人禽流感

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)教研室

阮冰1積華第1頁流行性感冒：一種古老而沉重話題

流行性感冒（influenza）是人類發(fā)病率最高、傳染性最強(qiáng)、危害最大、也最容易被輕視而造成嚴(yán)重后果傳染病之一2積華第2頁20世紀(jì)流感三次世界性大流行

時間毒株亞型死亡人數(shù)1918-1923年H1N1流感病毒約5000萬人1957-1958年H2N2流感病毒約100萬人1968-1969年H3N2流感病毒約75萬人3積華第3頁禽流感為何如此受到重視?幾次全球性爆發(fā)慘痛教訓(xùn)病毒變異與整合使人類缺乏免疫力與SARS類似呼吸道傳輸途徑不容易控制至今缺乏人高致病性禽流感特效藥品和疫苗4積華第4頁什么是人禽流感?人禽流感（humanavianinfluenza）是由甲型流感病毒（Influenzavirus）某些感染禽類亞型中某些毒株引發(fā)急性呼吸道傳染病臨床體現(xiàn)為高熱、咳嗽和呼吸急促，病情輕重不一，嚴(yán)重者可致敗血癥、休克、多臟器功能衰竭以及Reye綜合征等多種并發(fā)癥而致人死亡5積華第5頁什么是人高致病性禽流感?根據(jù)禽流感致病性不一樣，能夠?qū)⑶萘鞲蟹譃楦咧虏⌒郧萘鞲?、低致病性禽流感和無致病性禽流感近來國內(nèi)外由H5N1禽流感病毒引發(fā)人禽流感稱人高致病性禽流感，發(fā)病率和死亡率都很高，危害巨大6積華第6頁病原學(xué)7積華第7頁流感病毒和禽流感病毒關(guān)系流感病毒是正粘病毒科流感病毒屬一種組員，由特異核糖核蛋白抗原辨別為甲、乙、丙三型，均能引發(fā)人類急性呼吸道傳染病，其中甲、乙型可引發(fā)人類流感流行，乙、丙型僅能對人致病，甲型則可對人、豬、馬、海洋哺乳動物和禽致病禽流感病毒系甲型流感病毒中某些毒株，某些亞型（H5、H7）對禽類有高致命性，但近年發(fā)覺可傳染給人8積華第8頁甲型（禽）流感病毒甲型（禽）流感病毒大多呈球形，直徑80～120nm，有囊膜?；蚪M為單股負(fù)鏈RNA，在丙烯酰胺-瓊脂糖-尿素凝膠上電泳可得到8個基因片斷

依其外膜血凝素(A)和神經(jīng)氨酸酶(N)蛋白抗原性，目前可分為16個H亞型(H1～H16)和9個N亞型(Nl～N9)9積華第9頁H1～H3亞型和N1、N2亞型與人流感有關(guān)H5和H7亞型一般只感染禽類，其中某些毒株（以H5N1、H7N7為代表）所引發(fā)禽類疾病稱高致病性禽流感(highpathogenicinfluenza)近年發(fā)覺禽類能將上述毒株傳染給人（主要為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3），具有啟感人類新流感大流行潛在威脅10積華第10頁H5N1禽流感病毒（藍(lán)色小球）正在襲擊、破壞健康人紅細(xì)胞（紅色部分）11積華第11頁病毒對紫外線敏感，加熱55℃1小時、60℃10分鐘或煮沸2分鐘即被滅活；對大多數(shù)防腐消毒藥敏感。對低溫抵抗力較強(qiáng)，在4℃可保存數(shù)周，在冷凍禽肉和骨髓中可存活10個月。在干燥塵埃中可存活2周，存在于口腔、鼻腔和糞便中病毒由于受到有機(jī)物保護(hù)，有較大抵抗力。12積華第12頁中間宿主(豬)同步感染人流感病毒H3N2禽流感病毒H5N1?人病毒H5N2人病毒H3N1人病毒H5N1禽病毒H5N2禽病毒H3N1禽病毒H3N2流感病毒變異多樣性(抗原轉(zhuǎn)變)13積華第13頁流行病學(xué)14積華第14頁患禽流感或攜帶禽流感病毒雞、鴨、鵝等家禽其他禽類、野禽或豬也可成為傳染源已有證據(jù)顯示病人也有也許成為傳染源傳染源15積華第15頁野鴨等水棲候鳥攜帶H5N1病毒最多，但它們對病毒具有免疫力禽流感病毒易感動物16積華第16頁家禽如雞、鴨、火雞等對病毒高度易感，家禽與野生候鳥直接或間接接觸，也許是禽流感爆發(fā)原因之一禽流感病毒易感動物17積華第17頁其他禽類有鵪鶉、雉雞、鴿、鷓鴣、鸚鵡、虎皮鸚鵡等，國外報道，已發(fā)覺帶毒鳥類達(dá)88種禽流感病毒易感動物18積華第18頁活禽市場也許是禽流感病毒傳輸主要場所禽流感病毒易感動物19積華第19頁H5N1,H7N7H1-16;N1-9H1N1,H1N2,H3N2,H4N6,H9N2H7N7,H3N8H3N2,H4N5,H7N7H5N1H3N8H5N1,H9N2,H4N6,H7N2H4,5,7,9,10;N1,2,4,7H3N2,H13N9保存宿主中間宿主(主要)中間宿主(次要)中間宿主(次要)H1N1,H2N2,H3N2H5N1,H9N2H5N1,H7N7,H9N2雞虎貓海獅狗馬人人鵝H5N1H5N3H9N2H5N1斑頭雁H5N1豬鵪鶉鯨野鴨流感病毒自然分布及傳輸路過H9N220積華第20頁候鳥是禽流感風(fēng)險最大傳輸途徑

野生動物很強(qiáng)活動能力本身可加速疫病傳輸，野生動物中活動能力最強(qiáng)類群是鳥。鳥類遷徙活動范圍具有全球性，它是每年春季和秋季之間，來回于越冬地與繁殖地一種定期、群集飛遷生活習(xí)性，在其長途跋涉過程中還要半途停歇以補(bǔ)充能量和體力，同步有也許與家禽接觸，病原交叉感染。由于鳥類具有這種跨國界遷徙行為，因此，為也許攜帶多種病原向外界傳輸發(fā)明了條件。鳥類這種遷徙行為也是一種風(fēng)險最大疾病傳輸途徑。21積華第21頁主要經(jīng)呼吸道傳輸通過密切接觸感染禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染水等被感染目前尚缺乏人與人之間傳輸確實切證據(jù)傳輸途徑22積華第22頁什么原因決定流感是否大流行？流感病毒變異引發(fā)傳輸力變化。當(dāng)一種新流感病毒出現(xiàn)時即發(fā)生大流行，它通過咳嗽和打噴嚏像一般流感同樣非常容易傳輸。由于它是一種新病毒，人類免疫系統(tǒng)不具有預(yù)存免疫性。這種情況很也許使感染大流行性流感人易患比一般流感更為嚴(yán)重疾病。23積華第23頁人群普遍易感12歲下列小朋友發(fā)病率較高，病情較重與不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接觸人員為高危人群易感人群24積華第24頁25積華第25頁突然爆發(fā)，發(fā)病率高，病死率高季節(jié)性不強(qiáng)，起源常不明人員和車輛往來是傳輸本病主要原因，因擴(kuò)散主要通過糞便中大量病毒粒子污染空氣流行特性26積華第26頁臨床體現(xiàn)27積華第27頁潛伏期極不一致，從幾小時到幾天，疾病常突然發(fā)生，迅速蔓延，病雞事先往往沒有任何癥狀就可發(fā)生死亡癥狀變化多端，從隱性至致死性感染，取決于受害禽種、年紀(jì)、病毒、并發(fā)感染和環(huán)境原因等病雞死亡前常體現(xiàn)精神沉郁、身體蜷縮、共濟(jì)失調(diào)、驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身中毒癥狀，腫頭，眼瞼周圍浮腫，肉冠和肉垂腫脹、出血甚至壞死，雞冠發(fā)紫禽體現(xiàn)28積華第28頁29積華第29頁重型患者病情發(fā)展迅速，發(fā)病1周內(nèi)很快進(jìn)展為呼吸窘迫，肺部實變體征，隨后發(fā)展為呼吸衰竭，雖然接收輔助通氣治療，大多數(shù)病例仍然死亡。還可出現(xiàn)肺炎、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、腎功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥。30積華第30頁感染H9N2亞型患者一般僅有輕微上呼吸道感染癥狀感染H7N7亞型患者常體現(xiàn)為結(jié)膜炎重型患者大多為H5N1亞型病毒感染不一樣亞型臨床特點31積華第31頁2023年5月9日，香港一健康3歲男童，突然喉痛、干咳、發(fā)熱，被診斷為咽喉炎并給予抗生素及阿斯匹林，但癥狀未改善。5月15日病童住院，發(fā)熱不退，白細(xì)胞減少（2×109/mm3）。5月16日轉(zhuǎn)院，出現(xiàn)呼吸困難、反應(yīng)遲鈍，檢查發(fā)覺血氧減少，但胸部X線無異常，腦部亦無感染證據(jù)。雖給予輔助呼吸及廣譜抗生素，仍出現(xiàn)呼吸衰竭、腎衰竭及彌漫性血管內(nèi)凝血。全球首例人禽流感致死性病例發(fā)覺通過32積華第32頁5月21日死亡。尸解顯示：肝、腎微血管脂肪浸潤及雷氏癥（Rey‘ssyndrome）等流感病變。對發(fā)病后第10天氣管抽液進(jìn)行培養(yǎng)，接種于MDCK細(xì)胞及恒河猴L(fēng)LC-MK2細(xì)胞，2～3天后形成細(xì)胞病變，以單克隆抗體熒光染色法確定為甲型流感病毒，命名為A/HongKong/156/97，病毒無法被H1、H3抗體抑制，只可被A/Tern/SouthAfrica/61（H5N3）抗體抑制，證明為H5亞型。33積華第33頁同年8月經(jīng)荷蘭國家流感中心以及美國疾病預(yù)防和控制中心（CDC）先后判定為H5N1禽流感病毒。

在隨后幾個月中，共有18個人感染禽流感病毒，其中6人死亡。為了制止H5N1禽流感病毒深入向人類傳輸，香港特區(qū)政府宰殺了130萬只家雞。這也是目前被以為是世界上最嚴(yán)重一次人禽流感爆發(fā)。

34積華第34頁中國第一例成功救治人禽流感患者

——賀俊堯35積華第35頁試驗室檢查

36積華第36頁血常規(guī)檢查：白細(xì)胞總數(shù)一般不高或減少。重型患者多有白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞下降胸部X線檢查：可見肺內(nèi)斑片狀、彌漫性或多灶性浸潤，但缺乏特異性。重型患者可顯示單側(cè)或雙側(cè)肺炎，少數(shù)可伴有胸腔積液等常規(guī)檢查37積華第37頁禽流感病毒抗體檢測：采取血凝抑制試驗、補(bǔ)體結(jié)合試驗或酶聯(lián)免疫吸附試驗，檢測發(fā)病早期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒抗體滴度，如有4倍或以上升高，有助于回憶性診斷病毒分離：從呼吸道標(biāo)本（鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細(xì)胞）中分離禽流感病毒病原學(xué)檢查38積華第38頁病毒抗原及基因檢測：采取免疫熒光法（或酶聯(lián)免疫法），檢測呼吸道標(biāo)本中甲型流感病毒核蛋白抗原（NP）及禽流感病毒H亞型抗原。還可采取RT-PCR法，檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因39積華第39頁診斷40積華第40頁診斷根據(jù)診斷根據(jù)：根據(jù)流行病學(xué)史、臨床體現(xiàn)及試驗室檢查成果，排除其他疾病后，可作出人禽流感診斷流行病學(xué)史：指發(fā)病前一周內(nèi)曾到過禽流感爆發(fā)疫點，或與被感染禽類及其分泌物、排泄物等有密切接觸者，或從事禽流感病毒試驗室工作人員。目前不排除與患者有密切接觸者有患病也許41積華第41頁人禽流感診斷方案（試行）

醫(yī)學(xué)觀測病例：有流行病學(xué)史，1周內(nèi)出現(xiàn)臨床體現(xiàn)者。與人禽流感患者有密切接觸史，在1周內(nèi)出現(xiàn)臨床體現(xiàn)者。疑似病例：有流行病學(xué)史和臨床體現(xiàn)，采取甲型流感病毒H亞型單克隆抗體在患者呼吸道分泌物或尸檢肺標(biāo)本中查到對應(yīng)特異性抗原，或RT-PCR擴(kuò)增出H亞型基因。確診病例：有流行病學(xué)史和臨床體現(xiàn)，從患者呼吸道分泌物或尸檢肺標(biāo)本中分離出特定病毒或采取RT-PCR檢測到禽流感H亞型病毒基因，且雙份血清抗禽流感病毒抗體滴度恢復(fù)期較發(fā)病早期有4倍或以上升高者。確診金標(biāo)準(zhǔn)是分離到病毒并得到血清學(xué)證明。42積華第42頁預(yù)后大多數(shù)病例預(yù)后良好，病程短，恢復(fù)快，且不留后遺癥。少數(shù)患者尤其是年紀(jì)較大、未能早期治療H5N1感染者，病情發(fā)展迅速，出現(xiàn)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、多臟器功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥，可造成死亡。43積華第43頁治療44積華第44頁隔離和對癥治療隔離：對疑似和確診患者應(yīng)進(jìn)行隔離治療，避免病情惡化及疾病擴(kuò)散。對癥治療：可應(yīng)用解熱藥、緩和鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥等。小朋友忌用阿司匹林或含阿司匹林及其他水楊酸制劑藥品，避免引發(fā)小朋友Reye綜合征。

45積華第45頁抗病毒治療應(yīng)在發(fā)病48小時內(nèi)試用抗流感病毒藥品兩類藥品：—神經(jīng)氨酸酶抑制劑—離子通道M2阻滯劑46積華第46頁神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶來抑制病毒復(fù)制，同步削弱病毒致病力奧司他韋（oseltamivir，達(dá)菲）是目前WHO確認(rèn)和推薦人禽流感預(yù)防治療藥品，對禽流感病毒H5N1和H9N2都有抑制作用，對耐金剛烷胺和金剛乙胺禽流感病毒仍有效成人每日150mg，小朋友3mg/kg，均分2次口服，療程5天本品能減輕流感癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥，并且毒性低，不易引發(fā)抗藥性，有較好應(yīng)用前景越南已發(fā)覺達(dá)菲耐藥株47積華第47頁離子通道M2阻滯劑通過干擾病毒M2離子通道活性來抑制流感病毒復(fù)制，早期應(yīng)用可制止病情發(fā)展、減輕病情、加速疾病恢復(fù)、改善預(yù)后金剛烷胺成人每日100～200mg，小朋友5mg/kg，分2次口服，療程5天。金剛乙胺用量相同，但每日僅需服1次治療過程中注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)。老年及有血管硬化者慎用，肝腎功能受損者酌減劑量，孕婦及癲癇者禁用。金剛乙胺神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較為少見長期使用該類藥品易誘發(fā)禽流感病毒產(chǎn)生耐藥性48積華第48頁重型患者治療重型患者入ICU治療，加強(qiáng)營養(yǎng)支持并避免交叉感染積極進(jìn)行氧療，保持患者血氧分壓>60mmHg。如低氧血癥不能糾正，應(yīng)及時進(jìn)行機(jī)械通氣治療，可采取低潮氣量（6ml/kg）并合適加用呼氣末正壓（PEEP）保護(hù)性肺通氣策略。同步加強(qiáng)呼吸道護(hù)理，避免機(jī)械通氣有關(guān)合并癥可短期給予腎上腺皮質(zhì)激素改善毒血癥及呼吸窘迫，同步采取對應(yīng)措施，防治繼發(fā)細(xì)菌感染及多臟器功能衰竭49積華第49頁預(yù)防50積華第50頁監(jiān)測及控制傳染源加強(qiáng)禽類疾病監(jiān)測，一旦發(fā)覺禽流感疫情，動物防疫部門應(yīng)立即封鎖疫區(qū)，將高致病性禽流感疫點周圍半徑3公里范圍劃為疫區(qū)，捕殺疫區(qū)內(nèi)所有家禽，并對疫區(qū)5公里范圍內(nèi)易感禽類進(jìn)行強(qiáng)制性疫苗緊急免疫接種。51積華第51頁加強(qiáng)對密切接觸禽類人員監(jiān)測，一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，采集標(biāo)本并送至指定試驗室檢測，以明確病原。52積華第52頁切斷傳輸途徑發(fā)生禽流感疫情