第1節(jié)利尿藥定義：Diuretics是一類作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于治療水腫，亦用于高血壓、尿崩癥、高鈣血癥等7/29/20231藥理學利尿藥分類碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺滲透性利尿藥（脫水藥）：甘露醇袢利尿藥（高效能利尿藥）：呋塞米噻嗪類利尿藥（中效能利尿藥）：氫氯噻嗪保鉀利尿藥（低效能利尿藥）：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶7/29/20232藥理學利尿藥一、利尿藥作用的生理學基礎腎小球濾過腎小管重吸收近曲小管髓袢降支細段髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)遠曲小管集合管7/29/20233藥理學利尿藥(一)腎小球的濾過腎小球濾過液（原尿）180L/24h，終尿量1-2L原尿量多少取決于腎血流量及有效濾過壓氨茶堿，通過增加心收縮性、腎血流量及腎小球濾過率而利尿，但因腎存在球-管平衡，故利尿作用很弱。因此，目前常用利尿藥主要通過影響腎小管與集合管的重吸收而發(fā)揮利尿作用7/29/20234藥理學利尿藥7/29/20235藥理學利尿藥(二)腎小管與集合管的重吸收與分泌1.近曲小管重吸收60%～65%Na+吸收機制：Na+-H+交換，排H+保Na+7/29/20236藥理學利尿藥2.髓袢升枝粗段重吸收20%～30%Na+，而不伴有水的再吸收，是高效利尿藥的重要作用部位機制：Na+-K+-2Cl-共轉運子7/29/20237藥理學利尿藥3.遠曲小管初段機制：Na+-Cl-共同轉運子藥物：噻嗪類中效利尿藥7/29/20238藥理學利尿藥4.遠曲小管遠端和集合管吸收原尿Na+約5%～10%機制：Na+-H+交換、

Na+-K+交換藥物：弱效利尿藥7/29/20239藥理學利尿藥二、常用利尿藥（一）袢利尿藥（高效能利尿藥）7/29/202310藥理學利尿藥1.利尿作用迅速、強大、短暫。與劑量有關，有個體差異。作用部位：髓袢升支粗段作用機制：抑制Na+-K+-2Cl-共轉運體，尿中Na+、K+、2Cl-排出增多，稀釋功能；髓質(zhì)高滲壓濃縮功能水重吸收。

K+的重吸收，管腔膜正電位，Mg2+、Ca2+重吸收。流經(jīng)遠曲小管和集合管Na+，Na+-K+交換，K+排出液體量腎素醛固酮Na+-K+交換藥理效應：尿中Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+排出7/29/202311藥理學利尿藥7/29/202312藥理學利尿藥[藥理作用-2]2.擴血管直接擴張血管床，影響血流動力學，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。擴張小A，降低腎血管阻力，增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)血流分布。機制：抑制前列腺素分解酶，增加PGE2含量吲哚美辛可減弱其作用7/29/202313藥理學利尿藥[體內(nèi)過程]

以呋塞米（速尿）為例作用快但短暫，口服30min靜注5min起效，維持2-3h。t1/2約1h，個體差異大，腎功能不全者可延至10h。藥物大部分以原形通過近曲小管有機酸分泌機制排泌或經(jīng)腎小球濾過如與吲哚美辛等NSAIDs和丙磺舒合用，將干擾利尿藥的利尿作用7/29/202314藥理學利尿藥[臨床應用]急性肺水腫和腦水腫利尿血容量及細胞外液，回心血量；擴張靜脈回心血量，肺水腫減輕。其他嚴重水腫（心、肝、腎）急、慢性腎功能衰竭：急性腎衰時，尿量和K+排出，減少腎小管的萎縮和壞死。加速某些毒物的排泄：結合輸液科使尿量達5L以上,用于主要經(jīng)腎排泄的藥物中毒搶救。其他：高血壓危象的輔助治療，急性高鈣血癥。7/29/202315藥理學利尿藥[不良反應]水與電解質(zhì)紊亂表現(xiàn)為低血容量、低血鈉、低血鎂、低氯性堿中毒和低血鉀癥，低血鉀癥可增加強心苷的心臟毒性，在晚期肝硬化者易誘發(fā)肝昏迷，應注意補鉀。2.耳毒性耳鳴，聽力減退，或暫時性耳聾。內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分的改變和耳蝸毛細胞損傷，腎功能不全或應用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。3.高尿酸血癥呋塞米與有機酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少；同時細胞外液容積減少，導致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加，導致高尿酸血癥，而誘發(fā)痛風。4.其他：胃腸反應，白細胞、血小板減少，過敏反應（皮疹、嗜酸性粒細胞增多、間質(zhì)性腎炎等。7/29/202316藥理學利尿藥（二）中效能利尿藥噻嗪類thiazides：口服利尿藥和降壓藥氫氯噻嗪、氯噻嗪類噻嗪類吲達帕胺、氯噻酮、美拖拉宗、喹乙宗7/29/202317藥理學利尿藥[藥理作用]1.利尿作用：作用溫和且持久作用部位：遠曲小管近端作用機制：干擾遠曲小管近端Na+-Cl-共轉運子，減少NaCl重吸收，降低腎臟的稀釋功能。遠曲小管近端Na+的增加，促進Na+-K+交換→排出Na+、K+、Cl-↑促進遠曲小管PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收→血Ca2+↑；細胞內(nèi)Na+降低，促進基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換，Ca2+重吸收促進Mg2+

排出引起低鎂血癥輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-

排出略↑

7/29/202318藥理學利尿藥7/29/202319藥理學利尿藥2.抗利尿作用排Na+，降低血漿滲透壓，減輕病人口渴感抑制PDE，增加遠曲小管及集合管胞內(nèi)cAMP含量，后者能提高遠曲小管對水的通透性3.降壓作用早期：排鈉利尿，降低血容量長期：降低血管對兒茶酚胺的敏感性，擴血管7/29/202320藥理學利尿藥[體內(nèi)過程]口服吸收快而完全，1-2h起效，4-6h達峰，維持12h以上。藥物通過近曲小管有機酸分泌機制排泌與尿酸分泌發(fā)生競爭7/29/202321藥理學利尿藥[臨床應用]水腫輕中度水腫尤其對心源性水腫較好，常作為抗充血性心力衰竭的常規(guī)藥物。對肝性水腫慎用，以防低血鉀誘發(fā)肝昏迷。高血壓基礎降壓藥尿崩癥特發(fā)性高尿鈣伴腎結石7/29/202322藥理學利尿藥[不良反應]電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、低血鈉低氯堿血癥、高血氨等高尿酸血癥：細胞外液容量減少，致使近曲小管對尿酸的重吸收增加。代謝變化：高血糖、高血脂胃腸道反應和過敏反應7/29/202323藥理學利尿藥（三）保鉀利尿藥,potassium-sparingdiuretics作用于遠曲小管遠端和集合管，輕度抑制Na+的再吸收（1%-3%），減少K+的分泌，具有保鉀排鈉的利尿作用為低效能利尿藥7/29/202324藥理學利尿藥7/29/202325藥理學利尿藥螺內(nèi)酯（spironolactone）又稱安體舒通（antisterone）藥理作用：利尿作用弱、慢、久體內(nèi)醛固酮(Ald)水平增高時，作用明顯機制：醛固酮受體拮抗劑與Ald競爭遠曲小管和集合管上皮細胞內(nèi)Ald受體→產(chǎn)生Ald相反的作用→排Na+、水，保K+7/29/202326藥理學利尿藥用途：常與中效能利尿藥合用伴有醛固酮增高的頑固性水腫（肝、腎）充血性心力衰竭不良反應：CNS反應：嗜睡、頭痛高血鉀嚴重腎功能不良者禁用性激素樣反應：女性面部多毛、男性乳房化7/29/202327藥理學利尿藥氨苯蝶啶(triamterene),阿米洛利(amiloride)機制：直接抑制Na+-K+交換，與醛固酮無關，選擇性作用于遠曲小管和集合管，阻滯管腔Na+通道而減少Na+的再吸收，同時管腔的負電位減少，從而減少K+的分泌。用途：各類頑固性水腫或腹水，常與其他利尿藥合用不良反應高血鉀癥葉酸缺乏:氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶所致7/29/202328藥理學利尿藥7/29/202329藥理學利尿藥乙酰唑胺（醋唑磺胺，acetazolamide)作用：抑制腎小管上皮細胞中碳酸酐酶，利尿作用弱。抑制睫狀體上皮細胞和中樞神經(jīng)細胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液產(chǎn)生。用途：青光眼、急性高山病、堿性尿液、糾正代謝性堿中毒、其他不良反應：過敏反應、代謝性酸血癥、尿結石、失鉀、過敏反應抑制眼睫狀體上皮細胞上的碳酸酐酶活性，減少房水的產(chǎn)生，使眼內(nèi)壓下降7/29/202330藥理學利尿藥第2節(jié)脫水藥（滲透性利尿藥）定義：osmoticdiuretics：靜脈給藥可升高血漿滲透壓及腎小管腔液滲透壓而產(chǎn)生利尿、脫水作用的藥物。藥理作用主要依賴于藥物分子在溶液中產(chǎn)生的滲透壓。7/29/202331藥理學利尿藥特性：臨床用高滲溶液在體內(nèi)不被代謝不易透過毛細血管進入組織細胞易經(jīng)腎小球濾過而不易被腎小管重吸收7/29/202332藥理學利尿藥脫水藥dehydrantagents甘露醇mannitol山梨醇sorbitol高滲葡萄糖glucose7/29/202333藥理學利尿藥甘露醇（mannitol）臨床用20%的高滲溶液。[藥理作用]脫水作用：靜注后不易從毛細血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉移而產(chǎn)生組織脫水作用。利尿作用：稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球濾過率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。清除自由基7/29/202334藥理學利尿藥[臨床應用]腦水腫——首選藥預防急性腎功能衰竭青光眼[不良反應]注射過快時可引起一過性頭痛、眩暈和視力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循環(huán)血量