口服抗凝藥平安性評(píng)價(jià)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部劉璐第一頁，共三十八頁。凝血過程凝血過程是一系列凝血因子相繼被激活(羅馬數(shù)字后加“a〞代表活化狀態(tài)的凝血因子)，最終形成纖維蛋白的過程通常分為內(nèi)源性途徑、外源性途徑和共同途徑。KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.第二頁，共三十八頁。2整理ppt抗凝藥物的開展歷史在20世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)肝素和維生素K拮抗劑(VKAs)，如華法林1985年以后，發(fā)現(xiàn)低分子量肝素(LMWH),如1985年發(fā)現(xiàn)達(dá)肝素，隨后發(fā)現(xiàn)依諾肝素及其它藥物2002年，發(fā)現(xiàn)用于皮下注射的間接Xa因子抑制劑(磺達(dá)肝癸鈉)2004年，口服直接凝血酶抑制劑－希美加群/美拉加群在歐洲獲批上市，但由于平安性問題，該藥于2006年退出市場(chǎng)2022年，達(dá)比加群上市2022年，口服直接Xa因子抑制劑在歐洲獲得批準(zhǔn)(利伐沙班)2022年，歐盟批準(zhǔn)阿哌沙班的VTEp適應(yīng)癥1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.

EMEA/57827/2006).第三頁，共三十八頁。3整理pptVKVa抗凝藥物的作用靶點(diǎn)XllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa普通肝素低分子肝素間接Xa因子抑制劑:磺達(dá)肝癸鈉ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III維生素K拮抗劑華法林ATIIIATIII抑制新型口服直接Xa因子抑制劑

阿哌沙班(BMS/Pfizer)利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯

(BI)4第四頁，共三十八頁。4整理ppt新型抗凝藥第五頁，共三十八頁。5整理ppt達(dá)比加群酯用于心房顫抖患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防VTE一級(jí)預(yù)防2022202220222022

德國(guó)和英國(guó)上市美國(guó)食品藥品管理局〔FDA〕歐洲藥品管理局〔EMA〕國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局〔CFDA〕第一個(gè)上市的新型口服抗凝要藥物第六頁，共三十八頁。6整理ppt達(dá)比加群酯藥代動(dòng)力學(xué)口服后轉(zhuǎn)化代謝肝臟內(nèi)通過特殊酯酶類進(jìn)行轉(zhuǎn)化，而不經(jīng)過細(xì)胞色素P450代謝，從而降低了與多種藥物間的相互作用。P-糖蛋白誘導(dǎo)劑如利福平可降低其抗凝效果P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑如胺碘酮、維拉帕米和奎尼丁可增加其血藥濃度。應(yīng)用較強(qiáng)的P-糖蛋白抑制劑如酮康唑和決奈達(dá)隆時(shí)達(dá)比加群酯應(yīng)減量至75mg，2次/d。第七頁，共三十八頁。7整理ppt達(dá)比加群酯

排泄80%腎臟去除大于75歲或中度腎功能不全達(dá)比加群酯應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量給予腎功能損害中度以上者〔肌酐去除率30-50ml/min〕使用時(shí)應(yīng)減量。應(yīng)用較低劑量的達(dá)比加群酯〔150mg1次/d〕或依諾肝素〔40mg1次/d〕，預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓效果相似，血栓發(fā)生率分別為4.3%和6.4%[風(fēng)險(xiǎn)比〔HR〕=0.68],大出血發(fā)生率分別1.5%和2.7%〔HR=0.54〕藥代動(dòng)力學(xué)第八頁，共三十八頁。8整理ppt達(dá)比加群酯平安性預(yù)防血栓出血BISTROII研究達(dá)比加群酯預(yù)防全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)深靜脈血栓的有效性和平安性。第九頁，共三十八頁。9整理ppt*存在嚴(yán)重心瓣膜疾病，篩查前14天內(nèi)曾發(fā)生卒中或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)升高的疾病，肌酐去除率<30mL/min,活動(dòng)性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2022;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2022;361:1139–5RE-LY?試驗(yàn):主要目標(biāo):明確達(dá)比加群的療效不劣于華法林

中位隨訪2年：最短1年，最長(zhǎng)3年伴1個(gè)危險(xiǎn)因子的房顫患者不存在禁忌癥*R達(dá)比加群酯110mgBID華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)達(dá)比加群酯150mgBID確診的房顫伴至少一項(xiàng)：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.病癥性心衰NYHA2級(jí)4.年齡75歲以上5.75歲以下且以下至少一項(xiàng)糖尿病、高血壓、冠心病達(dá)比加群酯平安性第十頁，共三十八頁。10整理ppt達(dá)比加群酯平安性RE-LY?試驗(yàn)研究結(jié)果第十一頁，共三十八頁。11整理ppt達(dá)比加群酯平安性研究結(jié)論與華法林比較,達(dá)比加群110mg,每天2次,卒中和系統(tǒng)栓塞發(fā)生率相似,而主要出血發(fā)生率降低達(dá)比加群150mg,每天2次,卒中和系統(tǒng)栓塞發(fā)生率降低，而主要出血發(fā)生率相似。消化系統(tǒng)不良反響達(dá)比加群酯高于華法林未出現(xiàn)肝臟毒性第十二頁，共三十八頁。12整理ppt達(dá)比加群酯平安性Sardar等14527例房顫患者M(jìn)eta分析達(dá)比加群酯與華法林相比并沒有顯著增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。

71683例房顫患者風(fēng)險(xiǎn)71683例房顫患者達(dá)比加群酯與華法林比較胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)較高HR=1.25第十三頁，共三十八頁。13整理ppt達(dá)比加群酯平安性急性冠脈綜合癥（ACS）接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的ACS患者，應(yīng)用達(dá)比加群酯嚴(yán)重出血和具有臨床意義輕度出血大發(fā)生率均呈劑量相關(guān)性增長(zhǎng)。第十四頁，共三十八頁。14整理ppt達(dá)比加群酯平安性研究結(jié)果Larsen前瞻性隊(duì)列研究沒發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯與華法林比較增加MI的風(fēng)險(xiǎn)Uchino的meta分析達(dá)比加群酯組與對(duì)照組（應(yīng)用華法林、依諾肝素或安慰劑）患者M(jìn)I或ACS發(fā)生率分別為1.19%和0.79%，HR=1.33，提示達(dá)比加群酯能增加MI或ACS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Headez的meta分析心肌梗死〔MI〕風(fēng)險(xiǎn)第十五頁，共三十八頁。15整理ppt達(dá)比加群酯平安性解毒方式目前達(dá)比加群酯無特異性解毒劑，血液透析可在2-3h內(nèi)去除60%的達(dá)比加群酯，可作為藥物所致出血的急救手段。第十六頁，共三十八頁。16整理ppt利伐沙班歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈栓塞的治療，成人復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞的預(yù)防2022202220222022首個(gè)口服直接Ⅹa因子抑制劑我國(guó)上市：適應(yīng)證是預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成。美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥用于非瓣膜性房顫所致卒中和全身性栓塞的預(yù)防在加拿大和歐盟獲準(zhǔn)上市第十七頁，共三十八頁。17整理ppt利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)胃吸收并通過肝腎雙通道去除，67%在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP3A4代謝為無活性的形式。33%由腎臟排出。正在服用CYP3A4和P糖蛋白抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑〕或誘導(dǎo)劑〔卡馬西平、苯妥英鈉、利福平〕者以及中、重度肝臟疾病患者〔Child-PughB級(jí)和C級(jí)〕者不宜應(yīng)用利伐沙班。第十八頁，共三十八頁。18整理ppt主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞主要安全性終點(diǎn):大出血或臨床相關(guān)非大出血事件房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值-2.5(2.0-3.0)利伐沙班的平安性*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險(xiǎn)因素

CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

系統(tǒng)性栓塞

至少需要2或

3項(xiàng)*ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)第十九頁，共三十八頁。19整理ppt利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率

或N(率)事件發(fā)生率

或N(率)HR

(95%CI)P-值大出血及臨床相關(guān)非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件

血紅蛋白下降>2g/dL

輸血(>2單位)

重要器官出血

出血導(dǎo)致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003臨床相關(guān)非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345顱內(nèi)出血

55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019

腦實(shí)質(zhì)37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060

腦室內(nèi)2(0.02)4(0.04)

硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051

蛛網(wǎng)膜下腔4(0.04)1(0.01)

事件發(fā)生率為每100病例每年基于治療人群的平安性利伐沙班的平安性ROCKETAF主要平安性終點(diǎn)第二十頁，共三十八頁。20整理ppt利伐沙班的平安性Einstein利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)方案〔依諾肝素序貫華法林〕對(duì)急性深靜脈血栓和急性肺栓塞的療效和平安性。2組效果相似，但利伐沙班組大出血發(fā)生率更低〔HR=0.54〕Rubboli等Ⅱ期臨床研究顯示ACS患者應(yīng)用利伐沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板〔阿司匹林+氯吡格雷〕治療，大出血發(fā)生率明顯增加，聯(lián)合應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎第二十一頁，共三十八頁。21整理ppt2022-20222022202220071990s90年代中，科學(xué)家在杜邦實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一個(gè)改變歷史的新型口服Xa因子抗凝劑分子2007年4月26日，百時(shí)美施貴寶與輝瑞達(dá)成一項(xiàng)全球性合作協(xié)議，聯(lián)手開發(fā)阿哌沙班2022年ADVANCE2-3〔阿哌沙班用于全膝/全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防〕研究發(fā)表于著名的?柳葉刀?和?新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?1,2VTE：靜脈血栓栓塞癥2022年5月20日，歐洲藥品管理局正式批準(zhǔn)阿哌沙班用于擇期膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后成年患者VTE預(yù)防英國(guó)及歐盟27個(gè)成員國(guó)均已上市2022年，ACCP-9指南推薦全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防VTE32022年1月獲得SFDA批準(zhǔn)，用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件(VTE)阿哌沙班1.Lassenetal.Lancet2022;375:807-15.2.Lassenetal.NEnglJMed2022;363:2487-98.3.Chest2022;141;e278S-e325SACCP-9：2022年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)公布了第九版血栓預(yù)防和治療指南第二十二頁，共三十八頁。22整理ppt吸收阿哌沙班分布代謝消除吸收主要發(fā)生在腸道口服生物利用度約為50%3-4小時(shí)達(dá)血藥峰濃度胃腸道pH不影響吸收進(jìn)食高脂肪、高碳水化合物食物不影響阿哌沙班的吸收分布容積：21L阿哌沙班與血漿蛋白結(jié)合率：87%消除涉及多種機(jī)制，包括(經(jīng)肝臟)代謝以及原型藥物經(jīng)膽汁和腎臟的消除-腎臟去除約占總?cè)コ?7%單次口服[14C]阿哌沙班后，血漿、尿液和糞便中主要的藥物相關(guān)成分是原型藥物〔約70%〕阿哌沙班不會(huì)產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的人體特異的代謝產(chǎn)物或循環(huán)代謝產(chǎn)物主要由肝臟代謝阿哌沙班給藥約3天后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度終末半衰期約為12小時(shí)通過CYP-3A4代謝FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007a;Geneva,Switzerland.P-M-664.FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.FrostC,etal.CanJClinPharmacol2022;15(3):e469.Abstract102.Raghavanetal.DrugMetabDispos2022;37:74-81Roser-JonesC,&BeckerRC.JThrombThrombolysis2022;29;141-146.EikelboomJetal.Circulation2022;121:1523-1532.

第二十三頁，共三十八頁。23整理ppt參考文獻(xiàn)：LassenMRetal.NEnglJMed2009;361:594-604參考文獻(xiàn)：LassenMRetalLancet2010;375:807-815參考文獻(xiàn)：LassenMRetalNEnglJMed2010;363:2487-98全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKR）全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKR）全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THR）依諾肝素30mgBID術(shù)后12-24小時(shí)起始給藥依諾肝素40mgQD術(shù)前12小時(shí)起始給藥依諾肝素40mgQD術(shù)前12小時(shí)起始給藥3195例患者14個(gè)國(guó)家3057例患者(180例中國(guó)患者)27個(gè)國(guó)家

5407例患者(245例中國(guó)患者)21個(gè)國(guó)家治療10-14天治療10-14天治療32-38天阿哌沙班治療方案均為:2.5mgBID，術(shù)后12-24小時(shí)起始給藥III期臨床研究阿哌沙班的平安性第二十四頁，共三十八頁。24整理ppt嚴(yán)重VTE**發(fā)生率(%)總VTE/全因死亡*發(fā)生率

(%)阿哌沙班的平安性RRR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少*總VTE/全因死亡：病癥性或無病癥性DVT，非致死性PE，全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)**嚴(yán)重VTE：病癥性或無病癥性近端DVT，非致死性PE，VTE相關(guān)死亡的復(fù)合終點(diǎn)LassenMR,etal.Lancet.2022;375(9717):807-15.38%RRRP<0.0001阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD50%RRRP=0.0186ADVANCE2(膝關(guān)節(jié)置換研究)第二十五頁，共三十八頁。25整理ppt阿哌沙班的平安性P<0.001P=0.01LassenMR,etal.NEnglJMed.2022;363(26):2487-98RRR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少*總VTE/全因死亡：病癥性或無病癥性DVT，非致死性PE，全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)**嚴(yán)重VTE：病癥性或無病癥性近端DVT，非致死性PE，VTE相關(guān)死亡的復(fù)合終點(diǎn)阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD64%RRR總VTE/全因死亡*發(fā)生率

(%)60%RRR阿哌沙班2.5mgBID依諾肝素

40mgQD嚴(yán)重VTE**發(fā)生率(%)ADVANCE3(髖關(guān)節(jié)置換研究)第二十六頁，共三十八頁。26整理ppt阿哌沙班的平安性012345670.60.92.93.83.54.88P=NSP=NSP=NS阿哌沙班2.5mgBID(n=1501)依諾肝素40mgQD(n=1508)大出血事件CRNM事件大出血事件/CRNM事件出血發(fā)生率(%)012345670.80.74.14.54.85.0P=NSp=NSP=NS阿哌沙班2.5mgBID(n=2673)依諾肝素40mgQD(n=2659)出血發(fā)生率(%)大出血事件CRNM事件大出血事件/CRNM事件Lassenetal.Lancet2022;375:807-15.Lassenetal.NEnglJMed2022;363:2487-98CRNM:臨床相關(guān)非大出血事件LassenMR,etal.Lancet.2022;375(9717):807-15.LassenMR,etal.NEnglJMed.2022;363(26):2487-98ADVANCE2(膝關(guān)節(jié)置換研究)1治療療程10-14天ADVANCE3(髖關(guān)節(jié)置換研究)2治療療程32-38天第二十七頁，共三十八頁。27整理pptADVANCE2/3中國(guó)亞組(共納入425例患者〕

總體療效與平安性結(jié)果與全球研究一致

ADVANCE-2（膝）(TKR,N=180)ADVANCE-3（髖）(THR,N=245)主要療效終點(diǎn)阿哌沙班：7例(10.45%)依諾肝素：17例(23.3%)阿哌沙班：0例依諾肝素：4例(5.2%)重大VTE事件阿哌沙班：1例(1.3%)依諾肝素：4例(4.9%)阿哌沙班：0例依諾肝素：0例大出血/CRNM事件阿哌沙班：0例依諾肝素：1例(1.14%)阿哌沙班：1例(0.85%)依諾肝素：4例(3.33%)主要療效終點(diǎn)：所有VTE和全因死亡事件的復(fù)合終點(diǎn)；重大VTE事件：近端DVT、非致命性PE和VTE相關(guān)死亡的復(fù)合終點(diǎn)ApixabanChineselabel2022-1.阿哌沙班的平安性第二十八頁，共三十八頁。整理ppt阿哌沙班1利伐沙班2作用機(jī)制Xa因子的選擇性、直接抑制劑Xa因子的選擇性、直接抑制劑對(duì)Xa抑制（Ki)0.08nmol/L0.4nmol/LT?12h7–11h給藥方式BiD,更好維持抗凝及出血平衡QD首次給藥時(shí)間術(shù)后12-24h術(shù)后6-10h腎排泄27%經(jīng)腎臟，>70%經(jīng)糞便33%直接經(jīng)腎臟，33%代謝后經(jīng)腎臟，33%經(jīng)糞便出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于LMWH有減少出血趨勢(shì)相對(duì)于LMWH增加出血3指南推薦不愿接受注射給藥或IPCD治療的髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，ACCP9指南優(yōu)先推薦阿哌沙班、達(dá)比加群，假如阿哌沙班或達(dá)比加群不可獲得時(shí)，則推薦利伐沙班、調(diào)整劑量的VKAs41.ApixabanEMEASPC(2022.5)2.XARELTOEMEASPC(2022.12.9)3.FDAXareltoABmeeting20224.Chest2022;141;e278S-e325S阿哌沙班vs.利伐沙班第二十九頁，共三十八頁。29整理ppt愛多沙班2022年4月批準(zhǔn)愛多沙班15mg和30mg的上市申請(qǐng)適應(yīng)證2髖關(guān)節(jié)術(shù)后靜脈血栓栓塞的預(yù)防.Ⅹa因子高特異性直接抑制劑1.用于全膝/全髖關(guān)機(jī)置換術(shù)血栓栓塞的預(yù)防目前尚未在我國(guó)及歐美獲批用于臨床第三十頁，共三十八頁。30整理ppt愛多沙班的平安性ENGAGAF-TIMI48Ⅲ期臨床試驗(yàn)房顫患者愛多沙班與華法林大出血發(fā)生率Hokusai-WTEⅢ期臨床試驗(yàn)愛多沙班大出血及有臨床意義的出血發(fā)生率低于華法林組〔8.5%比10.3，HR=0.81〕第三十一頁，共三十八