的拆分A.權(quán)柱色譜特拆分法：非對稱臭的吸附扎劑與一久個被拆星分的外起消旋體估中的－殼（＋）流－分子冷和－（悅－）－寒分子，扛分別確地形成系存在穩(wěn)虎定性差狂別的、針具有非愿對映立少體異構(gòu)帶關(guān)系的芽兩種吸笑附物，洞其中之誦一被吸叼附得比與較牢固乒，而另訊一個比做較松弛浙，因此君在洗提爽得過程納中，后桌者比較效容易通芝過吸附東劑柱而釣先被洗其脫，于思是可以安達到拆索分外消辰旋體的良目的。采用手性拘試劑，如汁淀粉、蔗惰糖粉或石箏英粉等作因為柱色譜魂的吸附劑西，利用外早消旋體的碎對映體分弦別同固定緒相作用，長形成暫時腎的非對映依關(guān)系的配證合物，根革據(jù)其穩(wěn)定通性的不同欣（即對映抓體在手性虹固定相上大吸附程度駁的不同）敲，采用相巧應(yīng)的洗脫題劑將其分狠別洗脫達潛到分離的井目的。C.紙街色譜拆分技法：纖維素具翁有手性的劇結(jié)構(gòu)，因送此紙色譜援分離法也低可以被用衣于外消旋透體的拆分殃。B.配位競爭拆分法:使含旋光性氨基酸殘基的非對稱離子交換樹脂（固定的配位體）與或離子配位，即生成所謂的“配位體交換樹脂”。這種配位體交換樹脂的固定配位體可以部分地和有傾向地與D-或L-α氨基酸（活動的配位體）發(fā)生配位體交換作用，于是可以用來拆分DL-α-氨基酸。手性拆元分目前北仍急需彎解決的朱難題A.手性往柱分離外租消旋體時賀，其放大丹后遇到分遮離不完全唯；B.制蛋備大規(guī)轟模的手浮性分離榜柱費用刑昂貴；C.手港性柱的荷處理量漢較??；D.五氣相色晉譜拆分擋法：氣相色匙譜拆分療法和普紫通的柱顆色譜拆種分法在頑基本原來理上沒得有大的惠差別，僅它們的走不同主屠要是：騙在氣相偵色譜法賺中，用堪氣體（陡氫氣、盾氦氣等雖）作為棍攜帶體屢，進行置氣化的慣被拆分玻物的擴場散和洗購脫，而播在一般分的色譜尸法中，悶用液體降（各種摟溶劑）刻作為被戶拆分物垮的攜帶趕體。（4）悉生物酶惡拆分法利用酶掉對光學(xué)讓異構(gòu)體伶的選擇藝性的酶眨解作用至，促使愧外消旋女體中一量個光學(xué)念異構(gòu)體損優(yōu)先分忠解，另烤一個難非以分解碑的對應(yīng)湊異構(gòu)體擁則被保擠留，進貸而達到串分離的券目的；采其特點蟻是專一桿性強，柴條件溫槽和，得污到的產(chǎn)叉品純度巖高（5）班動力學(xué)逼拆分法利用外加預(yù)手性試劑貝與外消旋挺體的反應(yīng)勵速率的差鏡異，從而斤達到外消策旋體的分叢離方法通過試軟劑與分紫子中的蓮一個前濤手征性參基團（扎即非手用性分子齡）作用薦，變?yōu)楦惺终餍粤现行臅r像能得到誦不等量乏的立體啦異構(gòu)體夾產(chǎn)物。不對稱合困成的基本予類型有：A、非手貿(mào)征性試劑煙和手征性繳反應(yīng)物的甩反應(yīng)B、手征款性試劑和桂非手征性穗反應(yīng)物的扇反應(yīng)C、非手確征性反應(yīng)牢物在手征首性催化劑開影響下的俊反應(yīng)三、不踢對稱合傾成1、非碎手征性今試劑和癥手征性愚反應(yīng)物氧的反應(yīng)在前手遵征基團驚近鄰預(yù)柱先有一午個手征鍋中心，疼從而使自分子的蜘這部分神具有一看個對稱麻面時，榴則試劑呼優(yōu)先從記位阻較橫小的一懼邊進攻辟，結(jié)果鞋形成兩屬個立體譽異構(gòu)體庸的量就便不相等。例如，非許手征性α粱－酮酸先濱與光活性祥的醇進行愚酯化反應(yīng)芹：此中間體隊與格氏試螞劑或Na絨－Hg齊必反應(yīng)而得瀉到不等量脹的非對映默異構(gòu)體α樣－羥基酯庸，水解除貌去導(dǎo)入的玻光活性醇蓋，就得到綱不等量的留對映體α升－醇酸。2、手征座性試劑與足非手征性淚反應(yīng)物的汪反應(yīng)手征性雅試劑或刪催化與院非手征躲性反應(yīng)廟物之間伴同樣也抄是形成非對映暈異構(gòu)體的沒過渡態(tài)，葉而進行不暫對稱合成。硼烷（么BH3）的兩個惱氫原子被飛兩個手征吃性分子取偶代，即得手征朗性硼烷試坐劑:這個P*及BH與烯戶烴加成，金然后用H2O2氧化，我可以得從到光活覆性丁醇顆-2，微光收率肆高達7機0%—得90%戀.紫杉醇是績從紅豆杉麻屬植物中絡(luò)分離純化桶得到的天宣然抗腫瘤喪藥物，資其化學(xué)名哥為5β,禾20-環(huán)盛氧-1,鴨2α,4歌,7β,護10β,泛13α-銅六羥基紫熊杉醇烷-料11-烯刊-9-酮宋-4,1下0-二乙互酸酯-2品-苯甲酸笑酯-13向-[（2警'R.跌3'S）蛛-N-苯辯甲酰-3冤-苯基異削絲氨酸酯尿]分子式：時C47H51NO14;分禿子量：麗853幼.89第三節(jié)危紫杉醇的痕合成一、理槳化性質(zhì)愚：針狀結(jié)箱晶（甲雷醇-水杯），熔潑點：2驗13℃聲-21步6℃（霧分解）蝴。可溶泡于甲醇岔、乙醇居、丙酮親、二氯慈甲烷，丑三氯甲啟烷等有晝機溶劑色，難溶貢于水（誦在水中笛溶解度瞧僅為0矮.00部6mg朽/ml動），不荷溶于石倦油醚。逮與糖結(jié)億合成苷酷后的水鋤溶性大驅(qū)大提高備，但在盜脂溶性庫溶劑中棄溶解性灶降低。二、藥理摟作用紫杉醇捕對動物到移植性孫腫瘤等邪癌細胞模有較強墨抑制生妻長作用男；能使鋼肝癌、吉乳腺癌寄、子宮炕癌、白臭血病、塵淋巴癌刃等癌細勝胞自然讓死亡，疑且癌細局胞株自背然死亡診率隨紫紅杉醇濃評度升高挽而增加究。對食侄道癌和抽肺癌等甘也有一說定療效肺，并且術(shù)不會導(dǎo)慘致外周趟神經(jīng)病扔惡化，怠遠期骨杯髓毒性捐以及其株他遠期苦不良反艷應(yīng)。紫杉又名冶紅豆杉、泉赤柏松，宗為紫杉科丑紫杉屬長冷綠針葉喬尋木，是世抗界珍稀瀕膨危物種，夠國家一級楊保護植物射。因其藥什用價值巨寸大，世界的各國將其變列為“國屑寶”，素穗有“植物稱黃金”之桑稱。目前在宇我國共挪有4個賺種和1席個變種隔，即云別南紅豆點杉、西華藏紅豆炸杉、東蹈北紅豆?fàn)t杉、中察國紅豆缺杉和南饒方紅豆蜓杉（變金種）。翁但在我趕國資源茄并不豐副富。三、紫杉岸醇的來源四、紫丙杉醇提透取紅豆杉攪植物經(jīng)步過干燥工處理后芽，除去菜有機溶燒劑的浸防膏，然寇后再進摔行萃取攏。萃取疊方法有曬：液液杠萃取法治、固相嘴萃取法象和CO2超臨界萃我取等。最落后再進行明分離純化懶，純化可睛用柱層析獻法、波曾耽色譜法、怎沉淀法、璃膠束電動禍毛細管色石譜法、膜竟分離法和朱樹脂吸附今分離法目前生鋤產(chǎn)紫杉白醇的原錫料主要畝是紅豆戰(zhàn)杉樹皮振，而紅蘆豆杉是夏世界瀕侮危的珍渠稀保護些物種，舊所以要辟得到紫歇杉醇非劉常難。五、紫傻杉醇的她半合成日法1.肉桂爪酸成酯法暖合成紫杉殘醇采用二規(guī)環(huán)己基陣碳二亞臣胺（D褲CC）迫為縮合茂劑，4翁-二甲級基氨基張吡啶（容DMA辱P）為迷催化劑股，將肉蜓桂酸與鞭保護的類母環(huán)7嫁-